免疫耐受课件

1、回顾 第10次课B细胞介导的体液免疫应答以下哪种CD分子与B细胞活化有关( ) A.CD16 B.CD21 C.CD3 D.CD8 E.CD4关于T细胞和B细胞介导的特异性免疫应答,下列哪项是错误的( ) A.对TI-Ag的应答产生记忆细胞 B.均产生效应产物 C.效应产物的作用都是特异的 D.都能形成免疫耐受 E.对TD-Ag的应答均需APC处理和提呈抗原单项选择题Which co-stimulating molecular can provide the second activation signal to B cells？ACD79/CD79 BCD28 CCD40 DCD21 ECD

2、19The co-receptor for B cell activation is ( )ABCR complex BCD19/CD21/CD81complex Ccostimulatory molecule DC3d receptor EBCR B细胞接受抗原刺激后，增殖分化的主要部位在( )A外周免疫器官的髓质区 B外周免疫器官的淋巴滤泡内 C外周免疫器官的胸腺依赖区 D外周免疫器官的被膜下区 E淋巴结边沿窦B细胞在哪种发育状态下成为抗原提呈细胞（ ）A.未成熟B细胞 B.成熟的初始B细胞 C.浆细胞 D.抗原刺激后的B细胞 E. 以上均不是关于TI-Ag诱导的免疫应答，下列说法错误的是

3、( ) A.TI-Ag激活的B细胞产生的抗体主要是IgM B.TI-Ag诱导的B细胞免疫应答可产生抗体类型转换和免疫记忆 C.TI-Ag诱导的B细胞免疫应答无需T细胞辅助 D.高浓度的TI-1抗原通常会使多克隆的B细胞非特异性活化 E. TI-2抗原多为多糖抗原，其对B细胞的活化决定于TI-2抗原表位的密度，只有适度的密度才能活化B细胞，产生特异性抗体1、B细胞在生发中心的分化发育包括（ ）进行抗原受体的2次重排;阴性选择;IgV的高频率体细胞突变;抗体亲和力成熟;Ig类别转换2、下面哪种免疫效应需要抗体参与( )ADCC;对毒素的中和作用;补体经典途径对靶细胞的溶解;NK杀伤作用;Tc细胞杀

4、伤作用acdeabc多项选择题3、 对TD-Ag的免疫应答过程包括( )APC对抗原的摄取、处理和提呈;T、B细胞对抗原的特异性识别;T细胞在胸腺内的分化成熟;T、B细胞的活化、分化、增殖;效应细胞与效应分子的产生和作用4、 B细胞介导的体液免疫再次应答时具有下列特点( )潜伏期较短;维持时间短;抗体效价高;抗体种类以IgM为主;抗体种类以IgG为主abdeace适应性免疫应答特点？antigen双信号活化适应性免疫应答的特点特异性（specificity）记忆性（memory）耐受性（tolerance）TCR/BCR(Ig)多样性记忆性T、B细胞？第12章第11次课免疫耐受 Immunot

5、olerance 授课人：杨霞 副教授 TEL: 基础部全军免疫学研究所自主学习：免疫调节（教材15章）了解：1免疫耐受建立和打破的策略和临床意义2独特型的基本概念3整体和群体水平的免疫调节理解：1中枢耐受、外周免疫耐受、低带耐受、高带耐受的基本概念2分子水平的免疫调节3细胞水平的免疫调节4免疫网络学说 教学目的掌握：1免疫耐受（immunotolerance）、克隆清除和克隆无能的概念2中枢免疫耐受产生机制3外周免疫耐受产生机制4免疫调节（immunoregulation，IR）的基本概念教学目的1免疫耐受、克隆清除和克隆无能的概念2中枢免疫耐受和外周免疫耐受产生机制3免疫调节的基本概念教学

