遗传性代谢缺陷与分子病临床特征和发病机理

1、 遗传性代谢缺陷与分子病临床特征和发病机理第十二章 遗传性代谢缺陷与分子病第一节第二节 分子病遗传性代谢缺陷第一节遗传性代谢缺陷 遗传性代谢缺陷是指由于基因突变导致酶蛋白质或量的改变所引起的遗传性代谢紊乱，又称为遗传性酶病或先天性代谢病。 一、遗传性代谢缺陷的发病原理基因水平酶水平代谢水平基因1基因2基因3酶1酶2酶3表达催化S1S2S3PE临床水平基因突变（缺乏）SI、S2、S3堆积，P缺乏，E增多一、遗传性代谢缺陷的发病原理 人体内的绝大多数代谢反应需要在酶的催化下进行，如果基因突变引起酶缺乏或活性异常，便会影响相应的代谢过程，造成代谢紊乱而致病。遗传性代谢缺陷常见的发病机理包括：代谢产物

2、缺乏；代谢中间产物积累；代谢底物积累；代谢旁路产物增加。 二、氨基酸代谢病123苯丙酮尿症（phenylketonuria,PKU） 白化病（albinism） 尿黑酸尿症（alkaptonuria） 氨基酸代谢病是指由于氨基酸分解代谢过程中酶的先天性缺乏而致氨基酸代谢紊乱引起的疾病。苯丙酮尿症1 发病率 1/165003基因定位 12q24.1 2遗传方式 AR4、苯丙酮尿症的发病原理 苯丙氨酸羟化酶（缺乏）苯丙氨酸 （堆积） 酪氨酸 酪氨酸酶（活性降低）苯丙酮酸 （堆积） 黑色素（减少）苯乳酸（堆积） 苯乳酸（堆积）神经系统症状：如兴奋不安、多动或嗜睡、萎靡、肌张力增高、腱反射亢进、惊厥、

3、智能发育落后，80有脑电图异常。在生后数月毛发、皮肤和虹膜色泽变浅，皮肤干燥，常伴湿疹。由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。苯丙酮尿症患者5、苯丙酮尿症的临床特征眼皮肤白化病1 发病率1/1500035000 3基因定位11q14-q21 2遗传方式 AR4、眼皮肤白化病的发病原理 酪氨酸酶（缺乏）酪氨酸 多巴（缺乏） 多巴醌（缺乏）白多巴色素（缺乏） 多巴色素（缺乏） 5,6二羟吲哚（缺乏） 吲哚5,6醌（缺乏） 黑色素（缺乏） 患者全身皮肤、毛发眼睛缺乏黑色素，故全身白化，且终生不变。患者眼睛视网膜无色素，虹膜和瞳孔呈淡红色或淡蓝色，羞明怕光，眼球震颤，常伴有视力异常。患者对光非常

4、敏感，暴晒可引起皮肤角化增厚，易诱发皮肤癌。白化病患者5、眼皮肤白化病的临床特征尿黑酸尿症1 发病率 1/250000 3基因定位 3q21-q23 2遗传方式 AR4、尿黑酸尿症的发病原理 尿黑酸氧化酶（缺乏） 苯丙氨酸 酪氨酸 尿黑酸（堆积） 乙酰乙酸 CO+HO 新生儿期即可由尿排出大量尿黑酸，新鲜尿的颜色正常，放置空气中则变为棕色或黑色。成年以后因被氧化的尿黑酸长期沉积于结缔组织中，致使中廓、巩膜、鼻、颊等变为褐色或蓝黑色而出现褐黄病，晚期可累及关节，进展为褐黄病性关节炎。5、尿黑酸尿症的临床特征三、糖代谢病123半乳糖血症（galactosemia） 葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症（G6

