BP双相谱系障碍原始稿长沙解析教学课件

1、双 相 谱 系 障 碍 Bipolar spectrum disorder，BSD刘铁榜教授 主任医师深圳市精神卫生中心深圳市康宁医院深圳市精神卫生研究所第1页/共92页第1页，共92页。双相谱系障碍：提要BSD：概念及现象学BSD：流行学BSD：关于躁狂BSD：关于抑郁BSD：误诊及防范BSD：关于治疗刘铁榜，2013第2页/共92页第2页，共92页。第一部分双相谱系障碍：概念Bipolar spectrum disorder，BSD第3页/共92页第3页，共92页。循环性情感 2 年情绪的状态没有达到抑郁、躁狂或混合发作的标准心境恶劣双相障碍NOS没有达到双相I或者II的标准, 如：轻躁狂

2、70%）MAOI（不含RIMA）转躁率也较高SNRI比SSRI转躁率高SSRI类药物自身存在差异具有促动作用的SSRIs转躁率高于其他安非他酮、SSRIs、吗氯贝胺转躁率比TCAs、MAOI或SNRI低1.Vieta E, et al. J Clin Psychiatry 2002；63(6)：508-12.2.Bottlender R, et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1998;248(6):296-300.抗抑郁剂：转躁概率第48页/共92页第48页，共92页。抗抑郁剂：使用指征、过去以抑郁发作为主要临床相、抑郁发作持续时间较长（如超过一个

3、月）、急性抑郁发作，病情严重或有严重自杀倾向者（轻中度抑郁发作不必使用）、非快速循环发作或混合发作患者并非意味着需要优先使用（有时优先ECT）Ghaemi SN,et al. Bipolar Disord. 2003；5(6)：421-433抗抑郁剂：用药指征第49页/共92页第49页，共92页。抗抑郁剂：使用注意事项、一般不主张单一用药，通常需在充分使用心境稳定剂的基础上使用；心境稳定剂中，以锂盐、拉莫三嗪为宜；、使用抗抑郁剂需要十分谨慎，并避免选择环类抗抑郁剂，而以安非他酮、SSRI、RIMA为宜；、病情转躁应立即停用抗抑郁剂；、抑郁缓解后一般应及时停用抗抑郁剂，维持治疗只能用于那些停药就

4、复发的病人，后者在双相病人中约占1520Ghaemi SN,et al. Bipolar Disord. 2003；5(6)：421-433第50页/共92页第50页，共92页。非典型抗精神病药-平均不到五年锂盐-1949-1970=21年丙戊酸盐-1966-1994=28年卡马西平-1973-2004=31年刘铁榜，2013双相谱系障碍：抗精神病药获得适应征的时间-FDA第51页/共92页第51页，共92页。抗精神病药：适应症、伴精神病性特征者；、双相障碍：躁狂抑郁混合；、快速循环发作；、难治性病例：难治抑郁难治躁狂等；、抑郁性木僵；、其他：伴严重激越或攻击行为者。刘铁榜，2013抗精神病药

5、：新治疗法第52页/共92页第52页，共92页。、肯定：治疗作用、预防复发；、广谱：症状、类型；、安全：较锂盐广；、快速：大多一周内起效；、一线：尤其混合发作、RC发作刘铁榜，2013双相谱系障碍：抗精神病药 抗精神病药：一线用药 ！第53页/共92页第53页，共92页。丙戊酸盐：钠盐和镁盐1963年，法国医生首次证实丙戊酸钠有抗癫痫作用。此后，逐渐作为抗癫痫药而广泛应用于临床。1966年，丙戊酸盐用于治疗双相障碍.1987年，我国研制成功。1994年，美国FDA批准治疗急性躁狂刘铁榜，2013第54页/共92页第54页，共92页。一线选择：丙戊酸盐是治疗双相障碍的一线药物，可单用或与锂盐、抗

6、精神病药等合用。主要适应证：急性躁狂：与锂盐相当，有效率约70%RC 发 作：优于锂盐，有效率约55%双相抑郁：略低于锂盐，有效率约效应为53%其他发作：伴焦虑的躁狂、锂盐无效的躁狂等预防复发：单用或者联合治疗均可丙戊酸盐：心境稳定作用刘铁榜，2013第55页/共92页第55页，共92页。胃肠道：常有恶心、呕吐、腹泻便秘等，多出现在治疗开始时，症状通常可在数天内消失，不需停止治疗。肝功能：可有SGPT一过性升高，多数属可逆性，多在治疗6个月内出现。神经系统：可有困倦、思睡、头晕、复视、共济失调等。刘铁榜，2013丙戊酸盐缓释片：不良反应第56页/共92页第56页，共92页。血液系统：可出现凝血

