某医药大学药品生产质量管理规范

1、药品生产质量管理南京中医药大学leaoyang截至2007年底，中国共有药品生产企业（含中药饮片和医用氧生产企业）6913家，其中原料药和制剂生产企业4682家；医疗器械生产企业12591家。 第 一 部 分现代质量管理一、质量(Quality) 产品、过程或服务满足规定要求（或 需要）的特性和特征总和。 需要：包括适用性、安全性、可用性、 可靠性和经济性等方面。 广义：产品质量、工作质量和工序质量现代质量管理二、质量管理(QM Quality management) 是对产品质量和影响产品质量的各项工作进行科学管理的总称。包括质量体系、质量控制和质量保证方针 1.质量体系(QS Qualit

2、y System) 为使整个质量管理领域中的质量职能活动能够有效运转起来而建立的有机整体。组织结构 现代质量管理QS的主要内容： 一是对具体作业技术和活动进行控制即QC， 二是使领导层信任而开展的内部质量保证活动即内部的QA。 2.质量控制(QC Quality control) 作业技术和活动。 微生物学、物理学和化学检定等现代质量管理 3. 质量保证(QA Quality Assurance) 是质量管理的精髓，企业为用户在产品质量方面提供的担保，保证用户购得的产品在寿命期内质量可靠。 主要工作：文件的制订、审查、监督和 成品的签发 内部质量保证取得企业领导的的信任 外部质量保证取得买方信

3、任 现代质量管理 QM方针QS组织结构QC作业技术和活动QA质量保证4.QM、QS、QC、QA之间的关系现代质量管理三、全面质量管理(Total Quality Control，TQC) 企业以质量为中心，有领导层负责，全员参与的生产、经营全过程的管理。即把专业技术、经营管理、数理统计和思想教育结合起来，建立贯穿于产品质量形成的全过程的质量保证体系。现代质量管理1. 核心：加强企业素质，提高质量，降低消耗，全面提高企业和社会经济效益2. 特点：（三全一多样：全员、全过程、全面的质量管理，多样的管理技术和方法。）从过去的事后检验“把关”为主预防、改进为主从管“结果” 为管“因素” 找出影响产品质

4、量的各种因素，抓住主要因素，发动全员各部门参加，运用科学管理程序方法使生产经营所有活动均处于受控状态，使企业联系成为一个紧密的整体。现代质量管理 3.基本工作方法：PDCA循环计划(plan)执行(do)检查(check)处理 (action)四个阶段的顺序不断循环 (1)特点: a.各级都有PDCA 循环； b.不断循环、不断上升，四个阶段周而复始的转动，每转动一次都有新的内容和目标，不断前进； c. 关键在于计划阶段现代质量管理PlanDoCheckAction(2)分为8个步骤： P: 分析现状、找出问题分析产生问题原因找 出主要原因 制订对策计划 D: 实施对策计划 C: 检查工作、调

5、查效果 A: 巩固措施、修订标准提出存在问题遗留问 题转到下一轮循环 现代质量管理* 全面质量管理使企业以最适质量、最优生产、最低消耗、最佳服务，获取最佳利益的管理方法。 一切为用户服务； 一切以预防为主； 一切用数据说话； 一切按PDCA循环办事现代质量管理四、质量保证体系 是运用系统的概念和方法，围绕提高产品质量的共同目标，从企业整体出发，规定各部门在质量管理方面的职责、要求和权限，并建立为组织和协调这些活动以及相互关系的组织结构，在企业内形成一个完整的有机的质量管理系统。 基本组成：设计制造、生产制造、辅助过程以及使用过程的质量管理现代质量管理第 二 部 分药品质量管理一、药品质量 1.

6、 能满足规定要求和需要的特征总和 有效性、安全性、稳定性、均一性、经济性。 为了保证药品质量还必须保证从药品研制到使用全过程的质量管理：新药研制药品生产药品检验 药品销售药品使用质量确定质量形成质量测得 质量保持质量实现 药品质量管理药品的特殊性审批科学性生产规范性质量严格性医用专属性检验专业性使用时效性使用两重性种类复杂性效益无价性3.影响药品质量的主要因素外部因素：社会政治、经济、文化、法律、科技内部因素：人、机器设备、原材料、方法、环境4.进行药品质量管理，必须以系统、整体的观念为指导，应用统计的方法、系统分析问题，结合企业产品和品种实际，建立质量保证和监督体系，抓主要环节，综合治理，即

7、实行全面质量管理。 药品质量管理5.药品全面质量管理的重要内核建立健全质量保证体系 药品质量管理药品质量是设计、生产出来的 GDP (Good Designing Practice) GRP (Good Researching Practice) GLP (Good Laboratory Practice) GCP (Good Clinic Practice) GMP (Good Manufacturing Practice) GSP (Good Supply Practice) GUP (Good Using Practice）第 三部 分药品生产质量管理一、GMP简介 GMPGood Ma

