四环素类与氯霉素医影刘建新

1、四环素类与氯霉素类1抗菌谱广（旧称广谱抗生素）大多数G+、G-菌四体（立克次体、衣原体、支原体、 螺旋体) 某些原虫（阿米巴）2第一节 四环素类tetracyclines3概述四环素类(tetracyclines) 基本化学结构相同，为一类具有共同多环并四苯羧基酰胺母核的衍生物。仅在5、6、7位上的取代基有所不同。12345674有天然产品和半合成产品两类。天然品有土霉素、四环素(可由生物合成法或金霉素半合成产生)，半合成品有多西环素、米诺环素等。这类药物为两性物质，在酸性溶液中较稳定，药用其盐酸盐。它们的药理特性、作用机制、抗菌谱均相似。对需氧和厌氧的革兰氏阳性、阴性细菌，立克次体、衣原体、

2、支原体、螺旋体均有抑制作用，为广谱抗生素。然而，在过去十多年间，因发生对四环素类的耐药性已减少了其临床应用。国内主要应用多西环素。5【体内过程】口服吸收不完全，金属离子(Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+ 、Fe3+等)的螯合使其吸收减少，因而含有这些离子的药物、食物如牛奶等均可妨碍其吸收。口服四环素与土霉素吸收量有一定限度，如一次服药量超过0.5g，血药浓度不再增加，只增加粪便中排泄量。天然四环素6吸收后广泛分布于各组织及体液中，并能沉积于骨、牙本质和末长出的牙釉质中，脑脊液中药物浓度很低。血浆蛋白结合率土霉素约20%-40%，四环素约65%。二者均可在肝内浓缩，通过胆汁排入肠腔，形成肝

3、肠循环，胆汁中药物浓度约为血药浓度的10-20倍。主要以原形经肾排泄，尿药浓度高，t1/2 为6-12 h。7【抗菌谱】抗菌谱广，一般来说对革兰氏阳性细菌的抑菌浓度低于革兰氏阴性细菌，但因耐药性及有更好的抗菌药可用，很少用于革兰氏阳性细菌感染。淋球菌、脑膜炎双球菌可被四环素类抑制，但许多株是耐药的，而且单用四环素治疗淋病也可产生耐药性。8革兰氏阴性杆菌目前已产生相对的耐药性，但90%的类鼻疽单胞菌，大多数布鲁杆菌对四环素类敏感.对杜克雷嗜血杆菌引起的感染(软下疳)，布鲁杆菌、霍乱弧菌引起的感染特别有用。另外对嗜肺军团菌、空肠弯曲菌、幽门螺杆菌、鼠疫杆菌、(耶尔森)结肠炎杆菌、土拉弗朗西斯菌(兔

4、热病)、多杀巴氏菌也有抑制作用。对立克次体、螺旋体、衣原体、支原体、放线菌也有抑制作用。9【作用机制】其作用机制主要是通过与细菌核蛋白体30S亚单位结合，阻止氨基酰t-RNA到达并与mRNA核蛋白体复合物A位结合，从而阻止肽链延伸。四环素还可引起细菌胞质膜通透性的改变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏，从而迅速抑制DNA复制。四环素类为快速抑菌剂。10【耐药性及机制】细菌对四环素的耐药为渐进型，对一种四环素类耐药的细菌通常也对其他的四环素类耐药。主要的耐药机制为:由于药物内流减少或主动外排药物而减少四环素的蓄积。由于存在核糖体保护因子（Tet M和Tet O），四环素到达核蛋糖体减少。四环素被

5、酶灭活。11【临床应用】四环素类抗生素临床应用已明显减少，已不再作为一般细菌感染的首选药。目前主要用于： 对流行性斑疹伤寒，地方性斑疹伤寒、恙虫病、支原体肺炎、鹦鹉热、性病淋巴肉芽肿、回归热、霍乱等，有显著疗效，可列为首选； 对沙眼、非特异性尿道炎等衣原体感染及多种螺旋体也有效； 对急性阿米巴痢疾，土霉素效果较好，对肠外阿米巴无效。 12【不良反应】1局部刺激作用 口服可引起恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻等症状，以土霉素多见。注射剂型已很少应用。2二重感染 由于在肠道吸收不完全，肠道内药物浓度高。正常人的口腔、鼻咽、肠道等处有多种微生物寄生，由于相互拮抗而维持相对平衡的共生状态。长期应用广谱

