难治性淋巴瘤的概念和诊疗策略

1、难治性淋巴瘤的概念和诊疗策略2022/8/182 德国GHSG研究小组（4754例HL，复发/难治422例）英国SWOG研究小组（701例HL，复发/难治40例）1125例NHL，553.2%）一、复发/难治性淋巴瘤各国复发/难治性淋巴瘤比例2022/8/183二、难治复发淋巴瘤亟待解决的问题：难治性淋巴瘤目前没有明确定义和统一的诊断标准。未能把预后因素引入分层治疗中去。挽救方案的不统一、不规范。尚无“精确”个体化治疗需要开发新药、探索造成难治的机理和新的治疗路径。2022/8/1842007年青海全国难治性淋巴瘤学术研讨会提出“难治性淋巴瘤”的诊断标准如下：1、经标准方案规范化疗四周期肿瘤缩

2、小不足50%或病情 进展；2、经标准方案化疗达完全缓解（CR），但半年内复发；3、CR后两次或两次以上复发者；4、造血干细胞移植后复发者；具有上述一项者即可诊断为难治性淋巴瘤。 白血病.淋巴瘤杂志2007年第5期2022/8/1852010年白血病淋巴瘤杂志社征求国内专家意见提出修改诊断标准：（符合下列任一条即可诊断）1、初次治疗对标准或常规一线方案2周期后病情进展或4周期后病 情稳定的患者2、临床治疗后达到完全缓解的患者1年内复发3、治疗后病理类型发生转化的患者 治疗原则：1、首先推荐进入临床试验研究2、参考NCCN指南，结合患者情况选择二/三线治疗方案3、造血干细胞移植（自体或异基因）4、

3、当不能从化疗获益，可考虑支持、对症及止痛等姑息治疗。2022/8/186三、复发和难治的可能原因临床因素 不良预后因素：年龄50岁、B症状、3个淋巴结区域受累、巨大肿块（直径10cm）或纵膈大肿块（第6胸椎下缘水平胸腔横径的1/3）。 国际预后指数（IPI）高 治疗方案不规范 未能严格完整执行治疗方案 药物质量未能保证 没有现成治疗方案而采用尝试性治疗病理因素: 误诊; 诊断不准确; 特殊类型疾病; 新病种2022/8/187疾病本身因素 1）难以克服的耐药性 多药耐药（MDR）:基因与P-糖蛋白表达增高 凋亡基因与耐药难治: Bcl-2编码的P26-Bcl-2高表达 蛋白激酶 :PKC活性增

4、强 抑癌基因抑制 :野生型p53受抑制 细胞生活环境的变化 与pH值的关系_ 细胞内酸化可以加强细胞的化敏感性 ； 与温度的关系_ 加温能提高化疗药物的渗透和吸收； 与氧浓度的影响_高氧浓度减轻药物的细胞毒作用 ； 2）淋巴瘤的类型、淋巴瘤类型发生变化、出现新 的淋巴瘤类型。 3)免疫功能差我院研究，淋巴瘤初治患者化疗前外周血T淋巴细胞亚群水平及NK细胞活性的检测，对判断、预后容易为难治的患者可能有一定的参考价值。淋巴细胞计数绝对值1/32.大范围疾病：任何肿块10cm3.红细胞沉降率504.淋巴结病灶3个5.B症状6.出现任何1个结外病灶2022/8/1810HL 国际预后评分（IPS）（每

5、个因子1分）进展期疾病1.白蛋白 4g/dl2.血红蛋白 3.男性4.年龄 45岁5.分期 IV期6.白细胞增高（白细胞计数 15*109/L）7.淋巴细胞减少（淋巴细胞计数8%和/或淋巴细胞计数0.6*109/L）具有以上因素的初治患者容易成为难治复发性 HL2022/8/1811 复发患者是否会变为难治，目前并无成熟风险评估方法。 方案1:1.复发时间12 个月3.贫血 Hb：女性105 g/L 男性120 g/L GHSG应用评价结果 422例 FF2F（Freedom from second failure） 0/1分 45% 2 分 32% 3 分 18% GHSG: 德国淋巴瘤研究