8、nufacturing Practice药品生产质量管理规范，是药品生产质量管理的基本准则，是在药品生产的全过程中，运用科学合理的条件和方法来保证生产优良药品的系统科学的管理规范。药品生产质量管理(一)产生和发展: 1.产生: GMP是人类长期从事药品生产的实践经验教训中形成影响其成为法定性规范。 (1)磺胺酏剂事件：1937年,美一家药厂上市磺胺口服液，上市前未做临床试验，107人死亡，1938年美国国会修改食品、药品、化妆品法，要求上市药品必需证明其安全性。 药品生产质量管理(2)反应停事件： 196163年，西德、日本、英国孕妇服用安眠药反应停，畸形胎儿。1962年美国国会通过食品、药品

9、、化妆品法修正案，其中包括要求制药企业实施GMP。1963年，美国FDA颁布了世界上第一部GMP。2.发展:(1)1967年，世界卫生组织将美国的GMP收载于国际药典附录中，向会员国推荐。 药品生产质量管理(2)1970年左右,一些发达国家和地区建立了自己 的GMP。德国、瑞典、加拿大、英国等。(3)目前已有包括第三世界国家在内的100多个国 家制定。国际间开始实施认证美：1972声明， 不按GMP生产，不得进入WHO：出口药品的生产厂必须按GMP规定进行生产。GMP已经成为药品进入国际市场的“通行证” 药品生产质量管理(二)GMP分类 1.适用范围： (1)国际组织：WHO EU(欧洲自由贸

10、易联盟） (2)国家权力机构：FDA SFDA (3)工业组织：中国医药工业公司 2.性质： (1)具有法律效应：必须执行 (2)不具有法律效应：指导建议性药品生产质量管理(三)GMP内容 1.从专业性角度 (1)质量管理对原材料、中间品、产品的系统质量控制（质量监督系统） (2)生产管理对影响药品质量、生产全过程中易产生的人为差错和污物异物引入等问题进行系统严格管理（质量保证系统） 药品生产质量管理 2.从硬件软件系统 (1)硬件系统人员、厂房、设备、标准化管理（经济实力） (2)软件系统组织机构、组织工作、生产工艺、记录、卫生、制度、方法、标准化文件和教育管理制度；即以智力为主的投入产出。

11、 （管理水平） 药品生产质量管理软件：人员硬件：厂房、设施、设备软件：管理规程，包括物料管理质量管理验证管理文件管理生产管理人员培训(四)GMP主导思想 任何药品的质量形成是生产出来的，而不是单纯检验出来的。要控制药品生产过程中所有影响药品质量的因素（人、物、行为、评估）用科学方法保证质量符合要求生产条件应使药品不混淆无污染均匀一致取样分析合格药品生产质量管理在一个暗箱中有60000个小球，其中99%是蓝色球，1%是红色球，混合均匀。如果每次从暗箱中随机取出一个球（不放回），问：（1）连续10次均取不到红色球的概率是多少？（2）连续20次均取不到红色球的概率是多少？抽球的次数蓝色球数红色球数连

12、续抽不到红球的概率159400600000.99259399599990.980099835359398599980.97029851459397599970.96059504559396599960.950988449659395599950.941477772759394599940.932062052859393599930.922740344959392599920.9135117111059391599910.9043752231159390599900.8953299631259389599890.8863750221359388599880.8775094981459387599

13、870.8687325021559386599860.8600431491659385599850.8514405671759384599840.842923891859383599830.8344922621959382599820.8261448362059381599810.81788077USP注射剂无菌测试结果试验目的：不合格的可能性（%）试验批量：60000支试验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率测试20支样品不合格的可能性测试40支样品不合格的可能性1%18.2%33.1%5%64.2%87.2%15%96.1%99.8%30%99.9%100.0%No.1 检验是不可靠

14、的什么是混淆？就是两种不同的产品或同种而不同批号的产品，或同种同批而用不同包材的产品混在一起。什么是污染？就是在某种产品中混入了它种原辅料、污秽、灰尘、昆虫、包材的残渣、微生物等异物。包括物理、化学、生物和微生物污染等。 G M P客户期望公司目标政策、法规操作支持策略程序记录技术支持设施设备物料相关支持者员工供户客户GMP-Make Good Business senses(五)GMP特点 1.时效性:依据该国、该地区现有一般水平; 2.灵活性:规定目标，具体实施办法自定; 3.强调药品生产和质量管理法律责任:履行审批 手续,接受监督; 4.强调生产全过程的全面质量管理，建立全面质 量管理档