6、难点：1中枢免疫耐受和外周免疫耐受产生机制2免疫网络学说教学重点教学对象：临床医学五年制本科内容提要免疫耐受概述免疫耐受的形成机制（重难点）免疫耐受的意义（讨论）异卵双生小牛天然联体共生血型嵌合皮肤移植不发生排斥Owen RD, Science 1945; 102: 400-401 一、天然免疫耐受现象在胚胎期接触非己Ag，可致免疫耐受 Medawar PB, Nature 1953; 172: 603-606 二、人工免疫耐受实验新生期接触某种抗原，可形成免疫耐受无症状乙肝病毒携带者免疫系统与HBV病毒和平共处无症状乙肝病毒（HBV）携带者胎儿或新生儿经母婴垂直感染HBV，90%以上成为HB

7、V携带者病理性免疫耐受现象高效价乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)和乙型肝炎疫苗从以上现象可以看出：正在发育中的免疫系统很容易适应外来物质，如果外来物质被尽早引入，那么外来物质将诱导的是耐受而不是正向免疫反应。耐受是一种获得性状态，需要特定抗原的诱导！耐受是针对特定抗原的不应答，但对其他抗原的应答能力正常！三、免疫耐受（Immune Tolerance）重要概念 概念：指机体免疫系统在接触某种抗原后形成的特异性免疫无应答状态。可天然形成，也可人工诱导。诱导耐受形成的抗原称为耐受原（tolerogen） 特性：无反应性、抗原特异性、获得性免疫耐受 免疫抑制（ immunosuppression ）免

8、疫耐受 免疫缺陷（immunodeficiency）免疫抑制（ immunosuppression ） 机体在后天外界因素的影响下，对所有抗原的免疫应答能力下调或丧失。 注意：易混淆概念免疫耐受 机体免疫系统在接触某种抗原后产生的特异性免疫无应答状态或低应答，但对其它抗原仍保持正常免疫应答的现象。例如： 遗传所致的免疫系统缺陷: 胸腺发育缺如 免疫抑制剂、放射线或抗淋巴细胞等影响免疫功能正常发挥； 获得性免疫缺陷病毒感染: AIDS 非特异性低应答或无应答状态。免疫缺陷(Immunodeficiency)四、 影响免疫耐受形成的因素？Specific Ag无应答 抗原因素1.抗原的性质2.抗原

9、剂量3.抗原免疫途径4.佐剂 机体因素1.免疫系统的成熟度(年龄)2.种属和品系（遗传）3.机体免疫功能状态 (免疫抑制剂）应答高带耐受high zone tolerance低带耐受low zone tolerance抗原因素1：抗原剂量抗原剂量过低不足以激活T细胞低带耐受Low-zone抗原剂量过高诱导应答细胞凋亡或Tr细胞活化抑制免疫应答高带耐受high-zone10 -7 10 - 6 M1964年Mitchison的实验： 低带耐受和高带耐受的主要特征 低带耐受 高带耐受诱生抗原 小剂量TD抗原 大剂量TD或TI抗原参与细胞 T细胞 T和B细胞产生速度 快，1天 慢，815天持续时间

10、长,120135天 短，4050天高剂量可溶性单体抗原高剂量高度重复聚合抗原抗原性质导致BCR交联受阻适量的双价或多价抗原离心单体 耐受原（tolerangen）抗原因素2：抗原性质天然BSA应答耐受 免疫原（immunogen）可溶性小分子抗原不易被APC摄取被APC递呈量少T细胞不活化B细胞不产生抗体颗粒性大分子抗原易被APC摄取被APC提呈T细胞活化B细胞 产生抗体抗原因素3：免疫途径口服/静脉注射 腹腔注射 皮下/肌肉注射致耐受性口服：抗原降解；消化道APC缺乏共刺激分子；消化道黏膜微环境利于诱导Treg分化；？静脉：抗原首先被脾脏中B细胞、M和非专职APC加工处理，缺乏共刺激信号；

11、？ 皮下： 丰富的朗格汉斯细胞，易诱导正免疫应答影响免疫耐受的抗原因素Factors affecting tolerance role of antigen抗原性质Physical form of antigen抗原剂量Dose of antigen 免疫途径Route of injection因素免疫耐受大分子、 颗粒性、聚合体小分子、可溶性、单体适当剂量过低剂量或 过高剂量皮下、肌肉注射口服、静脉注射免疫应答 1.机体免疫系统的成熟度（年龄）（二）机体因素 免疫耐受：胚胎期 新生期 成年期胚胎期和新生期免疫系统不成熟易难免疫系统成熟度影响免疫耐受免疫系统比较新生儿成年成熟T细胞相对数量11