6、组 FF2F:无二次失败生存率 2022/8/1812方案2: Brice报告的评价方法: 1)复发时间12 个月 2)结外受侵 214例 OS 0分 93% 1分 59% 2分 43%（P值） 其他: 欧洲骨髓移植登记处回顾性研究了462例ASCT后复发HL患 者的预后因素，认为 IPS评分对5年 OS 有重要影响： 0分为55%,1-2分为32%,3为12% （） 影响OS的五个风险因素: 早期复发（6个月）、IV期、大肿块、B组症状和淋巴结外侵犯。2022/8/1813PET-CT对淋巴瘤预后风险的评估 例数 疗效 PET(+) PET(-)HL初治 260例 IIB-IV期HL患者 2

7、年PFS 12.8% 95% ABVD化疗2周期DLBCL化疗后 接受R-CHOP方案（47例） 5年OS 53% 85% 接受R-ACVBP方案 (26例)HL患者ASCT前c 105例 4年EFS 33% 77% c.Moskowitz CH et al等淋巴瘤新疗效评价标准最大的修改是引入了PET-CT扫描检查,在适当时机进行此项检查对预后风险具有很价值。2022/8/1814其他 经典型HL: 不良预后因素 RS细胞上表达MAL蛋白+RS细胞缺乏HLA类分子-肿瘤相关巨噬细胞增加+独立不良预后因素RS细胞上表达bcl-2+肿瘤微环境淋巴细胞表达TiA1+肿瘤微环境肥大细胞表达c-kit

8、+RS细胞上表达CD20+这些指标的价值还要更多临床研究加以验证和评价 Danielle Canioni,et al. Prognostic Significance of New Immunohistochemical Markers in Refractory Classical Hodgkin Lymphoma: A Study of 59 Cases . July 2009 .4(7) e6341独立良好预后因素2022/8/1815（二）非霍奇金淋巴瘤的风险评估预后国际预后指数(IPI) 所有患者： 年龄60岁 血清LDH1正常值 一般状态评分24 III或IV期 结外受累部位1个经

9、年龄校正的国际预后指数 患者60岁： III或IV期 血清LDH1正常值 一般状态评分24 国际指数，所有患者： 低危 0或1 低/中危 2 中/高危 3 高危 4或5国际指数，患者60岁 低危 0 低/中危 1 中/高危 2 高危 32022/8/1816CLL的不良预后因素 免疫球蛋白可变区基因突变以及流式细胞术检测的指标 预后不良DNA测序 IGHV 突变2%流式细胞仪检测 CD38 30% ZAP70 20%间期细胞遗传学（FISH ） del(11q)， del(17p)2022/8/1817FL IPI标准年龄 60岁Ann Arbor 分期 IIIIV期血红蛋白水平 120 g/

10、L血清LDH水平 正常上限（ULN）受累淋巴结区数目 5个根据FL IPI表的危险分组危险因素数量低危 01中危 2高危 32022/8/1818PTCL-U（PIT）预后指数危险因子： 年龄60岁 血清LDH1正常值 一般状态评分24 骨髓受侵预后风险： 1组 0 2组 1 3组 2 4组 3或42022/8/1819结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型预后指数所有病人 血清LDH1正常值 B症状 III期 淋巴结, N1-N3，无脏器浸润 危险因子数量低 危 0低中危 1中高危 2高 危 3或42022/8/1820三.与淋巴瘤难治相关的分子标志物2022/8/1821NHL其它不良预后因素16p

11、获得、miR-135a低表达、野生型UGT1A1 TA6/TA6基因型IL-10-592AA基因型、IL-6-174GG基因型、胞浆DNA水平增高、EBV阳性、肿瘤组织中免疫组化检查FOXP3+细胞25个/HPF、FOXP3/GrB1 2022/8/18221复发/难治HL 复发/难治HL的预后因子没有应用到按危险分层的治疗中。 一些研究机构建议对于有4个不良预后因素(IPS4分)、进展期cHL，应用递增BEACOPP方案，可能是比ABVD和Stanford V方案更合适的选择。三、难治性淋巴瘤的治疗进展2022/8/18232022/8/1825 按进展期HL治疗 NCCN指南推荐用 ： A