6、抗生素后，使敏感菌受到抑制，不敏感菌乘机在体内大量繁殖。造成二重感染，又称菌群交替症。口服及注射均可引起。特别多见于婴儿、老人、抵抗力低的患者。合并应用糖皮质激素、抗代谢药或抗肿瘤药物尤易发生。13【不良反应】3影响骨、牙生长 四环素能与新形成的骨、牙中所沉积的钙相结合，致牙釉质发育不全，棕色色素永久性沉着。抑制婴幼儿骨骼生长。孕妇服四环素亦可使胎儿牙齿变色，故怀孕妇女、哺乳妇女及8岁以下儿童禁用。4其他 长期大剂量口服或静脉注射可造成严重肝损害，亦可加剧肾功能不全，四环素类还可引起过敏反应如药热、皮疹等，并有交叉过敏性。14多西环素 (强力霉素)多西环素 doxycycline为土霉素6位脱

7、氧衍生物。水溶性好，但遇光不稳定。15【体内过程】脂溶性较大，口服吸收快而完全，且吸收不受食物影响，分布于全身，血浆蛋白结合率为80%95%。口服及注射可达同样血药浓度。t1/2可达1618h，一般每日给药一次即可。药物小部分从肾排泄，大部分以无活性的结合物或络合物由粪便排泄，为肾衰病人感染最安全的药物之一，并对肠道菌群影响较小。16【抗菌作用及临床应用】抗菌谱和四环素相似，但抗菌作用较四环素强210倍。临床应用同四环素。由于多西环素具强效、速效、长效作用而代替四环素、土霉素作首选用。此外，多西环素对肾功能不全的肾外感染患者也可使用。17【不良反应】常见胃肠道刺激，如恶心、呕吐、腹泻、口腔炎、

8、及肛门炎等，饭后服药可减轻，皮疹及二重感染较少见。多西环素可引起食管炎，因此应用大量水送服，并在服药后保持直立体位30min。18米诺环素米诺环素 minocycline又称二甲胺四环素，属长效半合成四环素类，是本类药物中药效最强。19脂溶性高，口服吸收迅速、完全，血浆蛋白结合率约75%。主要通过肝代谢，经肾脏排除，经粪排泄量为本类药中最低者。t1/2约1020h，药物在体内长时间存留于脂肪组织，肝功能不良者t1/2并不延长。抗菌谱和四环素相似，抗菌活性最强。20不良反应不良反应与其他四环素类基本相同。但米诺环素可引起前庭功能障碍，表现为眩晕、共济失调、恶心、呕吐。给药后很快出现，女性多于男性

9、，一般停药后2448h症状消失。由于有其他更安全有效的药物，故一般不推荐作首选药用。21第二节 氯 霉 素氯霉素(chloramphenicol)是由委内瑞拉链丝菌产生的一种抗生素。由于结构简单，目前所用的都为人工合成品。其左旋体具生物活性。22【体内过程】氯霉素自胃肠道吸收，一次口服1g后23h可达血浆药峰浓度(1013mg/L)，广泛分布于各组织体液中。不管有无炎症，脑脊液中都能达治疗浓度。主要通过肝代谢灭活，代谢产物及少量原形药物经尿排出。 t1/2与血浆胆红素浓度有关，平均约2.5h。肝硬化病人代谢率降低，应减量使用。氯霉素的溶解和吸收均与制剂的颗粒大小及晶形有关。注射用氯霉素为琥珀酸

10、钠盐。23【抗菌作用】为广谱抗菌药，对革兰氏阳性、阴性细菌均有抑制作用，而对革兰氏阴性细菌作用较强。一般为抑菌作用，但对流感杆菌作用强，甚至有杀菌作用。对立克次体感染亦有效，对革兰氏阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。24【作用机制】氯霉素容易透入细菌细胞。主要通过与核蛋白体50S亚基可逆性结合(接近大环内酯类及克林霉素作用点)，抑制肽酰基转移酶，从而抑制肽键的形成。氯霉素对哺乳动物真核细胞的蛋白合成也有较弱抑制作用，并抑制线粒体蛋白合成，造血细胞对氯霉素似乎特别敏感。25耐药性革兰氏阳性和阴性细菌在体内对氯霉素耐药是一个日益重要问题，革兰氏阴性细菌耐药性通常由质粒通过结合获得，同时由于特异性乙

