系统性血管炎演示课件

1、 原发性血管炎 -ANCA相关性血管炎内容定义 分类诊断 原发性血管炎ANCA相关性血管炎我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展 原发性血管炎定义：一类以血管壁炎症及坏死为基本特征的疾病。Product狭窄、闭塞、血管瘤供血不足、出血或梗死肺、肾主要受累器官原发性血管炎分类中等大小血管血管炎小血管血管炎1993年Chapel Hill Consensus Conference 大血管血管炎巨细胞（颞）动脉炎 多发性大动脉炎结节性多动脉炎 （PAN）川畸病（Kawasaki Dis.）Wegeners肉芽肿（WG）嗜酸性肉芽肿性多血管炎 (CCS）显微镜性多动脉炎(MP

2、A）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎分类：2012，Chapel Hill Consensus Conference 原发性血管炎分类1.大血管血管炎： 巨细胞（颞）动脉炎 多发性大动脉炎2.中等大小血管血管炎： 结节性多动脉炎（PAN） 川畸病（Kawasaki Dis.）3.小血管血管炎（ AAV ）： 2. CSS-EGPA抗肾小球基底膜病、冷球蛋白性血管炎、IgA 性血管炎、低补体血症性荨麻疹性血管炎 （HUV）免疫复合物性小血管炎ANCA 相关性血管炎2012，Chapel Hill Consensus Conference 原发性血管炎分类4.变异性血管炎

3、: 白塞病和科根综合征5.单器官受累的血管炎: 原发性中枢神经系统血管炎、SVV等 6.系统性疾病相关的血管炎: SLE、RA等7.可能的病病原学相关的血管炎： 肿瘤、感染性疾病、淋巴细胞增殖性疾病、骨髓异常增生综合征、IgG4 相关性疾病、某些药物等中华风湿病学杂志2014 年 6 月第 18 卷第 6 期 P261-364血管炎？ 不明原因的系统性病变 组织血管缺血的症状完整的病史及体格检查 评估系统累及的程度尿常规，血Cr，胸片，CNS影像学，CSF，CPK，EMG，EKG，超声 血清学检查ANAs，RF，CH50, 冷球蛋白，肝炎抗原，ANCA， APL，LAC符合诊断标准？明确诊断？

4、No治疗Yes血培养，活检，经食道心脏超声，血管造影No原发性血管炎诊断ANCA相关性血管炎 内 容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断进展研究进展治疗进展我国ANCA相关小血管炎的特点我国发病情况 80年代认识不足90年代后期逐年增加北大医院近5年诊断1000例认识水平提高方法学的改进ANCA相关小血管炎的特点疾病构成与纬度相关北欧：GPA南欧：MPA亚洲中国与日本：MPA疾病构成-北大医院GPA: 87/426（20.4%）MPA: 337/426 （79.1%） EGPA: 2/426 （0.5%） ANCA的靶抗原-北大医院MPO:PR3=213:32（6.7:1)Xin G,

5、et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 MPA 79.1%20.4%0.5%GPAEGPA老年人患者的特点99/234（42.3%）为老年人老年人vs中青年抗MPO抗体：94.9% vs. 80.0%MPA：GPA：18.2% vs. 37.8%肺受累重：发病和继发感染年龄和肺部感染是死亡的独立危险因素 Chen M, et al. Medicine 20

6、08;87(4):203-209 我国以抗MPO抗体为主我国ANCA相关小血管炎的特点误漏诊现象严重发病至ANCA检测的时间均数237.6 （3-1460）天中位数 60天 23.2% 为 30 天内确诊11.0%确诊需要1年 肾、肺最常受累Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 我国ANCA相关小血管炎误漏诊多，如何

7、解决？提高认识，综合诊断思维临床和病理表现熟悉诊断标准规范化的ANCA检测 内 容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断进展研究进展治疗进展ANCA相关小血管炎的临床表现中老年为主非特异性表现发烧、乏力、体重下降多脏器受累 -皮肤、肌肉骨骼、肾脏、呼吸系统、神经系统实验室检查 -ANCA阳性、肺部影像学、肾脏活检有特征性临床上怀疑恶性肿瘤、消耗性疾病者小血管炎肾损害血尿、蛋白尿、RPGN可隐袭起病多为非少尿性易误诊为CRF免疫病理和电镜Pauci-immune?光镜襻坏死新月体形成病变不平行肺受累的表现90%肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核

8、弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染、肺水肿头颈部受累的表现多数病人可分别受累，问诊眼“红眼病”、畏光流泪、视力下降耳：中耳炎：耳鸣，听力下降鼻鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄其他脏器受累外周神经系统：约50%多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道-约2/3受累。食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎 皮肤损害 MPA EGPA22应用激素前胃镜检查为食道炎、胃炎应用强的松后个月复查胃镜正常陈旻等。中华肾脏病杂志 2002;18(3):230-231 5年后成功停药, 8年后复发实验室检查一般指标ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低