12、0 000成熟初始T细胞定位次级淋巴组织、皮肤、肺、肝等外周器官次级淋巴器官致耐受APC的含量多少APC激活T细胞能力弱强B细胞分化为浆细胞延迟迅速T细胞分泌的细胞因子TGF-，IL-10Th1/Th2型2.个体的种属和品系（遗传因素）（二）机体因素大鼠、小鼠兔、有蹄类、灵长类易难3. 机体免疫功能状态 免疫抑制措施全身淋巴组织照射抗淋巴细胞血清环磷酰胺、糖皮质激素等免疫抑制剂免疫抑制状态有利于诱导耐受（二）机体因素内容提要免疫耐受概述免疫耐受的形成机制（重难点）免疫耐受的临床意义（讨论）克隆选择学说 （clonal selection theory） selfselfselfBurnet,1

13、9571960年获诺贝尔奖？Kisielow P, et al., Nature, 1988; 333:742-746有力地证实了自身反应性T细胞（MHC I CD8+T ）在胸腺发育过程中被“克隆清除”H-Y特异性TCR转基因小鼠雄性特异性抗原（H-Y）： （+） （-） 0.5-1.6107 1.0-1.6108 研究证据胸腺细胞数量： 一、T细胞中枢耐受机制已经证实：上千种外周组织自身抗原在胸腺髓质上皮细胞内异位表达胸腺阴性选择：克隆清除Nature reviews Immunol, 2007, 7:645-650自身免疫调节因子（Autoimmune regulator，Aire）功能

14、：调控机体组织抗原在胸腺髓质上皮细胞中 的异位表达。1500 gene如能，则：Thymus中APC必须表达所有的自身抗原某些抗原并不能在thymus中被发现：如胰岛细胞的谷氨酸脱羧酶某些抗原只在成年期表达Only 60-75% autoreactive T cells can be deleted during negative selection！ 克隆清除学说并不能解释以下现象：例如：自身免疫病？ 获得性免疫耐受可建立，也易于被打破; 说明：自身反应细胞克隆并未被彻底清除，而是暂时处于功能受抑或无能状态Q: 事实上，25-40%自身反应性T细胞可逃避阴性选择，为什么？部分自身抗原在胸腺中

15、低表达或者不表达低-中亲和力的自身反应性T细胞克隆逃避阴性选择提示：需要外周耐受机制二、T细胞外周耐受机制Q：初始T细胞要活化需要哪些条件?1. 克隆忽略（clonal ignorance）No or weak antigen (first) signal重点内容免疫隔离：隔绝于某些器官内的自身抗原初始T细胞移行限制（血液、次级淋巴器官）外周组织特异性抗原浓度低TCR与APC提呈的MHC-自身抗原肽复合物亲和力低，不足以活化T细胞脑、眼前房部位、胎盘、睾丸绝大多数组织特异性抗原浓度太低，不足以活化相应的自身反应性T细胞，这种自身抗原与自身反应性T细胞并存状态称克隆忽略。交感性眼炎血眼屏障破坏葡

16、萄膜色素蛋白释放自身免疫致男性不育血睾屏障破坏精子抗原释放抑制精子生长，活性降低，干扰穿入卵子Q：如果外伤所致免疫豁免部位的隐蔽抗原释放，会怎样?打破耐受2、克隆无能（ Clonal anergy ）重点内容某种活化刺激信号的缺失或无功能，均可导致T细胞不能活化，处于无能状态。那些接受第一信号而没有第二信号刺激的未发生凋亡的自身反应性Th 细胞被称为失能T细胞一旦失能后，可数月处于特异性不反应状态重点内容信号22、克隆无能（ Clonal anergy ）2、克隆无能（ Clonal anergy ）重点内容DC成熟状态决定T细胞活化或失能Q：如果感染时，摄取了病原体的成熟DC同时提呈了大量自