5、PD deficiency） 糖原贮积症（glycogen storage disease，GSD） 糖代谢病是指由于参与糖代谢的酶遗传性缺陷，使体内的糖代谢异常而产生的疾病。半乳糖血症型1 发病率1/4000060000 3基因定位 9p13 2遗传方式 AR4、半乳糖血症型的发病原理 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶酶（缺乏）半乳糖（堆积） 半乳糖-1-磷酸（堆积） 葡萄糖-1-磷酸 醛糖还原酶酶 半乳糖醇 半乳糖血症型由于半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏，导致半乳糖和半乳糖-1-磷酸在血、脑、肝、肾等处累积，引起器官损伤而致病。过量的半乳糖可在醛糖还原酶的作用下转变成半乳糖醇，后者可使晶状体渗透

6、压改变，影响晶状体代谢而致白内障。血中半乳糖升高还会抑制糖原分解成葡萄糖，出现低血糖。 半乳糖血症型患儿血中、尿中半乳糖含量增高，而血糖低下。出生后喂乳汁（母乳、牛奶、羊奶等）即出现呕吐、拒食、倦怠、腹泻，继而出现黄疸、腹水、肝硬化。 5、半乳糖血症的临床特征半乳糖血症型患儿葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症1 发病率 3.3% 3基因定位 Xq28 2遗传方式 XD4、葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症的发病原理 6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸若体内缺乏葡萄糖6-磷酸脱氢酶，便会导致NADPH的缺乏，不能保持谷胱甘肽的还原状态，致使红细胞膜遭受氧化性损伤易于破裂产生溶血性贫血。特别在进食新鲜蚕豆或接触蚕豆花

7、粉、服用氧化性药物易激发急性溶血的发作，因此，又称蚕豆病。 NADP+葡萄糖6-磷酸脱氢酶（缺乏） NADPH（缺乏） 还原型谷胱甘肽（缺乏）谷胱甘肽还原酶 氧化型谷胱甘肽5、葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症的临床特征 多数G6PD缺乏者没有临床症状，但在诱因作用下发病。本病的临床症状主要表现为贫血。 糖原贮积症 病 名遗传方式缺陷的酶基因定位临床特征GSD aAR葡萄糖-6-磷酸酶17q21肝肾肿大、低血糖、酸中毒、生长发育迟缓GSD bAR微体葡萄糖-6-磷酸转运11q23同a 型，还伴粒细胞减少或功能障碍GSD cAR微体磷酸吡咯转运11q23同a 型，还伴粒细胞减少或功能障碍GSD AR-1

8、，4-葡糖苷酶17q25.2心衰、肌无力、巨舌，GSD bXR-1，4-葡糖苷酶Xq24心衰、肌无力、低智GSD AR淀粉-1，6-葡糖苷酶1p21与I型相似，但症状较轻GSD AR淀粉-(1,4;1,6)转葡糖苷酶3p12肝脾肿大，肝硬化GSD AR肌磷酸化酶11q13肌无力，肌痉挛GSD AR肝磷酸化酶14q21-q22低血糖症，生长迟缓GSD AR肌磷酸果糖激酶12q13.3肌痉挛，肌无力，肌痛GSD XR磷酸化酶b激酶PHKA2基因突变Xq12-13轻型低血糖，肝肿大、生长迟缓。胆固醇、甘油三酯升高、白内障GSD AR磷酸化酶b激酶PHKB及PHK G2基因突变16p12.1-p11.

9、2肝肿大、饥饿性低血糖糖原贮积症 糖原贮积症型患儿 四、脂类代谢病12葡糖脑苷脂沉积病又称戈谢病(Gaucher) 神经鞘磷脂沉积病又称为尼曼匹克病（Niemann-Pick） 脂类代谢病是指由于脂类分解过程中特异性酶缺乏，导致其相应脂类底物在内脏、脑部和血管中累积造成的遗传性疾病，总称为脂类累积症。 戈谢病1 发病率1/2000001/500000 3基因定位 1q21 2遗传方式 AR4、戈谢病的发病原理 葡萄糖脑苷脂是一种糖脂，溶解于水，正常情况下葡萄糖苷脂经-葡萄糖苷酶水解成葡萄糖和N-酰基鞘氨醇。葡糖脑苷脂沉积病患者由于基因突变使体内-葡萄苷酶减少或缺乏，使葡萄糖脑苷脂不能分解，导致