7、时间延长，白细胞减少，血小板减少等，与药物的剂量和服用时间有关，停止后即可恢复。代谢内分泌：体重增加；雄激素过多的体征如多毛、脱发、痤疮等。致畸作用：1-2的胎儿发生神经管缺陷。因此妊娠头3个月接受丙戊酸治疗的孕妇，应采用诊断性超声和羊水检查评估胎儿状况。预防方法：妊娠最初25天内开始补充叶酸0.4-4mg/d，持续3-4个月。丙戊酸盐缓释片：不良反应刘铁榜，2013第57页/共92页第57页，共92页。丙戊酸盐：体重增加丙戊酸钠单药治疗，62%的患者有临床意义的体重增加（较基线10%）治疗后10周即可出现体重增加，且呈进行性增加体重增加会导致病理性肥胖并加速胰岛素抵抗和多囊卵巢综合症 Ste

8、phen LJ, Brodie MJ. Neurol Clin 27(2009):967-992第58页/共92页第58页，共92页。*P .002*双盲对照，拉莫三嗪平均剂量254 mg/d未见对体重产生明显影响Biton V, et al. Neurology. 2001;56:172-177.丙戊酸盐：体重增加第59页/共92页第59页，共92页。丙戊酸盐：多囊卵巢综合症芬兰：长期服用丙戊酸钠的女性患者中多囊卵巢的发生率为64%。韩国：丙戊酸钠单药治疗期间，代谢综合征发生率为42% 。长期服用丙戊酸钠的女性患者高雄激素血症和多囊卵巢的风险分别高达43和17，特别当20岁前开始治疗的患者，

9、发生率高达80。ANN Neurol 1996;39:579-84Epilepsia 2007;48:1366-70Stephen LJ, Brodie MJ. Neurol Clin 27(2009)967-992第60页/共92页第60页，共92页。 丙戊酸钠：严重出生缺陷（如脊柱裂等）风险增高2-4倍。孕期高剂量的丙戊酸钠影响新生儿后期认知功能 。 Stephen LJ, Brodie MJ. Neurol Clin 27(2009)967-992丙戊酸盐：致畸作用第61页/共92页第61页，共92页。作者研究方法结果Diav-Citrin O等154名丙戊酸钠暴露怀孕的结果（至少在96

10、.11315名妇女怀孕的头三个月）进行了比较1、第一孕期（头三个月）暴露在丙戊酸钠组者异常较高，与对照组相比后排斥的基因或细胞遗传学异常。2、8例重大心血管异常，2例弱智，2/5 有重大异常的男性婴儿有尿道下裂和8个被怀疑丙戊酸钠综合征胎儿。3、大于或等于 1000mg/d剂量最高的致畸危险。CNS Drugs. 2008;22(4):325-34.丙戊酸盐：致畸作用 预防：妊娠三周开始叶酸，3-4周第62页/共92页第62页，共92页。丙戊酸盐是目前最常用的心境稳定剂；适 应 症：双相躁狂；复发预防独特效果：混合发作，快速循环发作四大局限：对双相抑郁效果不好；代谢综合征（体重增加等）；多囊卵

11、巢综合征（高雄激素血症）；致畸与胎儿风险刘铁榜，2013双相谱系障碍：丙戊酸盐 丙戊酸盐：留几分清醒 ！第63页/共92页第63页，共92页。主要优势对双相抑郁疗效51%，优于安慰剂对双相躁狂疗效，与锂相似 ？预防双相II型复发效果，与锂相似 （Calabrese等，1991，单用，双盲，对照）对RC的维持治疗有效51%，优于安慰剂 （Calabrese等，2000，双盲，对照）双相谱系障碍：拉莫三嗪刘铁榜，2013第64页/共92页第64页，共92页。*01234567周-20-16-12-8-40Calabrese, et al., 1999*P0.10; *P0.05 与安慰剂相比双相型

12、抑郁，七周随机双盲研究改善7周(LOCF)与基线值相比MADRS积分变化的平均值 (观察值)*拉莫三嗪 50 mg/天安慰剂拉莫三嗪 200 mg/天双相谱系障碍：拉莫三嗪第65页/共92页第65页，共92页。研究显示，拉莫三嗪不仅是一种很好的心境稳定剂，而且具有良好的、与其他心境稳定剂不同的抗抑郁效果；拉莫三嗪具有与抗抑郁剂类似的抗抑郁效果，但几乎不会导致躁狂发作，因而，特别适合治疗双相抑郁；结论：拉莫三嗪是一个比较有前途的治疗双相抑郁的药物1.Post RM, et al. CNS Spectr 2003；8(12)：1-10.2.Silverstone PH, et al. Int Cl