17、身抗原肽？打破耐受被动死亡活化诱导的细胞死亡（AICD）3. 外周克隆清除（peripheral clonal deletion）Repeated antigen signal 重点内容Absent costimulatory signal 失能的无反应性的T细胞最终会死亡；即便是某些情况导致自身反应性T细胞的激活，这些自身反应性T细胞总是被长期存在的自身抗原反复刺激，这样，这些自身再激活的T细胞通常就可通过激活诱导的细胞死亡而被清除。自身免疫性淋巴细胞增生综合征Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS)Wild-typeFas-knockou

18、tQ：如果 Fas/FasL 途径缺陷?机体Fas基因突变，大量活化的淋巴细胞持续存活，产生淋巴细胞增生（脾大、淋巴结肿大）和自身免疫现象打破耐受免疫调节功能，抑制正应答，维持自身耐受CD4+CD25+Foxp3+ Treg ，占外周CD4+T 细胞5%10% （1995）Shimon Sakaguchi 坂口志文4. 调节性T细胞（Treg）的主动免疫抑制Treg缺陷与自身免疫病系统性红斑狼疮（SLE）T1D患者外周Treg数量减少、或功能异常 SLE病人的Treg数量较健康人明显减少，免疫抑制活性显著减低I型糖尿病（T1D）联系临床（一）B细胞中枢耐受（骨髓）：克隆流产学说 或 mIgM抑

19、制学说（二）B细胞外周耐受：1、抗原受体编辑：Ig基因二次重排2、克隆清除：Fas-FasL3、克隆失能：缺乏共刺激信号CD40-CD40L4、Treg、Breg抑制三、B细胞免疫耐受机制感染 交叉抗原Th旁路活化打破耐受T细胞耐受B细胞耐受耐受形成易难维持时间长，数月至数年短，数周诱 导 期短 , 1-2天长 , 数十天抗 原种类TD-Ag任何抗原抗原剂量高、低均可高 T细胞耐受与B细胞耐受的特点耐受分离如：T细胞耐受，但B细胞通过Th旁路而打破耐受 耐受分离（splittolerance）：免疫活性细胞仅对抗原分子上的某一特定决定簇产生耐受而不涉及对其它决定簇的应答。内容提要免疫耐受概述免

20、疫耐受的形成机制（重难点）免疫耐受的意义（讨论）免疫应答的本质 自我与非我的识别自我物质非我物质正免疫应答自身免疫病慢性感染、肿瘤负免疫应答自身免疫耐受病理性免疫耐受自身免疫器官移植慢性感染肿 瘤建立打破免疫耐受Autoimmune diseaseOrgantransplantationTumorChronic infection免疫耐受的临床意义讨论抗原特异性治疗策略建立免疫耐受的常用策略1. 口服或静脉注射抗原建立全身免疫耐受I型糖尿病口服胰岛素Example 1Immunotolerance攻击自身胰岛细胞免疫系统识别自身胰岛素分子并被活化胰岛素体内唯一降低血糖的激素。分泌过多时，血糖下

21、降迅速，脑组织受影响最大，可出现惊厥、昏迷，甚至引起胰岛素休克。相反分泌不足或胰岛素受体缺乏常导致血糖升高；若超过肾糖阈，则糖从尿中排出，引起糖尿；同时由于血液成份中改变(含有过量的葡萄糖), 亦导致高血压、冠心病和视网膜血管病等病变。移植术前反复多次静注供体血细胞延长移植物存活器官移植Example 2受体对供体抗原产生耐受2. 自身抗原拮抗剂的应用从人工肽库中筛选拮抗肽竞争抑制抗原与相应TCR或BCR结合,诱导免疫耐受(1) 使用第二信号阻断剂 CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白 类风湿性关节炎RA anti-CD28 Ab anti-CD40L Ab(2) 负载自身抗原的致耐受DC疫苗(3) 提高移植物FasL的表达(4) 诱导抗原特异性Treg 3.诱导耐受新策略临床基于Treg的过继性治疗策略体外活化和扩增从病人体内分离出部分Treg回输入病人体内打破免疫耐受的常用策略1