12、BVD 、StanfordV、剂量递增的BEACOPP方案 1.2 化疗CR后复发的难治性HL 1年后复发者，继续用原方案 1年复发者 如果初始治疗：化疗放疗 IA-IIA,先前未放疗并局部复发 放疗或解救化疗放疗 或HDT/ASCR 放疗 其他 HDT/ASCR放疗 解救化疗放疗， 2022/8/18262012年NCCN指南HL二线化疗ICEC-MOPPChIVPPDHAPESHAPGVDIGEVMini-BEAMMINEVIM-DGCD 2022/8/1827 二线方案治疗复发/难治HL 方案 疗效 CR PR ORR ICE1 65例 27% 41% 68% DHAP 2 102例 1

13、8% 30% 48% Mini-BEAM3 34例 49% 33% 82% IGEV4 91例 53.8% 27.5% 81.3% GVD 5 91例 19% 58% 77% GCD 51例 31% 36% 67% 解救化疗后建议行ASCT 4.Santoro A ，Haematologic 2007，92（1）：35-415. Bartlett N，Annals of Oncology 18(6) : 1071-1079 2022/8/1828解救放疗 IA-IIA的复发HL: 1)首程治疗未用放疗者； 2)无全身B症状; 3)或仅有单个孤立淋巴结区病变及照射野外复发 复发后可以考虑放疗。

14、报道放疗后: CR75%，CR+PR+S=82%，10年EFS为32%。2022/8/18291.4 抗CD20+的单克隆抗体(美罗华，利妥昔单抗，R)治疗复发的结节性淋巴细胞为主型的霍奇金淋巴瘤（NLPHL），起到明显的作用。应用利妥昔单抗每周一次375mg/m2，治疗4周后， ORR CR 中位随访12月 10例难治的NLPHL， 86% 57% 持续缓解15例复发/难治的I-II其患期NLPHL100 57% 中位疾病进展时间为33月 GHSG II期临床研究2022/8/1830新开发的靶向治疗 1.6.1 细胞表面受体和抗原的靶向治疗 HRS细胞表面CD30抗原，是单克隆抗体的治疗靶

15、点。Xmab2513抗体 ，SGN-35 抗体都可与CD30结合。 II期临床试验 CR PRXmab2513抗体 （N=17） 5.9%SGN-35* (N=102）34% 40%2022/8/18311.6.2 IL-13及其受体的靶向治疗 在70%以上的经典HL淋巴细胞表面发现IL-13和IL-13R-1表达。大约10%新诊断的HL和16%复发HL的血清中检测到IL-13。1.6.3 针对细胞内生存途径的小分子物质的靶点治疗 HRS细胞异常表达多种促生存蛋白，诸如NF-kB、Jak/STATs、Akt/mToR、Notch-1和ERK。这些可被作为小分子物质治疗的靶点。2022/8/18

16、321.6.4 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂药物 病例 剂量 疗效 MGCD0103 复发/难治 CR/PRII期临床研究 HL20例 110 mg剂量 7例（35% ） 80mg剂量 6例（30%）Panobinostat 复发 PRI期临床试验 HL13例 5例SWOGVorinostat 复发 口服200mg PRII期临床研究 HL25例 bid*14d，21天为1周期 4%2022/8/1833蛋白酶体抑制剂硼替佐咪抑制HL的NF-B的活性： 硼替佐咪疗效 期临床研究 期临床研究 方案 OR PR ORR ORR 硼替佐咪联合ICE方案 * 6/12 3/12 75% 硼替佐咪

17、联合吉西他滨* 22%* 每个ICE化疗周期中硼替佐咪以1,1.3,1.5mg/m2的剂量，于 1，4天给予*硼替佐咪1mg/m2，于1、4、8和11天给予；吉西他滨800 mg/m2，于1、8天；21天为一周期 2022/8/18341.7 HDC/ASCTASCT是复发性及难治HL的治疗选择。 GHSG/EBMT研究161例复发性HL患者 OS 3年FFTF（无治疗失败生存率）dexa-BEAM 34%ASCT 2022/8/1835动员方案的比较2022/8/1836WHO从形态学和免疫表型把 其分为一个独立的疾病临床血液学和肿瘤学家认为： 是一组异质性疾病群30%-40%为复发难治，高