10、葡萄糖脑苷脂蓄积在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核-巨噬细胞内，而造成肝脾肿大、骨骼受累和神经系统症状。 进行性肝脾肿大、轻至中度贫血，在10岁左右逐渐出现神经系统症状，多有癫痫样发作。 戈谢病患者5、戈谢病的临床特征尼曼匹克病1 发病率犹太人高达1/25000 3基因定位 11p15 2遗传方式 AR4、尼曼匹克的发病原理 鞘磷脂是广泛存在于质膜、内质网、线粒体和构成神经髓鞘的一种脂类物质。它的降解是经过溶酶体中酸性鞘磷脂酶（ASM）的水解作用，使神经酰胺C1位上的磷酸胆碱断开。当该酶缺乏时，鞘磷脂即广泛贮积在肝、脾、骨髓、肺、淋巴结和脑组织等器官中，导致功能障碍。 5、尼曼匹克的临床特征

11、患儿全身网状内皮系统中可查见富含脂类的直径为2090m的大型泡沫细胞，以脾、骨髓、肝、肺和淋巴结等部位为主，这种泡沫细胞又称为尼曼-匹克细胞。典型婴儿型常于婴儿出生3个月内出现易激惹进行性肝脾、淋巴结肿大，体重减轻、呕吐，伴黄疸、贫血和智能发育减退。体格检查可见全身肌张力降低腱反射减弱，智能低下，眼底黄斑区有樱桃红斑点，并有失明耳聋、吞咽困难，全身抽搐、痉挛瘫痪和病理反射等神经神经系统症状。 尼曼匹克氏病骨髓片泡沫细胞第二节分子病 分子病是指由于结构基因突变而造成蛋白质分子结构或合成量异常所引起的疾病。 一、血红蛋白病 （a）血红蛋白亚单位 (b) 血红蛋白四聚体人类正常血红蛋白的结构 由血红

12、蛋白分子合成异常引起的疾病称为血红蛋白病。 正常人体血红蛋白 发育阶段血红蛋白种类分子组成胚胎HbGower I22胚胎 HbGower II22胚胎HbPortland2 A2、2G2胎儿（8周至出生）HbF2A2、2G2成人HbA (95%以上)22成人HbA2 (23.5%)22-珠蛋白基因簇和-珠蛋白基因的结构 -珠蛋白基因簇和-珠蛋白基因的结构控制血红蛋白合成的基因 镰形细胞贫血的发病原理正常异常CTTGAA谷氨酸CATGUA缬氨酸基因mRNA密码子血红蛋白珠蛋白6 HbA碱基置换HbS正常血涂片与镰形细胞贫血血涂片比较 正常红细胞 镰形细胞正常红细胞与镰形细胞比较 正常红细胞与镰形

13、细胞通过毛细血管比较 镰形细胞通过毛细血管 镰形细胞贫血的临床特征 患者的红细胞呈镰形或半月形，镰形细胞引起血粘度增加易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧甚至坏死，产生全身性肌肉骨骼痛、腹痛、脾肿大等痛性危象，同时镰形细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，容易挤压破裂，导致溶血性贫血，多在成年前死亡。 临床类型 基因型基因产物临床表现Hb Barts胎儿水肿综合症- -/- -完全不能合成链胎儿全身水肿，肝脾肿大四肢短小，腹部因腹水而隆起，多于妊娠30-40周死亡或早产HbH病- -/- 只能合成少量链细胞失去柔韧性，易被脾脏破坏，导致慢性溶血性贫血轻型地中海贫血- -/- /- 能