15、案; 药品生产质量管理5.对凡能影响药品质量的因素严格要求;6.强调生产流程的检查与防范紧密结合,防范为主要手段7.重视用户服务,建立销售档案,重视用户信息的反馈药品生产质量管理(六)几种GMP简介：1.美国CGMP(Current) 制订原则:通用性、灵活性、明确性2.WHO_GMP 可以认为其实国际承认的最低标准3.英国GMP橙色指南 影响面大，采取一步完成方式，约70多个国家采用。药品生产质量管理二、我国GMP的制定 1.我国第一部GMP：82年中国医药工业公 司制定GMP，85年作为行业GMP颁布。 2.第一部法定GMP：始于84年，于88年3月 卫生部颁布 3.现行GMP：SDA于9

16、8年修订，8月正式实施； 99年6月印发附录。药品生产质量管理三、GMP认证管理(95年） GMP认证,是国家依法对药品生产企业(车间)的GMP实施状况进行监督检查并对合格者给予认可的过程(一)意义:确保质量，有利于国民健康 1.调动生产企业积极性，加速GMP在我国规范化 实施，降低低水平重复 2.与国际惯例接轨，提高企业国际竞争力 3.调整药品生产企业总体结构 药品生产质量管理(二)认证机构 1.SFDA：a.全国GMP认证工作 b.对GMP检查员培训、考核、聘任 c.国际贸易中GMP互认工作 d.局认证中心承办认证具体工作 2.PFDA： a.本辖区内认证资料的初审 b.日常监督管理药品生

17、产质量管理(三)认证程序 1.认证申请与资料审查 申请单位(申请书、资料)PFDA初审(资料及意见)SDA安全监管司受理审查局认证中心技术审查(意见书面通知)申请企业 2.制定现场检查方案(初审通过的企业) 3.现场检查(局认证中心负责) 检查组SFDA检查员检查(结果)局认证中心 检查员回避本辖区内认证检查工作药品生产质量管理 4.检查报告审核 局认证中心技术审查报告(意见)安全监管司 5.认证批准 安全监管司审核上报SFDA局领导审批合格 颁发“药品GMP证书”予以公告 有效期5年，新开办1年，期满前3个月 认证不合格的企业，再次认证申请与上次申请间隔一年以上药品生产质量管理六系统检查模式

18、（FDA强化）生产设施与设备实验室控制物料包装标签质量(四)认证政策与规定 1.粉针剂(含冻干粉针剂)、大容量注射剂和基因 工程产品生产2000年底前 小容量注射剂2002年底前 2.新药在获得新药证书后,必须取得GMP证书,才 可办理生产批准文号;申请仿制药品的企业必 须取得GMP证书 3.对按GMP规划提前通过认证的企业,在申请新药 研究和生产时按加快程序予以审批的优惠政策药品生产质量管理 4.GMP认证工作和生产企业许可证换证工作 结合进行，在规定期限内未取得GMP证书， 不予换证 5.通过认证企业可接受药品异地生产和委托加工 6.取得证书药品在参与国际贸易时，可申请办理 药品出口销售证

19、明；可按国家有关药品价格规 定，向物价部门重新申请核定该药价格 7.各医疗机构和经营单位优先采购使用取证药品 药品生产质量管理四、GMP、ISO9000系列标准与TQC(一)ISO9000系列标准 ISOInternational StandardizationOrganization国际标准化组织 47年成立 1. ISO为适应国际贸易发展的需要，于87年颁布90年修订ISO9000质量管理和质量保证标准系列。 2. 适用于各行各业： a. 为企业建立质保体系为开展质量管理提供 依据；b.规范国际间的经济交往。药品生产质量管理(二)GMP与ISO9000的比较 1.相同点： (1)都是为了保

20、证产品质量，确保达到一定要求 (2)通过控制对产品的影响因素确保质量 (3)强调以预防为主，实施工序控制 (4)都是对生产和质量管理的基本要求 2.不同点： (1)适用范围：GMP药品生产企业 ISO9000各行各业 药品生产质量管理药品生产质量管理(2)性质：GMP具有法律法规条例性 ISO9000是推荐性技术标准(3)手段：GMP由政府监督发证 ISO9000企业自愿申请认证(4)作用：GMP保证药品安全性、防止交叉污染 ISO9000公司之间商务活动的证明书 GMP的制定与实施参照ISO9000标准， ISO9000对各行各业有普遍性适用性的指导标准； GMP具有较强针对性和操作性的专用

21、标准。第四部分我国现行GMP药品生产质量管理规范(2010修订版)我国GMPGMP是药品生产和质量管理的基本准则。我国卫生部于1988年第一次正式颁布药品GMP，并于1992年作了第一次修订。1998年国家（食品）药品监管局成立后，对1992年版的GMP进行2次修订，并于1999年8月1日起正式施行，沿用至今。GMP98三大方面问题：一是与WHO和其他先进国家GMP相比有差距，影响药品出口。二是原来的规则比较原则、笼统，重点强调了硬件的建设，对软件管理，特别是人员的要求涉及很少，没有站在全局发展的战略角度来要求，在日常监管中难以形成合力。三是缺乏完整的质量管理体系要求。例如对质量风险管理、变更