13、in Psychopharmacol 2004;19(3):113-24.双相谱系障碍：拉莫三嗪第66页/共92页第66页，共92页。剂型：50mg/片滴定：小剂量开始，缓慢增加剂量 第1-2周：25mg，qd第3周：25mg，bid第4周：25mg，50mg，bid第5周：每周加50mg，至目标剂量。剂量 ：100-200 mg/天。注意：告知药疹时的注意事项！刘铁榜，2013双相谱系障碍：拉莫三嗪第67页/共92页第67页，共92页。急性躁狂不适用，理由：、滴定慢，起效迟；、联合用药增加皮肤过敏风险Stevens-Johnson综合症：1 刘铁榜，2013双相谱系障碍：拉莫三嗪第68页/共

14、92页第68页，共92页。良性皮疹恶性皮疹病程皮疹在数天内达高峰，10-14天内进行性缓解。皮疹发生在治疗初期，但进行性加重表现皮疹呈点状、较独立、不融合、不软、无皮肤水肿、不波及到眼、唇嘴，且无其它系统症状如发热、身体不适、咽炎等皮疹常相互融合成片，并且波及多系统、多器官，如眼、唇、咽喉、呼吸系统，并有全身症状，如发热等处理应立即停止加量，直至皮疹完全退去。不过最好是减少剂量。若伴痒感，可以用抗组胺药及局部使用类皮质激素药物。立即停药含可能合用的VPA，抗过敏处理同时检查是否影响其它系统。以后不得再用LTG。停药越早，皮疹预后越佳。刘铁榜，2013双相谱系障碍：拉莫三嗪第69页/共92页第6

15、9页，共92页。1859年，尿酸锂用于治疗痛风；1940s，氯化锂代替氯化钠治疗心脏病人因其毒性于1949年放弃；1940s，澳洲医生John Cade于经动物试验发现其有镇静作用，经自身试验安全后，给10例躁狂病人治疗均有效。刘铁榜，2013锂盐：历史回顾第70页/共92页第70页，共92页。1949年，Cade发表题为锂盐治疗精神运动兴奋的论文，而将锂引入精神科临床。1957年，澳洲Noack及Trautner证实，锂对躁狂的特殊效果，强调血锂浓度监测及提出有效治疗血锂浓度。1965年在欧洲广泛使用，1970年美国FDA正式批准使用。刘铁榜，2013锂盐：历史回顾第71页/共92页第71页

16、，共92页。、精神运动性躁狂、混合状态、精神病性躁狂、快速循环相4次发作/年、超快速循环相在数周或数天内循环发作、极端循环相在数小时内循环发作25%安慰剂安慰剂30%40%60%Bipolar Disorder: A Clinicians Guide to Biological Treatments, 2002, eds Yatham, Kusumakar, & Kutcher锂盐：双相障碍疗效第72页/共92页第72页，共92页。*综合九项安慰剂对照研究，八项（N=145） 显示锂盐有效率（79%）高于安慰剂（36%）Zornberg and Pope，1993锂盐：治疗双相抑郁第73页/共

17、92页第73页，共92页。Frances et al., 1998就双相障碍的药物治疗问题，调查61名双相障碍领域的顶级专家作者依据调查结果，制定了双相障碍治疗的专家共识指南（The expert consensus guidelines for treating depression in bipolar disorder）其中，锂盐被推荐为单一用药治疗双相抑郁的唯一的心境稳定剂刘铁榜，2013锂盐：治疗双相抑郁第74页/共92页第74页，共92页。Compton et al.，2000若无禁忌症，锂盐应列为双相抑郁的首选药物锂盐充分发挥疗效的时间：68周或更长维持治疗锂盐血浓度0.51.2

18、mEq/LKalin，1996；1997治疗期间应监测血浓度和甲状腺功能Keck et al.，2003单一治疗情况下，血锂浓度至少要达0.8mEqL抗抑郁效果才会与SSRI相当 刘铁榜，2013锂盐：治疗双相抑郁第75页/共92页第75页，共92页。International Consensus Group on the evidence-based pharmacologic treatment of bipolar I and II depression. J Clin Psychiatry. 2008 Oct;69(10):1632-46.锂盐：预防复发效果 锂盐较安慰剂平均高1.54