14、合成相当量链表现出轻度溶血性贫血静止型地中海贫血-/能合成足量链无临床症状常见珠蛋白生成障碍性贫血类型比较Hb Barts胎儿水肿综合症引产胎儿胎儿水肿伴发脸部、四肢等畸形 临床类型基因型基因产物临床表现重型珠蛋白生成障碍性贫血00+00链几乎不能合成患儿出生3-6月便出现贫血，肝脾肿大，可出现鼻塌眼肿、上颌前突、头大额隆等特殊的地中海面容，生长发育滞后。轻型珠蛋白生成障碍性贫血+A、0A0A合成适量的链贫血不明显或轻度贫血中间型珠蛋白生成障碍性贫血+（高F）+（高F）+合成部分链介于重型和轻型之间常见珠蛋白生成障碍性贫血类型比较重型珠蛋白生成障碍性贫血 特殊地中海面容 肝脾肿大二、血浆蛋白病

15、 因基因突变导致血浆中某种蛋白质缺陷引起的疾病称为血浆蛋白病。 血友病A1 发病率男性发病率1/6000 3基因定位 Xq28 2遗传方式 XR4、血友病A 的发病原理 凝血因子的生理作用是与活化的因子（a）、Ca2+及PF3形成因子复合物，因子复合物使因子激活，活化的因子（a）与因子、PF3 、Ca2+进一步形成凝血酶原酶复合物，完成内源性凝血的第一个阶段。血友病A是由于X染色体上的抗血友病球蛋白基因发生突变造成血浆中凝血因子缺乏，导致内源性凝血过程功能障碍。5、血友病A 的临床特征患者表现为出血倾向。出血特点是：缓慢持续渗血出血原因可以是自发的，也可以发生于轻微创伤之后出血部位广泛，可涉及

16、全身各部三、受体蛋白病 受体是位于细胞膜、细胞质或细胞核内的一类具有特殊功能的蛋白质，由于这类蛋白的遗传性缺陷导致的疾病称为受体蛋白病。典型的受体蛋白病是家族性高胆固醇血症。家族性高胆固醇血症1 发病率 1:500 3基因定位19p1.3- p13.3 2遗传方式 AD4、家族性高胆固醇血症发病机理 家族性高胆固醇血症的临床特征 (1)、纯合子FH患者血浆中胆固醇水平较正常人高出68倍；杂合子FH患者血清总胆固醇水平较正常人明显升高，可达91129毫摩尔/升。(2)、持征性黄色瘤。主要位于足跟、肘、膝、手背的肌腱，足跖部、眼脸内眦部等处。 (3)、早发的心血管疾病。在男性杂合子FH患者，304

17、0岁时便可患有冠心病，而在女性杂合子FH患者虽有易患冠心病，但发生冠心病的年龄较男性患者晚10年左右。纯合子FH常较早发生主动脉粥样硬化，多在10余岁时就出现冠心病的临床症状和体征。(4)、阳性家族史。因为FH为常染色体显性遗传，父母任何一方均可遗传给男女后代，杂合子的父母至少一个是该病患者，而纯合子的双亲必定都是患者。5、家族性高胆固醇血症的临床特征家族性高胆固醇血症患者皮肤黄色瘤四、膜转运蛋白病 由于膜转运蛋白的遗传缺陷导致的疾病称为膜转运蛋白病。 肝豆状核变性1 发病率 3/100000 3基因定位13q14.3 2遗传方式 AR4、肝豆状核变性的发病机理 本病的发病原因在于细胞膜与铜转运有关的ATP7B的缺陷导致铜不能从细胞内及时清除，造成铜在体内各脏器尤以大脑豆状核、肝脏、肾脏及角膜等多种组织器官过量沉积，引起组织器官损伤。5、肝豆状核变性的临床特征 肝脏是最常见的受累器官，多表现为慢性肝炎、肝硬化，反复出现疲乏、食欲差、呕吐、黄疸、浮肿或腹水等。神经系统损害仅次于肝损害，早期主要是构语困难、动