22、控制、偏差处理、纠正和预防措施、超标结果调查、供应商审计和批准缺乏具体要求，对产品质量回顾分析、持续稳定性考察计划等也缺乏明确要求。 修订原因我国98GMP自1999年颁布实施已经整整10年。逐渐暴露出一些不足，如：强调硬件建设，对软件管理特别是人员的要求涉及很少；处罚力度较轻；此外，缺乏完整的质量管理体系要求，对质量风险管理、变更控制、偏差处理、纠正和预防措施、超标结果调查都缺乏明确的要求。为此，SFDA从2006年9月起正式启动了GMP的修订工作。 修订的目的本次修订的指导原则是：满足监管的现实需要，提升药品生产企业的国际竞争力，与WHO等国际药品生产质量管理规范接轨，以推动我国药品今后走

23、向国际市场。 亮点1、新版GMP将增加质量受权人、质量风险管理等内容，要求每一个企业都有一个质量受权人，对企业最终产品的放行负责。同时，新版GMP的一大亮点是强调药品生产与药品注册以及上市后监管的联系。主要修订内容本次修订的GMP涉及基本要求以及无菌药品、中药制剂、原料药、生物制品和血液制品5个附录。原98版GMP中的非无菌药品附录要求合并到基本要求中。无菌药品因标准有较大的提高，相关企业可能需要在硬件方面进行一些必要的投入。 由于98版GMP中的中药饮片、放射性药品、医用气体等附录暂不修订，将继续使用，而与新版GMP不适应的依从新版。届时，供企业执行的药品GMP将有一个基本要求、5个新附录以

24、及3个旧附录。 主要修订内容GMP 基本要求、无菌药品附录是本次修订的重中之重，血液制品附录是本次修订的新增加的附录。 GMP基本要求新版GMP 基本要求共有14章、313条，3.1 万字，详细描述了药品生产质量管理的基本要求，条款所涉及的内容基本保留了98 版GMP 的大部分章节和主要内容，涵盖了欧盟GMP 基本要求和WHO 的GMP 主要原则中的内容，适用于所有药品的生产。新版GMP 修订体现了强调人员和质量体系建设的特点。吸纳融合国际先进GMP新版GMP 基本要求和5个附录在修订过程中都参考了国际GMP 标准，以期强化国内企业对于相关环节的控制和管理。与现行GMP相比，修订稿要求企业建立

25、全面的质量保证系统和质量风险管理体系；对委托生产和委托检验也提出了明确要求；新增加了质量受权人、质量风险管理、产品质量回顾分析、持续稳定性考察计划、供应商的审计和批准等内容，要求每一个企业都有一个质量授权人，对企业最终产品放行负责。另外还增加了变更控制、偏差处理、超标调查、纠正和预防措施等内容。 GMP基本要求本次修订的重点在于细化软件要求，使我国的GMP 更为系统、科学和全面， 并对98 版GMP 中的一些原则性要求予以细化，使其更具有可操作性，并尽可能避免歧义。如最新版本的GMP专家修订稿除无菌药品附录采用了欧盟和WHO最新的A、B、C、D分级标准，并对洁净度级别提出了具体的要求外，其他药

26、品生产的硬件要求在本次修订中没有变化。 强化了文件的管理强化了文件的管理，以期强化国内企业对于相关环节的控制和管理。另外，还引入或明确了超标结果调查、供应商审计和批准等概念。 新版GMP参照欧盟GMP基本要求和美国GMP 中相关要求，对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产记录和批包装记录等）分门别类具体提出了编写的要求；对批生产和批包装记录的复制、发放提出了具体要求，大大增加了违规记录、不规范记录的操作难度。 无菌药品附录为了确保无菌药品的安全性。无菌药品附录采用了欧盟和最新WHO的A、B、C、D 分级标准，、对洁净度级别提出了非常具体的要求。特别对悬浮粒子的静态、动态监测、对浮游菌、沉

27、降菌和表面微生物的监测都设定了详细的规定并对监测条件给出了明确的说明。细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求，增加了无菌操作的具体要求，强化了无菌保证的措施。生物制品附录生物制品附录方面，新版GMP根据生物制品生产的特点，重点强调了对生产工艺和中间过程严格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求，强化了生产管理，特别是对种子批、细胞库系统的管理要求和生产操作及原辅料的具体要求。 血液制品附录血液制品附录是新版GMP的全新附录，重点内容是确保原料血浆、中间产品和血液制品成品的安全性，对原料血浆的复检、检疫期设定、供血浆员信息和产品信息追溯、中间产品和成品安全性指标的检验、检验用体外诊断试剂的管