19、倍 ！第76页/共92页第76页，共92页。当今研究最多最受推崇的抗自杀药：首推锂盐Baldessariru等（1999）研究发现 锂维持治疗使单相抑郁、双相障碍及分裂情感障碍患者过高的自杀率下降至一般水平。Coppen等（1998）研究发现对103例（其中单相抑郁67例，双相抑郁30例，分裂情感障碍例）随访锂维持治疗18年，患者自杀死亡率下降75.刘铁榜，2013锂盐：自杀预防效果 锂盐：唯一的抗自杀药 ！第77页/共92页第77页，共92页。Greil 等（1997）比较锂与其它药物抗自杀效果发现： 双相障碍及分裂情感障碍患者服用锂两年无一例自杀或自杀企图，而卡马西平者有20； 单相抑郁患

20、者服用阿米替林两年有2自杀； 认为：锂预防自杀可能与提高边缘前脑5HT有关，与减少抑郁发作关系不大。刘铁榜，2013锂盐：自杀预防效果第78页/共92页第78页，共92页。Coppen（2000）报道三个国际锂研组长期观察（1971-1991）锂预防自杀研究结果： 锂维持组：自杀率为1.3例1000例年； 未用锂维持组：自杀率为5.5例；两组相差4.2倍。锂盐：自杀预防效果Coppen A, J. Clin psychiatry 2000; 61(suppl 9):52-56第79页/共92页第79页，共92页。Tondo等310例双相患者68年随访研究 锂维持治疗前（8.28年）自杀与自杀企

21、图率为维持治疗（6.36年）的6.48倍； 其中165例停锂维持后，最初12个月自杀及企图自杀者增加20倍，停药后3.7年时自杀行为增加14倍； 快速停药（114天）较缓慢停药者自杀行为增近倍。刘铁榜，2013锂盐：自杀预防效果第80页/共92页第80页，共92页。锂盐增效：临床研究Zall等（1968）：首报锂盐的抗抑郁增效效果Rouillon等（1998）：抗抑郁增效作用得到证实22份个案报道，22项开放研究，5项开放对照研究9项安慰剂对照研究，共969位患者的研究资料两项荟萃分析：Austin等，1991；Katona，1995刘铁榜，2013锂盐：增效抗抑郁第81页/共92页第81页，

22、共92页。锂盐增效：治疗效果有效率开放研究：44%-100%，平均65%安慰剂对照：25%-100%，平均55%超过一半的难治性抑郁症（尤其双相障碍）有效起效时间：对锂盐增效治疗反应良好的所有患者中超过三分之一的患者：两天内显效另外三分之一的患者：两天至两周内见效剩下约四分之一的患者：两周以后逐渐显效 Rouillon等，1998锂盐：增效抗抑郁第82页/共92页第82页，共92页。锂盐的主要局限某些形式效果不好：混合发作、RC发作；安全范围小，易于中毒，技术要求较高；甲状腺及肾脏毒性较强，致畸风险较大刘铁榜，2013锂盐：主要局限第83页/共92页第83页，共92页。常见表现：多尿与烦渴症状

23、是病人最常见的投诉，约占服药病人总数的60%；发生原因：肾脏离子置换功能损害；临床处理：及时检查患者肾功能，并定期复查，以防出现严重的肾损害。Adapted from: Clin Psychiatry. 2010 Sep;71(9):1153-7.Adapted from: J Psychiatry Neurosci. 2002 Mar;27(2):104-7.锂盐：肾功能损害第84页/共92页第84页，共92页。作者研究方法研究结果Fagiolini A等对象：143例采用锂盐治疗的躁郁症患者方法：TSH和FTI的测定甲状腺功能减退可频繁出现于接受锂盐治疗的双相型障碍患者，是一种急性的治疗反

24、应，但长期用药缓解机率较小。Bauer M等 对象：持续用药6个月以上、血清锂水平足够的的96患者方法：甲状腺超声检查甲状腺肿大在锂盐治疗的患者中数量显著；长期锂盐治疗的患者可引起甲状腺肿大，建议服药过程中监测甲状腺功能。Adapted from: Epidemiol Psychiatr Soc. 2006 Apr-Jun;15(2):123-7.Adapted from: Affect Disord. 2007 Dec;104(1-3):45-51. Epub 2007 Mar 7.锂盐：甲状腺损害第85页/共92页第85页，共92页。长期服用锂盐可引起患者体重的增加，增幅较小。值得关注的是，锂盐治疗的第1年期间的体重增加，是最可能预测甲状腺功能减退症的第一个迹象。Adapted from: Bipolar Disord. 2006 Apr;8(2):175-81.Adapted from: J P