黑色素瘤诊断和治疗

1、关于黑色素瘤诊断与治疗第一张，PPT共三十六页，创作于2022年6月2022/8/18主要内容黑色素瘤疾病概况黑色素瘤治疗概况黑色素瘤辅助治疗靶向治疗的现状及进展免疫治疗的现状及进展第二张，PPT共三十六页，创作于2022年6月黑色素瘤概况第三张，PPT共三十六页，创作于2022年6月 黑色素瘤 Melanoma大部分由皮肤的痣发展而来本质是黑色素细胞恶变有转移倾向，俗称癌中之王概念第四张，PPT共三十六页，创作于2022年6月怎样判断黑色素瘤 ABCDE法A：（ asymmetry） 非对称； 一条直线不能分成对称的两部分B：（border irregularity） 边缘不规则C：（col

2、or variation） 颜色改变；D： (diameter) 直径5mm 短期内明显增大；E： (elevation) 局部隆起第五张，PPT共三十六页，创作于2022年6月发病率白种人黄种人第六张，PPT共三十六页，创作于2022年6月位置白种人黄种人5%Acral+mucosal70%Acral+mucosal第七张，PPT共三十六页，创作于2022年6月黑色素瘤分型 CTLA-4单抗（Ipilimumab）临床研究已于2015.12开始III期随机、开放、对照研究（VS DTIC）180例患者PD-1单抗临床研究Pembo明年年底开始国产的如江苏恒瑞、神州百济的PD-1单抗明年上半年

3、有望批准 CTLA-4和PD-1单抗效果如何？ 目前无报道，由于患者使用较晚，总体疗效不佳第八张，PPT共三十六页，创作于2022年6月五年生存率123490%60%30%3%疾病分期第九张，PPT共三十六页，创作于2022年6月黑色素瘤治疗第十张，PPT共三十六页，创作于2022年6月皮肤黑色素瘤总体治疗原则I-II期III期IV期扩大切除SLNB？扩大切除淋巴结清扫孤立转移灶手术辅助治疗靶向治疗+/-基因检测免疫治疗化疗放疗综合治疗第十一张，PPT共三十六页，创作于2022年6月皮肤黑色素瘤手术第一步：活检可疑黑色素瘤活检切缘2-3mm窄缘深切报告内容三必须：深度溃疡情况切缘分期检查 首选

4、PET-CT第十二张，PPT共三十六页，创作于2022年6月皮肤黑色素瘤手术第二步：扩大切除深度扩大切除范围原位癌1cm4mm2cm切忌：一不准：范围过大（截肢）二不准：范围过小（不扩切）Adapted from 2015 NCCN melanoma Guidelines 特殊部位（如脸、耳）等位置尽量保证切缘阴性即可，兼顾美容和功能要求； 切缘按照外科医师在术中测量为准；第十三张，PPT共三十六页，创作于2022年6月第十四张，PPT共三十六页，创作于2022年6月第十五张，PPT共三十六页，创作于2022年6月第三步：判断淋巴结转移与否3种方法 前哨淋巴结活检（SLNB）（清润深度1mm，

5、且存在溃疡） 准确分期 减少盲目的预防性淋巴结清扫手术（SLN-患者不需行淋巴结清扫）及早治疗（如SLN+，则应尽快行淋巴结清扫）淋巴结超声诊断（经验丰富的医生）超声引导下的细针穿刺活检（国际上的热点？）经验丰富的操作者的敏感性可达97.9-98.2%，特异性达96.1%-100黑色素瘤淋巴结转移易合并坏死，导致穿刺失败第十六张，PPT共三十六页，创作于2022年6月皮肤黑色素瘤前哨淋巴结活检（+）清扫1mm溃疡核素注射体外扫描蓝染料注射活检术中/术后前哨淋巴结（Sentinel Lymph nodes）原发肿瘤发生淋巴结转移所必经的第一批淋巴结阻止肿瘤细胞从淋巴道扩散的第一道屏障第十七张，P

6、PT共三十六页，创作于2022年6月辅助治疗第十八张，PPT共三十六页，创作于2022年6月黑色素瘤辅助治疗（皮肤或肢端）IA期: 观察随访IB-IIA期: 白种人经验: High-dose Interferon a-2b*1 year(2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w)中国经验: High-dose Interferon a-2b*1 year or 1 month(1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w)IIB-IIIC期: 白种人经验: High-dose Interferon a-2b*1 year(200

7、0Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w)中国经验: High-dose Interferon a-2b*1 year(1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w)Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelinesMao L, et al. Eur J Cancer. 2011(47):1498-1503.第十九张，PPT共三十六页，创作于2022年6月干扰素治疗的问题骨髓抑制肝功能损伤全身症状：发热、肌肉关节疼痛 神经精神改变：抑郁或亢奋第二十张，PPT共三十六页，创作于2022年6月化疗（粘膜黑

8、色素瘤）:Temozolomide+cisplatin 4-6cycles黑色素瘤辅助治疗（粘膜）Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelinesBin L, et al. Clin Can Res. 2013,19(16):4488-4498.结论：替莫唑胺+顺铂的化疗优于大剂量干扰素（RFS：20.8Vs9.4，OS：49.6Vs41.1）第二十一张，PPT共三十六页，创作于2022年6月中国晚期黑色素瘤治疗策略突变BRAFi+MEKi or BRAFi or CKITi Anti-PD-1Anti-PD1+anti-CTLA4Chemo+anti-An