9、，WBC和PLT高C3正常或偏低特异性指标-ANCAIIF + ELISA诊断，指导治疗，判断复发 抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）中性粒细胞IIFc-ANCA(胞质型) ELISA：PR3-ANCAp-ANCA(核周型) ELISA：MPO-ANCAIIF检测ANCA阳性者对于进一步测定PR3抗体及MPO抗体有助于小血管炎的诊断及鉴别结合临床特征，ANCA阳性有助于诊断单纯免疫荧光阳性意义不大，单MPO阳性意义也不大ANCA阴性不能排除ANCA-相关的血管炎持续ANCA阳性，而临床病情已缓解无需继续治疗ANCA转阴性后对变成阳性，要警惕疾病复发ANCA临床意义 内 容我国ANCA相关小血管炎

10、的特点临床表现诊断进展研究进展治疗进展美国1990年GPA分类诊断标准鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物胸片示结节，固定性浸润或空洞尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性，即可诊断为GPAcANCA/抗PR3抗体阳性？ （临床表现有上、下呼吸道病变与肾小球肾炎三联征者， cANCA 阳性，病理检查呈坏死性肉芽肿）1990年美国MPA诊断标准(尚不统一)体重下降4kg网状青斑睾丸痛或压痛肌痛、无力、腿肌压痛单或多神经病变舒张压90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV标记阳性动脉造影异常活检示中、小动脉炎症10条中至少有3条

11、可以考虑PAN（包括MPA）对于不明原因发热、肺脏受累、肾脏受累的中老年人需考虑MPA。对于考虑该病的患者绝大部分ANCA阳性,主要是p-ANCA阳性上呼吸道症状少见1990年变应性肉芽肿性血管炎（EGPA)1.哮喘 喘鸣史或呼气时有弥漫性高调啰音血嗜酸性粒细胞增高10%单神经炎，多发性单神经炎游走性或一过性肺浸润 （不包括固定浸润影）鼻旁窦炎 病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成 4/6阳性可诊断如何诊断ANCA相关小血管炎？临床表现非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病多脏器受累符合诊断标准？病理学证据：金标准ANCApANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗

12、体：99%综合分析，一元论？ 如何判断病情活动？临床病理表现BVAS积分高滴度的ANCA其它指标ESR，CRP（+）BVAS积分系统分为9大类或系统（63）全身非特异性表现（3）皮肤（6）粘膜（6）耳鼻喉（6）肺（6）心血管（6）胃肠道（9）肾脏（12）神经系统（9）耳鼻喉无0鼻分泌物/鼻堵2鼻窦炎2鼻出血4鼻痂4外耳道溢液4中耳炎4新发听力下降/耳聋6声嘶/喉炎2声门下受累 6BVAS达到25即为高危判断复发？缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？症状与首次发病一致：70%降钙素原ANCA重新阳性或滴度4倍升高ESR和CRP？Chen et al. J Rheumatol 2008;35:44

13、8-450 内 容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断进展研究进展治疗进展诱导缓解治疗（初始治疗） 应力求达到完全缓解（强化免疫抑制治疗）维持缓解治疗 目标则为长期控制复发，尽可能减少治疗药物带来的毒副反应和长期保护肾功能。复发治疗 诱导缓解治疗1.糖皮质激素和CTX2. 糖皮质激素联合 MTX3.抗B 细胞的生物制剂( Rituximab) 冲击的适应症5.血浆置换 诱导治疗：强的松剂量：1mg/kgd，4-6周10-15mg/d 维持CTX口服：2-3mg/kg d 静滴： X 6 或者2周/次 x 6上述剂量直到病情缓解一线治疗方案口服激素联合口服CTX一线诱导缓解治疗方案缓解率8

14、590%完全缓解：75%时间 3-12个月，少数需要2年CTX毒副作用大2003 UpToDate 6/03MP冲击的适应症新月体性肾炎纤维素样坏死肺出血 x 3血浆置换(PE)的适应症合并抗GBM抗体肺出血ARF依赖透析血浆置换有助于ARF患者脱离透析PE vs. MP: 69% vs 49%血浆置换-HammersmithRCT48名ANCA相关小血管炎伴ARFScr500但不用透析依赖透析随机分为两组药物：Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+AZA1mg/kg/d药物+PE，每次4L，至少4次Pusey et al. Kidney Int 1991;40:757-763其他

15、诱导缓解治疗方案1.糖皮质激素联合 MTX 可以应用临床较轻的患者，且Scr 177 mol /L，尤其适合于应用CTX 有禁忌者。 2.抗B 细胞的生物制剂( Rituximab) 应用每周静脉点滴 Rituximab)( 每周375 mg /m2，4 周) 其疗效也不逊于口服CTX 疗法。诱导缓解期的感染问题成为住院期间或前3个月致死的主要原因激素 vs 细胞毒或免疫抑制剂谁更危险？机会性感染，类似免疫缺陷？真菌卡氏肺孢子菌混合感染检测T细胞计数，CD4+T细胞计数预防治疗？复方新诺明？2# Biw卡氏肺囊虫（PCP）的预防TMP-SMX（160+800mg，Tiw）甲氧苄胺嘧啶/磺胺甲噁