18、 效低毒的方案至关重要（一）复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤二 复发/难治性NHL的治疗2022/8/18371.DLBCL的不良预后因素：骨髓侵犯、睾丸和副鼻窦侵犯高IPI评分Bcl-2过表达CD5+淋巴细胞绝对计数(ALC-R)1*109/LBlood 2002;99:1136-43Clin Lymphoma Myeloma 2006;6:455-7Expert Opin. Pharmacother. 2009;10(6):983-995 2022/8/1838 蛋白组学的研究 我院应用SELDI技术系统检测了142例恶性肿瘤患者，找到了一组患者病情恶化时的异常蛋白质组，位于M/Z为11100

19、12000Da之间（LGT），与肿瘤患者死亡关系密切，是一个良好的预警蛋白质组的指纹标志。 我们研究62例DLBCL患者,发现LGT与其预后相关。2022/8/1839LGT蛋白8000900010000110001200080009000100001100012000LGT+ LGT+LGT+ LGT- LGT- 02040800090001000011000120008067.5+H11670.2+H02040800090001000011000120008066.3+H11654.0+H02040800090001000011000120008067.2+H11669.7+H020408

20、00090001000011000120008067.3+H11669.2+H02040800090001000011000120008060.1+H11672.4+H2022/8/1840临床特征 病例数男：女 40:22年龄 572岁 中位年龄 63岁分期 I 期 8例 II期 24例 III期 15例 期 15例IPI 低中危组 48例 高中危组 14例难治组* 28例有效组 34例LGT蛋白组+ 20例LGT蛋白组- 42例SELDI检测62例DLBCL患者LGT蛋白表达*西宁会议难治性NHL诊断标准2022/8/1841DLBCL IPI 分组与LGT比例图50%50%75.5%24

21、.5%100%100%LGT+LGT+LGT-LGT-2022/8/1842IPI低中危组中LGT+与LGT -Kaplan-Meier生存分析TIME(month)1 低危、低中危组LGT蛋白+2 低危、低中危组LGT蛋白log-rank检验， LGT蛋白+中位生存期12月，其中 5人在短期死亡（111个月） 2022/8/18434 有效组LGT-2 难治组LGT-1 难治组LGT+ 50.0%3 有效组LGT+ 15.8%难治组与有效组LGT+表达有明显差异（x2，）50.0%84.2%2022/8/1844 LGT蛋白阳性与阴性的DLBCL生存期比较 （LGT蛋白组+ /- ：20例/

22、 42例） TIME(month)1 表示LGT+,中位生存时间11月2 表示LGTLGT可能是DLBCL预后不良的血清蛋白学标志2022/8/1845 2012NCCN指南DLBCL指南 在特定情况下（睾丸、鼻窦、硬膜外、大细胞淋巴瘤侵犯骨髓，HIV淋巴瘤或结外病变2个）有中枢侵犯的危险，可以考虑加用鞘内预防性化疗。2022/8/18460.9Probability024487296120M o n t h s84.2%70.7%Probability024487296120M o n t h s76.7%89.5%94.8%88.1%0.00.10.20.30.40.50.60.70.80

23、.91.0Probability0244872968120M o n t h s预后欠佳: IPI=1 或 伴大包块预后良好: IPI=0 且 无大包块E F SP F SO S2010年ASH会议MINT研究：预后欠佳的患者需要进一步提高疗效，提示6疗程的美罗华不够2022/8/1847（二）复发/难治性DLBCL的治疗：复发/难治性DLBCL的治疗2022/8/1848复发/难治性DLBCL 在成功挽救性治疗的基础上,加干细胞移植支持下的超大剂量化疗,可再次缓解甚至治愈. 如何探索一个高效低毒的挽救性方案 ?2022/8/1849 适宜大剂量化疗者二线化疗：DHAP R：ESHAP R；I

24、CE RMINE RGDP R;GemOxR;2012NCCN指南复发/难治性DLBCL的治疗2022/8/1850利妥昔单抗联合二线挽救化疗方案疗效是否更佳？作者 方案 病例 疗效 ORR 3Y生存期 DFS EFS 阿尔及利亚AribiM a ESHAP 复发/难治 55% 11.8% 10.9% 11.1% DLBCL ORR CR PR美国Harting Rb R+ ESHAP 13例复发/难治 77% 7/13 3/13 B-NHL ORR PFSHOVON 225例 c R+DHAP 复发/难治 75% 54% DLBCL 112例 DHAP 113 例 52% 31% a.Can