9、giogenesis (Clinical trials)快速进展慢速进展Anti-PD-1Anti-CTLA4BRAFi+MEKi or BRAFi or CKITiChemo+anti-AngiogenesisHD-IL2 (Clinical trials)野生Chemo+anti-AngiogenesisAnti-PD1+anti-CTLA4Anti-PD-1 (Clinical trials)快速进展慢速进展Anti-PD-1Anti-CTLA4Anti-PD1+anti-CTLA4Chemo+anti-AngiogenesisHD-IL2 (Clinical trials)基因检测Ad

10、apted from 2015 CSCO melanoma guidelines第二十二张，PPT共三十六页，创作于2022年6月个体化靶向治疗现状及进展第二十三张，PPT共三十六页，创作于2022年6月晚期黑色素瘤的个体化靶向治疗现状个体化靶向治疗和免疫治疗使1年生存率由化疗时代的30%提高到了7375%！在免疫治疗时代，黑色素瘤是第一个拿出出色的二年和三年生存数据的肿瘤第二十四张，PPT共三十六页，创作于2022年6月BRAF基因IF=5.53 中国人BRAF基因突变率：25% 白种人BRAF基因突变率：4060% Dong J, et al. Cancer Res. 2003;63:38

11、83-3885.第二十五张，PPT共三十六页，创作于2022年6月不同BRAF抑制剂疗效比较 BRAF抑制剂单药疗效相仿：有效率50%，PFS时间56m有效率较DTIC提高了将近9倍，PFS时间延长了近4倍第二十六张，PPT共三十六页，创作于2022年6月CKIT基因IF=7.74 C-KIT基因总体变异率为17%； 肢端和粘膜黑色素瘤亚型变异率分别高达34%和32%第二十七张，PPT共三十六页，创作于2022年6月CKITi治疗晚期CKIT突变黑色素瘤的疗效一项国内多中心II期临床研究国际首宗大规模研究11和13号外显子突变的患者更为获益，有效率35%，PFS6m增量不增效，主要表现为消化道

12、反应Guo J, et al. J Clin Oncol.2011, 29 (21):2904-9第二十八张，PPT共三十六页，创作于2022年6月小结对于BRAF-V600突变的患者，BRAFi+MEKi优于BRAFi单药对于CKIT突变的患者，伊马替尼仍然是金标准，但疗效不如BRAFi第二十九张，PPT共三十六页，创作于2022年6月免疫靶向治疗现状及进展第三十张，PPT共三十六页，创作于2022年6月Dendritic cellT cellMHCTCRCD28B7CTLA4Melanoma CellActivation(cytokines, lysis, proliferation, m

13、igration)抗肿瘤免疫过程Dendritic cellMHCB7TCRCD28CTLA4T cellMelanoma cellT cellMHCTCRPD-L1(B7-H1)PD-1Melanoma cellT cellMHCTCR第三十一张，PPT共三十六页，创作于2022年6月322013年科学突破瘤种客观应答率 CR+PR黑色素瘤32% (n=120)非小细胞肺癌20% (n=217)肾细胞肾癌22% (n=168)胃癌31% (n=39)膀胱癌24% (n=33)三阴乳腺癌18% (n=32)霍奇金淋巴瘤87% (n=23)头颈癌20% (n=104)其他早期临床: NHL, A

14、ML, CML, Prostate, Liver, Ovarian, Pancreatic, Colorectal, MultipleMyeloma, Sarcoma and Glioblastoma 黑色素瘤中疗效最佳，最早获得批准相继获批的有肺癌、肾癌可能还有乳腺癌，膀胱癌 黑色素瘤-吹响PD-1抑制剂应用的号角第三十二张，PPT共三十六页，创作于2022年6月疗效及维持时间（Pemb，2016ASCO update）3-y的OS率40%（初治45%），3年观察期间：66%所有患者，69%的初治患者疗效持续97%的CR患者停药后仍然维持疗效不进展 疗效维持时间（Nivo）中位疗效维持时间2

15、2.9m停用药物的患者仍能维持疗效6-12月2016年ASCO-免疫联合治疗update Nivo+Ipi VS Nivo VS Ipi （PFS：11.5m vs 6.9m vs 2.9m） 联合组的G3/4免疫相关副反应高达56.5% 因副反应导致停药达38.7% 更安全的联合：Keynote029研究 ：Pembro 2mg/Kg Q3w+Ipi 1mg/Kg Q3w 所有G3/4免疫相关副反应为25%第三十三张，PPT共三十六页，创作于2022年6月aRegardless of attribution by the investigator. bAfter completion or discontinuation of ipilimumab. cIncludes 1 patient who discontinued ipilimumab for colitis and later discontinued pembrolizumab for increased lipase. Data cutoff date: Mar 17, 2016.总体来说免疫靶向治疗的联合的疗效优于单药组总体疗效约56-57%有效患者都能长期维持疗效与PD-L1的表达与否仍有争议，高表达时联合组的优势减少