28、理、投料生产、病毒灭活、不合格血浆处理等各个环节都特别提出了有关确保原料血浆、中间产品和成品安全性的具体要求。 中药制剂附录中药制剂附录强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理，对中药材及中药制剂的质量控制项目、提取中的回收溶媒的控制提出了全面的要求。 原料药附录原料药附录的修订主要依据ICH的Q7，同时删除了Q7中与基本要求重复的内容，保留了针对原料药的特殊要求。原料药附录强化了软件要求，增加了经典发酵工艺的控制标准，明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求。 ICHQ7对返工和重新加工的界定返工（reprocessing）是：将不符合标准或规格的一个中间产品或原料药

29、返回生产工段，按规定的生产工艺中的某一步骤或其它适当的化学或物理处理步骤（如结晶、蒸馏、过滤、层析、研磨等）重新处理；重新加工是：将不符合规定标准的中间产品或原料药采用不同于规定生产工艺的一个或几个步骤进行处理，以得到质量可接受的中间产品或原料药(如使用不同的溶剂再结晶)。区别在于，对不合格中间体或原料药的再加工，这一过程“是否不同于规定的生产工艺”。对于制剂生产，美国cGMP、欧盟GMP也极少提及重新加工。一般来说，重新加工的偏离程度要大于返工，其质量风险也大于返工。 主要特点以前的立法理念，多是在假想监管相对人非诚实守信的前提下制定处罚办法。而这次修订GMP则引入了一些新的理念，即假想监管

30、相对人是诚实守信的，一旦有弄虚作假、人为的造假记录，马上就判为检查不合格。新理念更多体现了法律的人性化，是新版GMP的一大亮点。 主要特点新版GMP的另一大亮点，是强调药品生产与药品注册以及上市后监管的联系，使相关要求与最新的药品注册管理办法、药品召回管理办法等规章相匹配，强化了药品注册要求在药品生产环节的严格执行。 新版GMP还大大增加了对上市后药品的监管要求，按照这一要求，企业必须建立纠正和预防措施系统，引入产品质量回顾审核、持续稳定性考察计划，以确保药品在有效期内的质量。与国际水平的不同这一版本在技术要求水准上基本相当于WH0和欧盟GMP标准，但在具体条款上也结合我国国情作了相应的调整。

31、如无菌产品的生产，对悬浮粒子的监测，欧盟标准为连续监测，新修订GMP条款设定为频繁监测，主要原因是连续监测模式需要加装很多在线监测设备，价格昂贵，改造成本大，且我国现有的监测设备生产能力和水平还不能实现上述要求 引入的一些概念质量受权人（Qualified Person） 新版GMP 明确规定了产品放行负责人的资质、职责及独立性，大大强化了产品放行的要求，增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。引入的一些概念质量风险管理新版GMP 提出了质量风险管理的基本要求，明确企业必须对药品整个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。质量风

32、险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。引入的一些概念设计确认在前期GMP实施过程中，药品生产企业对于厂房的新建或改造、设备的选型缺乏充分论证，从而造成或大或小的投资损失。在此基础上，要求企业必须明确需求，并对厂房和设备的设计是否符合需求、符合GMP予以确认，避免盲目性。引入的一些概念变更控制没有变更控制的要求，改变处方和生产工艺、改变原辅料和与药品直接接触的包装材料质量标准和来源、改变生产厂房、设施和设备而没有追溯的情况在企业中普遍存在。新版GMP 在“质量管理”一章中专门增加了变更控制一节，对变更提出了分类管理的要求。这些管理要求的增加，制止企业的随意行为，与药品注册

33、管理中的变更控制要求相协同。引入的一些概念偏差处理新版GMP在质量控制与质量保证一章中增加了偏差处理一节，参照ICH的Q7、美国的GMP中相关要求，明确了偏差的定义，规定了偏差分类管理的要求，为制止企业不认真严格制定文件规定的随意行为提供了一个有效管理方法。引入的一些概念纠正和预防措施（Corrective Action & Preventive Action ，CAPA） 新版GMP在质量控制与质量保证一章中增加了CAPA 的要求，要求企业建立纠正和预防措施系统，对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查经过、工艺性能和产品质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风

34、险的级别相适应。引入的一些概念超标结果调查（OOS） 新版GMP 在质量控制与质量保证一章中增加了OOS 调查的要求，要求企业质量控制实验室应建立超标调查的书面规程，对任何超标结果必须按照书面规程进行完整的调查，并有相应的记录，进一步规范了实验室的操作行为。引入的一些概念供应商审计和批准新版GMP 基本要求单独设立相关章节，明确了在供应商审计和批准方面具体的要求，进一步规范了企业供应商考核体系。引入的一些概念产品质量回顾分析新版GMP 基本要求中引入了这一概念，要求企业必须每年定期对上一年度生产的每一类产品进行质量回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差

