青霉素、头孢菌素-欢迎光临贵阳医学院药学院

1、青霉素 一、 青霉素 及 半合成青霉素类 青霉素类、 2- 烯 （重点） 青霉烯类 O代S 氧青霉烷类 C代S 碳青霉烯类sosc1 （一）天然青霉素（247页） 青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类抗生素的总称。天然青霉素主要有五种，临床常用的是青霉素G和青霉素V。 名 称 作用特点 药动学特点 青霉素G 强抗G（+）菌 、毒性低； 不稳定、口服效差 易耐药、易过敏 吸收少 青霉素V 同上。作用较弱 耐酸，口服吸收好 血有效浓度维持时间长。 青霉素X 同上 吸收好、血药浓度较高 青霉素N 对G（-）菌作用较强 口服吸收差2 名 称 取 代 基（多为苄基的衍生物） 构 效 特 点 G 苄基，G（

2、+）强效 （窄谱） V -碳-吸电子基 耐酸青 （可口服）霉 N 极性基团（氨基） 广谱素 （G（-）菌） X 对-羟基（酚甲基） 高血浓度 （口服吸收好） 三苯甲基 大位阻基团 耐酶（半合成） （二苯苄基） （抗耐药）oHOHOOCNH2CO-NH-3 1. 天然青霉素 青霉素G 作用特点：杀菌力强，毒性低。窄谱、耐药性。有过敏反应。 例 如 ： 过敏性休克发生率约为0.4万4万， 死亡 率约为 0.1 万。 耐 药 性： 细菌酶促青霉素分解失效 等。 （参见242页） 作用机制：抑制细菌细胞壁的合成。靶点：粘肽转肽酶。 细菌细胞壁 具有维持细菌正常外形的功能，若出现缺损， 则细菌便膨胀、变

3、形、破裂、自溶而死亡。 细菌细胞壁的生物合成分为三个阶段： 胞浆内粘肽前体（N-乙酰胞壁酸）的形成、 胞浆膜粘肽的合成、 胞浆外粘肽的交联。 该类药物能抑制转肽酶的转肽作用，对粘肽的交联过程具有阻断作用，使细胞产生缺损，导致细菌死亡。4 结构特征：母核结构青酶烷酸（双环结构） （-内酰胺环 并 氢化噻唑环）， 二环的张力都比较大，加之青霉素结构中-内 酰胺环中羰基与氮原子上的孤对电子不能形成共扼（呈半开书状），其稳定性 极差，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂，导致青霉素失效并产生致敏物。 官 能 团2-羧基 及 双酰胺结构 （-内酰胺环 和 6 -酰胺链）。 立体结构手性碳（2

4、S，5R，6R）、环不共平面。 理化性质： 呈酸性（pKa2.652.7)，不溶于水。 临床用其钠盐或钾盐，以增强其水溶性。 （钠盐的刺激性较钾盐小）。 室温下其水溶液不稳定， -内酰胺易开环、 分解。 （分解产物参见244页） （失效）化学结构、立体结构5 青霉素的缺点 对酸性水溶液不稳定，只能注射给药，不能口服。 对碱性水溶液不稳定（成盐反应须十分小心进行），须做成粉针剂。 抗菌谱较窄，对革兰阴性菌的疗效差。 在使用过程中，细菌易产生耐药性。 有严重的过敏性反应（休克）。 为了克服青霉素的诸多缺点，自20世纪50年代开始，人们对青霉素进行结构修饰。成功地解决了青霉素的不耐酸、不耐酶和抗菌谱

5、窄的问题，在口服、广谱、耐酶等半合成青霉素研究上取得重大进展。 6 2、半合成青霉素 耐酸青霉素： 侧链具有吸电子基团，具有耐酸活性可口服 侧链C-取代基 药物名称 H 青霉素V CH3 非奈西林 CH2CH3 丙匹西林 上述耐酸青霉素，酰胺侧链的-碳上都具有吸电子基，由于吸电子基（氧原子）的诱导效应，阻碍了电子转移，不易开环、分解，故对酸稳定（口服青霉素）。COR 解决三大问题：不耐酸、不耐酶、窄谱过敏。7 耐酶青霉素： 在侧链酰胺上引入体积较大的基团，降低了与酶活性中心的适应性，干扰细菌产生的-内酰胺酶与药物的作用。 甲氧苯青霉素和乙氧萘青霉素。二者都能耐酶，可用于耐药金葡萄引起的感染。前