11、酰转移酶的存在使药物灭活。目前，至少有三种这样的酶。此外，微生物对药物通透性降低，核糖体不敏感性改变也是产生耐药的原因。26【临床应用】由于其可能引起再生障碍性贫血，现已不作第一线药物使用，仅用于治疗威胁生命的感染如细菌性(流感杆菌)脑膜炎或立克次体感染。 为伤寒、副伤寒的首选药物之一。多西环素通常为立克次体感染的首选药，但对多西环素过敏、肾功能不良、怀孕妇女和儿童(8岁以下)，或须注射给药者，可选用氯霉素。27【不良反应】1抑制骨髓造血功能 为氯霉素最严重的毒性反应，对造血细胞的影响表现为:(1)剂量相关性的贫血，白细胞减少，血小板减少。一旦发现应及时停药，可以恢复。(2)与剂量大小、疗程长

12、短无相关性的不可逆的再生障碍性贫血。此种特异性的骨髓抑制虽然罕见，但在一些个体既是使用很低剂量也可能发生。281抑制骨髓造血功能很多情况下患者出现致死性的各类血细胞减少、皮肤粘膜瘀斑、鼻衄、咽痛、黄疸、高热等。虽然发生率很低，约1/3万1/5万分之一，但死亡率很高。由于氯霉素有引起再生障碍性贫血的危险，只有在必须用它时才可考虑使用。感染原因不明或其他抗菌药能安全有效地治疗时绝不要随意使用氯霉素。用药中应定期检查血象，一旦出现异常，应立即停药。292灰婴综合征新生儿，特别是早产儿，剂量过大可发生致命的毒性反应灰婴综合征(gray baby syndrome)，最初24h内表现呕吐、拒哺、呼吸不规

13、则而快、腹部膨胀、紫绀，病情危重。以后24h，病儿软弱，转为灰色，体温降低等，死亡率约40%。但恢复者常无后遗症。由于其肝功能发育不全，排泄能力差，导致药物在体内蓄积中毒所致。故婴儿、孕妇、乳母应慎用。30灰 婴 综 合 征313其他口服可发生恶心、呕吐、怪味、腹泻，会阴刺激症状。较少见过敏反应如皮疹、血管神经性水肿，以及视神经炎等。氯霉素能抑制肝药酶活性，使双香豆素、苯妥英钠、氯丙嗪、甲磺丁脲等的灭活受抑，t1/2延长，甚至可产生严重毒性。32复习思考题1. 四环素类药物的抗菌作用机制。2. 四环素的主要不良反应有哪些?3. 多西环素的抗菌作用特点及临床应用。4. 氯霉素的抗菌作用与作用机制

14、。5. 氯霉素的不良反应有哪些？33药物天然人工半合成大环内酯类14：红霉素16：乙酰螺旋霉素、麦迪霉素14：克拉霉素、罗红霉素15：阿奇霉素16：罗他霉素、交沙霉素林可霉素类林可霉素克林霉素氨基苷类链霉菌：链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素小单孢菌：庆大霉素、西索米星、小诺米星阿米卡星、奈替米星四环素类金霉素、土霉素、四环素、地美环素多西环素（强力霉素）、米诺霉素、美他环素氯霉素类氯霉素氯霉素34药物抗菌机制耐药机制大环内酯类（快速抑菌剂）不可逆地与细菌50S亚基结合，阻碍pro合成产生灭活酶；靶位改变；主动外排增加林可霉素类（快速抑菌剂）同大环内酯类与大环内酯交叉耐药氨基苷类（静止期杀菌）

15、抑制pro合成多个环节破坏细菌细胞膜，增加其通透性钝化酶；膜通透性改变；靶位修饰改变四环素类（快速抑菌剂）与细菌30S亚基，结合抑制pro合成；增加膜通透性泵出基因；灭活酶；核糖体保护蛋白基因表达增加氯霉素类（快速抑菌剂）同大环内酯类灭活酶；膜通透性改变；35药物抗菌谱临床应用（首选）大环内酯类G(+)、部分G(-)、厌氧球菌、军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体军团菌病、弯曲杆菌致败血症、肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体致婴儿肺炎及结肠炎、白喉带菌者林可霉素类G（+）需氧、G +/-厌氧菌金葡菌所致急、慢性骨髓炎和关节感染氨基苷类G（-）杆菌敏感需氧G（-）杆菌所致全身感染链霉素鼠疫四环素类G+ G- 、厌