35、情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容，这种新方法的引入可以有力地推动企业长期、时时重视产品质量，必须关注每一种产品的质量和变更情况，特别是与注册批准的内容或要求不一致的情况，并定期加以汇总和评估，这与实施GMP的目的，即“确保持续稳定地生产适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品”是一致的。引入的一些概念持续稳定性考察计划新版GMP引入了持续稳定性考察计划，旨在推动企业重视对上市后药品的质量监控，以确保药品在有效期内的质量。新要求明确规定了通常在哪些情况下需要进行成品或中间产品的稳定性考察，稳定性考察方案需要包含的内容，如何根据稳定性考察结果分析和评估产品质量变化趋

36、势，并对已上市产品采取相应的措施。这是强化药品上市后监管的方法之一。特点为确保国家基本药物的质量安全，SFDA要求，新版GMP颁布以后，企业生产国家基本药物要率先达到新版GMP的要求。 特点强调“原则的把握”是新版GMP的又一亮点。现实中企业的情况千差万别，新版GMP如何适应不同的企业？据悉，这次修订在大多数章节都增加了“原则”一节，附录也增加了总则的内容。明确了基本原则，以便检查人员将来有章可循、有据可依。 特点新版GMP颁布实施后，对于已经取得GMP证书的，可以在新版GMP发布后两到三年内，主动对照新版标准分步、分阶段、分类实施。 而对于新版GMP发布以后新建药品生产企业或者新建车间，必须

37、执行新版GMP；对于基本药物，原则上，新版GMP发布以后，其生产企业应率先达到新标准的要求。 措施国家将出台一系列政策鼓励企业提高标准、进行创新。业内专家指出，将来，至少在药品招标的时候，是否达到新版GMP标准，将作为一个客观的标准，所以，主动、积极按新标准对照提高将有利于企业的发展。 QUALITYU are an essential part of Quality.Without u, there is no QualityDo the Right Thing&Do Things Right药品生产质量管理规范国家食品药品监督管理总局（10年修订）环境卫生药品生产环境是什么？ 是指与药品生

38、产相关的空气、水源、地面、生产车间、设备、空气处理系统、生产介质和人等。要求环境卫生的目的是防止污染。我们应关注在哪里？Water system： systemic thinkingHVAC（Heating,Ventilation and Air Conditioning ） temperature & humidity difference pressurePreventative maintenance（预防性保护）Calibration（校准）Follow SOP & Records.总则质量管理机构与人员厂房与设施设备物料与产品确认与验证文件管理生产管理质量控制与质量保证委托生产与委托

39、检验产品发运与召回术语自检总则机构与人员厂房与设施设备物料卫生验证文件管理生产管理质量管理产品销售与收回投诉与不良反应报告自检附则98版10修订版药品生产质量管理规范总 则GMP总则1 （17）一、制定该规范的依据第一条 为规范药品生产质量管理，根据中华人民共和国药品管理法和中华人民共和国药品管理法实施条例的规定，制定本规范。 二、重要地位和目的第二条 企业应建立药品质量管理体系。该体系包括影响药品质量的所有因素，是确保药品质量符合预定用途所需的有组织、有计划的全部活动总和。 第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，以确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合

40、注册批准或规定要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。 第四条 本规范为药品生产质量管理的基本要求。附录为药品生产质量管理的特殊要求，适用于相关的药品或生产质量管理活动，可根据情况适时修订。 第五条 本规范不包括有关环境保护、劳动安全等管理要求。 第六条 企业应诚实守信地遵守本规范。 第七条 企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。药品生产质量管理规范质 量 管 理GMP质量管理2（818）第八条 企业应建立并实施符合质量管理体系要求的质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、发运的全

41、过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途，符合注册批准或规定要求和质量标准。 第九条 企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，各部门不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的责任。 第十条 企业应配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。 第一节 原则质量保证（Quality Assurance）指为使人们确信某一产品，过程或服务的质量所必须的全部有计划有组织的活动。也可以说是为了提供信任表明实体能够满足质量要求，而在质量体系中实施并根据需要进行证实的全部有计划和有系统的活动。第二节 质量保证GMP质量管理2（818）第十一条 质量保证是质量管理

42、体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，应以完整的文件形式明确规定，并监控其有效性。 第十二条 质量保证应确保符合下列要求：1.药品的设计与研发应考虑本规范的要求；2.明确规定生产管理和质量控制活动，保证本规范的实施；3.明确管理职责； 4.保证生产以及采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；5.确保中间产品所需的控制以及其它中间控制得到实施；GMP质量管理2（818）第二节 质量保证6.确保验证的实施； 7.严格按各种书面规程进行生产、检查、检验和复核；8.只有经质量受权人批准，每批产品符合注册批准以及药品生产、控制和放行的其它法规要求后，方可发运销售。产品放行审核包括对相关生产文件和记 录的