6、者口服吸收差，须注射给药；后者耐酸可口服。异丙萘青霉素，对-内酰胺酶比乙氧萘青霉素更稳定，作用持久，并可抑制某些革兰阴性菌。 苯甲异恶唑类不仅耐酶，还能耐酸，抗菌活性也增强。 侧链取代基 药物名称 苯唑西林 （248页） 奈夫西林 异丙西林 甲氧西林 (249页）8 广谱青霉素： 青霉素N（NH2-侧链）对革兰阳性菌的作用远低于青霉素，对革兰阴性菌的效用则优于青霉素，进一步研究发现： 侧链氨基是抗G（-）菌的重要基团。 在青霉素G侧链羧基的位引入氨基（氨苄西林），改变了子的极性，使其更容易透过细菌细胞膜，扩大了抗菌谱，（广谱） 。于是合成大量的广谱半合成青霉素（氨苄西林的衍生物： 参见252页

7、）。 用羧基或磺酸基代替氨基引入侧链得到羧苄西林或磺苄 西林，其对绿脓杆菌和变形杆菌有较强的作用。 代表药物：氨苄西林，阿莫西林、苯唑西林。 252页 250页 248页9 3、青霉素水解示意图 青 霉 素 强酸 碱 弱酸（PH4） 酶 青 霉 酸 （A 环 开） 青 霉 二 酸 -CO2 青霉醛酸 青霉胺 青 霉 噻 唑 酸 -CO2 青 霉 醛 青 霉 胺参考书：“药物化学”尤启东主编 462页10 任何条件下首先断裂的键位（-内酰胺键）。 任何条件下分解的最终产物是青霉胺和青霉醛。稀酸条件下侧链羰基氧首先对-内酰胺环羰基碳作亲核进攻， -内酰胺环破裂。侧链引入吸电子基可阻止环裂解。 开环

8、的中间体自身聚合成高分子聚合物（内源性过敏原）。C-X杂键断裂：11 青霉素的过敏原 青霉素本身并不是过敏原，引起患者过敏的过敏原有两种： 外源性过敏原：生物合成时带入的残留量的蛋白 多肽类杂质； 过敏原 内源性过敏原：可能来自于生产、贮存和使用过程 中- 内酰胺环开环自身聚合后， 引入 的青霉噻唑类等高聚物杂质， 控制杂质含量就可以控制过敏反应的发生率。12 青霉素的过敏原 青霉素本身并不是过敏原，引起患者过敏的过敏原有两种： 外源性过敏原：生物合成时带入的残留量的蛋白 多肽类杂质； 过敏原 内源性过敏原：可能来自于生产、贮存和使用过程 中- 内酰胺环开环自身聚合后， 引入 的青霉噻唑类等高

9、聚物杂质， 控制杂质含量就可以控制过敏反应的发生率。13合成4. 半合成青霉素的合成方法（1） 中间体的制备 青霉素酰化酶 偏碱青霉素G 6-氨基青霉烷酸（6-APA） 青霉素酰化酶 偏酸（2） 各种侧链的制备（侧链羧酸的制备）（3） 6-APA与侧链羧酸缩合成青霉素（N-酰化）缩合方法：酰氯法：PH6.5-7.0，室温 酸酐法 青霉素酰化酶 偏碱（工艺简化、收率提高） 14 5、青霉素的构效关系 活性必需结构：青霉烷稠环、羧基（酯化失活：前药）、 三个手性中心（2S、5R、6R） 6位侧链为主要改变部位： 引入吸电子基团耐酸活性 引入大位阻基团耐酶活性 引 入 极 性 基团广谱抗菌活性（NH

10、2） 引入异恶唑基团耐酶、耐酸、增效（249页） 3位羧基成酯： 制备前药、吸收完全、血药浓度高 苯环可用杂环、萘环等代替（增效、耐酶） 例如：苯唑西林、奈夫西林 侧链氨基酰化可进一步扩大抗菌谱大多数常用药252页表8-315 二、头孢菌素及半合成头孢菌素类 天然头孢菌素抗菌效力比较低，而且易产生耐药性、口服吸收差。 1 . 天然类 头孢菌素（254页） 青霉素 母体结构： -内酰胺环并氢化噻嗪环（四元环 -六元环） 环张力较小；氮原子未共用电子对与烯键形成共轭； 故其内酰胺环较稳定。 还多一 个可变部位 3-R，有利于合成药物。 R .COOH* *16 来 源： 由与青霉素近缘的头孢菌属真