16、唑(TMP/SMX)是两种药物按1:5比例联合应用。Arthritis & Rheum 1995,38(5):608-613Up To Date 2003Arthritis & Rheum 1999,42(12):2666-2673老年人药物剂量调整强的松：40-60mg/d4-6周减半？12周10mg/d？起效的最小剂量CTX：按年龄、肾功能减量透析患者减半量年龄（岁）Scr (mol/L)300300-5007010 mg/kg/次7.5 mg/kg/次47维持缓解治疗激素：小剂量或停用除CTX外，维持缓解治疗证据最为充分的是AZA（硫唑嘌呤），其他还有：MTX（甲氨蝶呤）、MMF （吗替

17、麦考酚酯） 、莱氟米特、CsA等。小剂量糖皮质激素联合静脉CTX( 如每2 3个月1 次) 疗法，可维持1. 5 2. 0 年。病情控制后，可较迅速减量，糖皮质激素治疗的时间应达到1. 5 2. 0 年维持缓解治疗: CTXCTX：静点 vs 口服RCT（1）A组B组CTX0.7g/m2 iv，q3w至缓解，q4w ,4m q5w ,4m q6w至2年2mg/kg/d，至缓解，每4m减1/4病例数27236m时缓解率24/27（88.9%)18/23(78.3%)结束时缓解率（60m）18/27(66.7%)13/23(56.5%)副反应发生率66.7%69.6%感染40.7%69.6%*卡氏

18、肺囊虫感染11.1%30.4%死亡9/27(33.3)10/23(43.5)复发59.2%13%*Guillevin et al. Arthritis & Rheum 1997;40(12):2187-98RCT（2）47名小血管炎病人（WG或MPA），随机分组激素+每日口服CTX（ 2mg/kg）激素+每月静点CTX（ 2 ）CTX用至病情缓解至少6个月后停药，随访3年。两组存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别CTX每月静点组WBC减少发生率低（）严重感染发生率低（）性腺抑制发生率低（）累积剂量小（，）Haubitz et al.Arthritis & Rheum 199

19、8,41(10):1835-1844维持缓解治疗: CTX维持缓解治疗：AZA2年以上禁忌与别嘌呤醇配伍？ EUVAS-CYCAZAREM 研究中发现，应用AZA可以成功地替代CTX 用于ANCA 相关小血管炎的维持缓解治疗。 EUVAS-IMPROVE 研究发现AZA 用于维持缓解疗效优于吗替麦考酚酯( MMF)EUVAS-CYCAZAREM研究RCT 以AZA替代CTX维持缓解入选病人：在应用激素+CTX治疗36个月后达到诱导缓解的血管炎患者Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44维持缓解治疗：AZA诱导缓解治疗（3-6m）CTX：2mg/kg/d

20、x 3-6mPred：1/mg/d-12周维持治疗1（-12m）-分组CTX：Pred: 10mg/d维持治疗2（-18m）随访18个月研究终点：复发Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44CTX累计9-27gCTX再累计9-27g研究结果：144/155（93%）缓解，8例死亡（7例在3个月内）维持期AZACTXNo.7173复发(%)11(15.5)10(13.7)p=0.65严重副作用(%)8(11)7(10)P=0.94结论：在维持缓解阶段，应用AZA的复发率与继续应用CTX的复发率相似Jayne et al. N Engl J Med 2003

21、;349:36-44EUVAS-NORAM研究(Non-Renal Wegeners granulomatosis treated Alternatively with Methotrexate)RCT研究，无肾脏受累强的松：1mg/kg/d, 4wMTX：1525mg/w，12个月CTX：2mg/kg/d，mg/kg/dCTX累积至少20g12m时停药，观察到18个月研究终点：诱导缓解率Lancet 2004维持缓解治疗：MTX初步结果6个月的缓解率相似MTX：83%CTX：84%MTX的复发率高关于MTX用于维持期的总体评价可以应用于维持治疗限于Scr177mol/L者补充叶酸。维持缓解治

22、疗：MTX德国的临床观察12例WG莱氟米特维持（3050mg/d）缓解随访15（1224）个月11例保持缓解活动积分进一步下降c-ANCA滴度下降Metzier et al. Clin Exp Immunol 1998;112(S1):56维持缓解治疗:莱氟米特维持缓解的持续时间一般认为应维持2年，也有作者认为应延长到4年EUVAS正在进行REMAIN研究是否需要将维持治疗延长到4年治疗总结激素和CTX为一线方案不推荐单独使用激素激素应及时减量激素联合MTX可以用于轻型患者血浆置换有助于ARF患者脱离透析注意卡氏肺囊虫感染静点，每2-3月一次，1-2年CTX维持缓解减少复发，鉴于其副作用，不建议在维持缓解期长期应用除CTX外，维持缓解治疗证据最为充分的是AZA（硫唑嘌呤）治疗总结复发的治疗缺乏循证医学证据。建议：病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。Up To Date 内 容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断进展研究进展治疗进展研究进展天然自身抗体补体活化药物诱发的血管炎-PTU正常人血清或血浆中检测不到ANCA，但研究发现正常人血浆中存在