43、检查以及对偏差的评估；9.有适当的措施保证贮存、发运和随后的各种处理过程中，药品质量在有效期内不受影响；10.制定自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。 GMP质量管理2（818）第二节 质量保证第十三条 药品生产质量管理的基本要求：1.明确规定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合标准的产品；2.关键生产工艺及其重大变更均经过验证；3.已配备所需的资源，至少包括：(1) 具有适当的资质并经培训合格的人员； (2) 足够的厂房和空间； (3) 适用的设备和维修保障； (4) 正确的原辅料、包装材料和标签； (5) 批准的工艺规程和操作规程； (6) 适当的贮运条件

44、。GMP质量管理2（818）第二节 质量保证4.使用清晰准确的文字，制定相关设施的操作规程；5.操作人员经过培训，能按操作规程正确操作；6.生产全过程有仪器或手工的记录，工艺规程和操作规程所要求的所有步骤均已完成，产品数量和质量符合预期要求，重大偏差经过调查并有完整记录；7.能够追溯批产品历史的完整批记录和发运记录，应妥善保存、便于查阅；8.尽可能降低药品发运的质量风险；9.建立药品召回系统，可召回任何一批已发运销售的产品；10.审查药品的投诉，调查导致质量缺陷的原因，并采取措施，防止再次发生类似的质量缺陷。 GMP质量管理2（818）第二节 质量保证第十四条 质量控制包括相应的组织机构、文件

45、系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要及相关的检验，确认其质量符合要求后，方可使用或发运。 GMP质量管理2（818）第三节 质量控制质量控制（Quality Control, QC）也是质量管理的一部分，强调的是质量要求。具体是指按照规定的方法和规程对原辅料，包装材料，中间品和成品进行取样，检验和复核，以保证这些物料和产品的成分，含量纯度和其它性状符合已经确定的质量标准 GMP质量管理2（818）第三节 质量控制第十五条 质量控制的基本要求： 1.应配备适当的设施、仪器、设备和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；2.应有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、

46、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以符合本规范的要求；3.由经授权的人员按规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；GMP质量管理2（818）第三节 质量控制4.检验方法应经过验证或确认；5.应有仪器或手工记录，表明所需的取样、检查、检验均已完成，偏差应有完整的记录并经过调查；6.物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；7.物料和最终包装的成品应有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应与最终包装相同。 GMP质量管理2（818）第三节 质量控制第十六

47、条 质量风险管理是对整个产品生命周期进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。 第十七条 应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并将质量风险与保护患者的最终目标相关联，以保证产品质量。 第十八条 质量风险管理应与存在风险的级别相适应，确定相应的方法、措施、形式和文件。GMP质量管理2（818）第四节 质量风险管理药品生产质量管理规范机构与人员GMP机构与人员3（1940）第十九条 企业应建立管理机构，并有组织机构图。 质量管理部门应独立于其它部门，履行质量保证和质量控制的职责。根据企业的实际情况，质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。

48、第二十条 质量管理部门应参与所有与质量有关的活动和事务，负责审核所有与本规范有关的文件。质量管理部门人员的职责不得委托给其它部门的人员。第一节 原则第二十一条 企业应配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的人员从事管理和各项操作，应明确规定每个部门和每个岗位的职责。所有人员应明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。 第二十二条 不同岗位的人员均应有详细的书面工作职责，并有相应的职权，其职能可委托给具有相当资质的指定代理人。每个人所承担的职责不应过多，以免导致质量风险。岗位的职责不得有空缺，重叠的职责应有明确的解释。 GMP机构与人

49、员3（1940）第一节 原则第二十三条 关键人员至少应包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。关键人员应为企业的全职人员。 质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。 第二十四条 企业负责人 企业负责人是药品质量的主要责任人。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应负责提供必要的资源配置，合理计划、组织和协调，不得干扰和妨碍质量管理部门独立履行其职责。 GMP机构与人员3（1940）第二节 关键人员第二十五条 生产管理负责人 1. 资质 生产管理负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格

50、），具有至少三年从事药品生产的实践经验和至少一年的药品生产管理工作经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。 GMP机构与人员3（1940）第二节 关键人员2. 生产管理负责人应履行的主要职责： (1) 确保药品按工艺规程和操作规程生产、贮存，以保证药品质量； (2) 确保严格执行工艺规程和生产操作相关的各种操作规程； (3) 确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门； (4) 确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态； (5) 确保完成各种必要的验证工作； (6) 确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。 GMP机构与人员3（