11、菌所产生. 头孢菌发酵 青霉素N、头孢菌素C 。 （侧链相同） 头孢菌素C 青霉素NNSONHOOOHNH2CH3CH3OOH提纯17头孢菌素C 头孢菌素C （天然头孢菌素中活性最强的）（1） 结构 与 作用特点 -氨基己二酸（单酰-胺）7-氨基头孢烷酸（7-ACA） -氨基己二酸 内酰胺氢化噻嗪乙酰氧甲基AB18 母核： （四元环六元环）稠环，环张较小。 N1的孤电子对与烯键形 成共轭（在同 一平面上）、使N1原子的负电性减弱，不易受氢离子进攻、致内酰胺环断键开环。 较耐酸耐酶 但易受亲核试剂对A环的羰基进攻，使A环开环（ 效）及3-位侧链断裂。 须制成粉针剂 OH NSONH2OOCH3O

12、OH-成烯离去19 -氨基酸直链侧链 ： 为分子内盐，亲水性强， 口服吸收差（内盐基，亲水性强）， 制菌效力低（直链侧链 、3-酯基易水解内酯化失活）。 结构改造（利用半合成青霉素研究的成功经验） 水溶性基团（内盐） 极性 （氨基、羧基） 吸收 烷 烃 链 芳烃（苯、杂环） 效力 2个手性碳、4个光学异构体 具有抗菌效用的仅为天然产的异构体(6R,7R)。氨苄基20 （2） 优点、缺点优点 基本结构较稳定，可口服，毒性小，较不易过敏（过敏反应发生低），对耐药菌和G（-）性菌都有效。 （ 因此半合成头孢菌素的发展优于半合成青菌素。） 缺点 制菌效力低（255页），抗菌谱窄，口服吸收差。 药物的稳

13、定性还有待增强。 （3） 用 途 半合成头孢菌素的原料（中间体）。 提供了极具价值、可进行结构修饰的药物模型。 由于头孢菌素制菌力低、吸收差，故无临床价值。但在 半合成头孢菌素的合成中则具有极重要的意义。临床应用的 头孢菌素全是半合成品。21 2. 半合成头孢菌素 是发展最快、使用最多，销量最大的一类抗生素。 从20世纪60年代初首次用于临床以来，至今已有 五代头孢菌素问世（参见257258页）。作用特点： 抗菌谱广、活性强、毒副作用低、耐药性小。结构改造：（1）引入强效广谱结构氨苄基 （2）杂环（替代苯基） （3）侧链氨基再引入有效基团 （4）引入 7 - OCH3 增加对酶的稳定性； （5

14、）B环- 硫 原子的改变提高抗菌活性。 （改为C或可O新型抗生素的研发） 利用合成青霉素的经验对头孢菌素C进行结构修饰， 可获得广谱、高效、抗耐药和可口服半合成头孢菌素。 22COHN COHNRCH2-RC、OH3CO抗菌谱的决定基团酶稳定性抗菌活性抗菌活性药物代谢23 （1）临床分类（不科学 258页）及常用药物（257页） 临床分类 药物特点 代表药物 第一代 G- 菌易耐药 ，效较差。 头孢氨苄 （256）第二代 抗G- 菌、扩谱。 头孢克洛第三代 强抗G- 菌、抗菌谱更广 头孢噻肟 （260） 耐酶（顺式亚胺双键）第四代 抗菌活性更强、 头孢匹罗 耐多酶（染色体酶）、 穿透力强。24（2）. 研究动向 提高抗革兰阳性菌、绿脓杆菌与厌氧菌活性，寻找新一代（第五代，258页）头孢菌素。 大力发展口服、长效类头孢菌素。 研发抗耐药性的抗生素。 25 第一节 教学要求 （1）掌握青霉素类和头孢菌素类抗生素的结构通式、 熟悉其作用机制、构效关系及结构改造。（2）学习基础药和代表药： 掌握青霉素钠、阿莫西林、头孢氨苄、的结构、