25、cer Res Ther. 2010,6(1):41-6. b.Clin Lymphoma Myeloma. 2007,7(6):406-12. c.Leuk Lymphoma. 2006 47(12):2558-66.R联合二线挽救化疗方案疗效优于单用二线方案2022/8/1851利妥昔单抗( rituximab,美罗华)联合化疗治疗 复发和难治性DLBCL疗效观察 广州 R联合CHOP EPOCH DHAP 复发难治B细胞 68.8% 40.6% GEMOX ICE GDP等 淋巴瘤32例作者 方案 病例 疗效 OR CR 我院 R联合MOAP DICE 复发难治的DLBCL 70.78%

26、 46.56% NP BCNU+VP16 等 38例2022/8/1852哪个是高效低毒的挽救方案 ？ ORR CR PR作者 方案 病例 疗效HOVON 225例 c R+DHAP 112例复发/难治 75% 54% DLBCL美国Harting Rb R+ ESHAP 13例复发/难治 77% 7/13 3/13 B-NHL美国bJ. Vose R-ICE: 28例 71% 7例 13例 复发/难治 B-NHL ORR 3Y生存率 DFS EFScAribiM GDP: 96 例 63% 20.5% 20.5% 19.7% 复发/难治DLBCL ORR CR PR OS PFS美国Caba

27、nillas R-GemOx 37例 81% 40.5% 40.5% 33% 29% 复发难治DLBCLCancer Res Ther. 2010,6(1):41-6. Clin Lymphoma Myeloma. 2007,7(6):406-12. Leuk Lymphoma. 2008 47(12 R-GemOx（利妥昔单抗+吉西他宾+奥沙利铂）: R 375mg/m2,d1, G 1000mg/m2,d2, O 100mg/m2,d22022/8/1853 大剂量托西莫单抗与AHSCT#联合治疗复发DLBCL 24 81% 70%AHSCT后复发DLBCL * 18 58% 27% 36

28、% 22%进行了 第二次自体移植1.自体造血干细胞移植（AHSCT ）2年OS 3年OS 5年OS PFS DR（死亡率）例数 疗效造血干细胞移植治疗难治DLBCL的地位*John Kuruvilla. How I treat relapsed and refractory Hodgkin lymphoma#美国西雅图的高帕尔(Gopal)2022/8/1854AHSCT联合靶向治疗 自体移植与单克隆抗体联合应用： ASH 年会公布,与单用AHSCT相比,AHSCT联合抗CD20单抗治疗组,生存率显著较高(P=0.0017)。 对敏感复发的B 细胞淋巴瘤患者,在动员前后和移植后分别给予多次利妥

29、昔单抗治疗,OS 和DFS 均优于历史资料(P分别为 0.004和0.002)。2022/8/1855 2、异基因造血干细胞移植 用于多次复发、自体移植后复发和常规化疗耐药患者的治疗,属于异基因移植研究热点。 欧洲骨髓移植登记中心(EBMTR)报告,异基因移植OS与自体移植无明显差异,且移植相关死亡率较高,建议： 目前仅用于治疗复发NHL、年龄 小于50岁、有组织相容性白细胞抗原(HLA)相合同胞供体的患者 2022/8/18562012NCCN指南复发/难治性DLBCL的治疗（二）不适合大剂量化疗患者的治疗策略临床试验;利妥昔单抗；CEPPR口服和静脉注射；CEOP R；DA-EPOCHR；

30、GDP R;GemOxR;来那度胺R2022/8/1857不适合大剂量化疗患者的治疗策略 “节拍化疗”的概念: 持续、低剂量给药化疗（continuous low-dose chemotherapy，LDM） 该治疗与传统高剂量冲击化疗（maximum tolerated dose，MTD）相比，具有： a.肿瘤细胞毒效应； b.促进内皮细胞凋亡； c.杀灭循环血内皮细胞； d.抑制新生血管； e.副作用轻等特点。2022/8/1858 节拍治疗 方案 疗效 CR PR OR 稳定 进展 aColeman M 等* CEPP 36% 33% 69%山西省肿瘤医院 CEPP 33% 33% 66% 国人 * PEPC 7.4% 29.6% 37% 37.% 25.9% *Coleman M ，et al,Cancer, 2008,112（10）：22282232.