51、1940）第二节 关键人员第二十六条 质量管理负责人 1. 资质 质量管理负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年的药品生产质量管理实践经验和至少一年的药品质量管理工作经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。 2. 质量管理负责人应履行的主要职责： (1) 确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合注册批准的要求和质量标准； (2) 确保完成和监督批记录的放行审核； (3) 确保完成所有必要的检验； GMP机构与人员3（1940）第二节 关键人员(4) 批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程； (5) 审核和批准所有与质

52、量有关的变更； (6) 确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理； (7) 批准并监督委托检验； (8) 监督厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运行状态； (9) 确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证方案和报告； GMP机构与人员3（1940）第二节 关键人员(10) 确保完成自检；(11) 批准和评估物料的供应商；(12) 确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查，并得到及时正确的处理； (13) 确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据； (14) 确保完成产品质量回顾分析； (15) 确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实

53、际需要调整培训内容。 GMP机构与人员3（1940）第二节 关键人员第二十七条 生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的质量职责： 1.审核和批准操作规程和文件； 2.审核和批准产品的工艺规程； 3.监督厂区卫生状况； 4.确保关键设备经过确认、仪表校准在有效期内； 5.确保完成生产工艺验证； GMP机构与人员3（1940）第二节 关键人员6.确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容；7.批准并监督委托生产； 8.确定和监控物料和产品的贮存条件； 9.保存记录；10.监督本规范执行状况；11.为监控某些影响产品质量的因素而进行检查、调查和取样。G

54、MP机构与人员3（1940）第二节 关键人员第二十八条 质量受权人 1. 资质 质量受权人应至少具有药学或相关专业大学本科的学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），至少具有五年药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。 2. 质量受权人应具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。 GMP机构与人员3（1940）第二节 关键人员3. 主要职责： (1) 必须保证每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册批准或规定的要求和质量标准； (2) 在任何情况下，质量受权人必须在产品放行前对上述第(1)款的要求作出书面承诺，并纳入批记录。

55、应制定操作规程确保质量受权人的独立性，企业负责人和其他人员不得干扰质量受权人独立履行职责。 GMP机构与人员3（1940）第二节 关键人员第二十九条 企业应指定部门或专人负责培训管理的工作，应有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应予保存。 第三十条 与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容应与每个岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的基础培训外，还应有相关法规、相应岗位的职责、技能培训和继续培训，继续培训的实际效果应定期评估。 第三十一条 高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应接受专门的培训。 GMP机构

56、与人员3（1940）第三节 培训培训内容管理人员类别产品开发制作工艺采购供应营销质量控制一般管理人员中级管理人员厂级管理人员药品管理法GMP质量概念质量职能进口药品管理办法新药审评办法供应商质量体系评估工艺规程、岗位操作法SOP产品质量检验规程药品流通监督管理办法标准化法和计量法药品包装管理办法特殊药品管理办法质量信息、质量成本环境保护法实验动物管理条例职业道德第三十二条 所有人员都应接受卫生要求的培训，企业应建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成的污染风险。 第三十三条 为满足企业的各种需要，人员卫生操作规程应包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的工作

57、人员应正确理解相关的卫生操作规程。企业应采取措施确保人员卫生操作规程的执行。 第三十四条 企业应采取措施保持人员良好的健康状况，并有健康档案。所有人员在招聘时均应接受体检。初次体检后，应根据工作需要及人员健康状况安排体检。直接接触药品的生产人员应每年至少体检一次。 GMP机构与人员3（1940）第四节 人员卫生第三十五条 企业应采取适当措施，避免传染病或体表有伤口的人员从事直接接触药品或对药品质量有不利影响的生产。 第三十六条 应限制参观人员和未经培训的人员进入生产区和质量控制区；不可避免时，应事先就个人卫生、更衣等要求进行指导。 第三十七条 任何进入生产区的人员均应按规定更衣。工作服的选材、

58、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。 GMP机构与人员3（1940）第四节 人员卫生第三十八条 进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。 第三十九条 生产区、仓储区应禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。 第四十条 操作人员应避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备的表面。GMP机构与人员3（1940）第四节 人员卫生药品生产质量管理规范厂房与设施第四十一条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。 第四十二条 应根据厂房及生产防护措施综合考虑

59、选址，厂房所处的环境应能最大限度降低物料或药品遭受污染的风险。 第四十三条 企业应有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应合理。GMP厂房与设施4（4173）第一节 原则第四十四条 应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响药品的质量。应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。 第四十五条 厂房应有适当的照明、温湿度和通风，确保生产和贮存的药品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。 第四十六条 厂房的设计和安装的设施应能有效防止昆虫或其它动物进入。应采取必要的措施，

60、避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、中间产品、待包装产品或成品造成污染。 GMP厂房与设施4 （4173）第一节 原则第四十七条 应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。 第四十八条 应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。 GMP厂房与设施4 （4173）第一节 原则第四十九条 为降低污染和交叉污染，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求： 1. 应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备数个产品共用的可行性，并有相应