制药用水的要求与工艺用水介绍

1、制药用水 纯化水 韩林1制药用水制药工艺用水的种类 纯化水 注射用水 软化水 最终淋洗水 纯/洁净蒸汽 灭菌釜冷却用水2制药用水纯化水 水中的电解质几乎已完全去除，水中不溶解的胶体物质与微生物微粒、溶解气体、有机物等也已被去除至很低程度的水。 纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配置。3制药用水水中的污染物(1)自然界中没有纯净水，它含有高达90种有害污染物污染物类型：（无机物、有机物、固体颗粒物、气体、微生物）处理方式依据水的化学特性和污染物而定，并受到以下因素的影响：（降雨、腐蚀、污染、溶解物、蒸发、沉淀、分解 ） 4制药用水水中的污染物(2)成问题的矿物质（钙

2、盐和镁盐、铁盐和锰盐、硅酸盐、二氧化碳、氢化硫、磷酸盐）微生物 - 生物膜（藻类原生动物细菌） 生物膜的形成 -自由游动的水生细菌利用粘聚糖在表面聚集繁殖 -复杂的生物群落在形成过程中脱落微生物群落 5制药用水为什么要纯化源水？ 1、必须除去水中的杂质以防止产品污染 2、控制微生物以避免污染产品6源水的来源： 雨水 表面或地下水 井水或地表渗出水 城市供水 “自来水”制药用水7应监控以下项目： 水源 处理程序 水处理设备 水被处理后的检测 要求的监测记录制药用水8前处理步骤： 初滤和多介质过滤器 凝聚或絮凝 脱盐 软化制药用水9常用源水预处理方法：1、 混凝 ：由于混凝剂的作用，混凝过程中同时

3、发生以下物理化学作用。 中和 过滤 吸附 表面接触 影响混凝效果的主要因素 ： 水的PH值 温度 碱度的影响 混凝剂：混凝剂是水中能够将胶体颗粒聚集或粘附在一起的物质，有无机混凝剂和有机混凝剂之分。 无机盐类主要有铝盐（硫酸铝、明矾）和铁盐（三氧化铁、硫酸亚铁）。 有机混凝剂则有天然的和人工合成的两大类。 制药用水10制药用水 2、过滤 ： 源水的过滤比较简单，源水中的固体物质进入过滤器（通常是砂滤）的上层滤料形成的微小空隙时，因受到机械阻挠和吸附作用被滤料截留在过滤器的表面层。同时，这些被截留的固体物质相互之间又发生重叠和架桥作用，犹如在滤层的表面形成过滤薄膜，继续过滤水中的固体杂质，这种截

4、留过滤称为渗透过滤。11制药用水3、吸附 在水处理过程中,利用多孔的固体材料,使水中的污染物吸附在固体材料空隙内的处理方法为吸附。使用吸附法可以去除水中的有机物、胶体物质、微生物和余氯等，吸附法还可以对水进行除臭、脱色等。吸附过程常用的材料有活性炭和大空隙的吸附树脂等。 12131 1313214制药用水 活性炭吸附： 在工艺用水制备的过程中活性炭过滤的主要功能有两个： 一是吸附水中残留余氯，但会助长细菌滋长。(亚硫酸氢盐除氯会产生硫酸盐类残留物，但它具有抗菌性) 二是吸附水中的部分（大约60%左右）有机物）这部分有机物多为无机和有机的胶体、溶解性有机高分子杂质。15制药用水 离子交换树脂吸附

5、 ： 用于吸附处理是离子交换树脂的特殊用途，离子交换树脂吸附是使用碱性的食盐水将阴离子树脂或大孔径吸附阴树脂处理成为氯型树脂来吸附有机物。利用这个原理吸附有机物的装置也叫做有机物去除器。 离子交换吸附法对有机物的去除采用大孔的阴离子交换树脂，不仅能够去除水中的有机物质，还能够去除水中的细菌内毒素。这种大孔阴离子交换树脂可以用适当的苛性消毒剂进行再生。16水系统设计 管道应倾斜设计, 确保水不积聚并容易排尽 卫生设计的设备和连接 适当的建造材料，如：不锈钢 循环水 采用单向阀制药用水17水系统设计卫生泵卡箍和O形圈相对于螺纹联接热交换器不得使用侧管水位测量装置制药用水18制药工艺用水系统功能单元

6、电渗析系统离子交换系统电化去离子系统反渗透系统超过滤系统蒸馏设备系统制药用水19制药用水 电渗析系统： 电渗析器是利用离子交换膜的选择透过性进行工作，电渗析器主要组成部分是离子交换膜。分为阳膜，阴膜。阳膜只充许阳离子通过而阴离子被阻挡；阴膜只充许阴离子通过而阳离子被阻挡。在外加电场的作用下，水中的离子做定向迁移，阳离子向负极移动，阴离子向正极移动，当离子到达膜表面时，由于离子交换膜的选择透过性，在2、4、6隔室中，阴阳离子分加别透过阴阳膜迁移过去，水被淡化，在1、3、5隔室中，离子被阻挡不能迁出，并且从相邻隔室中，迁入离子，水被浓缩。这样，就使一部分水除盐，一部分水被浓缩的目地。电极的极室中只

7、有极水通过，极水参与电极反应，在阳极进行氧化反应，在阴极进行还原反应，阳极呈酸性，阴极呈碱性。同时有电极反应物产生。电渗析器极水要流畅，以便排出反应物。 20电渗析器的结构示意阳膜阴膜阳膜阴膜阳膜阴膜原水至电源负极至电源正极浓水淡水Na+Na+Na+C1C1C1制药用水21制药用水 离子交换系统：离子交换是水处理技术中最常用的一种，离子交换器是利用阴阳交换树脂的对离子的选择性及平衡反应原理，去除水中电解质离子的一处水处理装置，它在水处理的应用方面最为广泛，是高纯水制取的必备设备。 离子交换法是用离子交换树脂上的离子和水中的离子进行交换而除去水中有害离子的方法。根据离子交换的深度可以制取脱盐水、

8、纯水和离子高纯水。 22制药用水混床型去离子装置也很常见,但相对容易滋生细菌, 此类装置要定期消毒。阳离子和阴离子树脂的再生分别通过H C l和N a O H完成,这两种试剂都应该有相应的标准。 热消毒不适用于树脂类材料。循环水的消毒也是必需的,可以通过在线紫外照射或臭氧消毒来实现。 23制药用水 电化去离子系统： 电化去离子法对水处理技术具有革命性意义。它巧妙地将电渗析和离子交换技术相结合，利用两端电极高压使水中带电离子移动，并配合离子交换树脂及选择性树脂膜以加速离子移动去除，从而达到水纯化的目的。 优点： 水质稳定、占地小、操作简单、运行费低、无酸碱再生及废水排放，可连续运行及再生。 24

9、制药用水 反渗透系统： 反渗透是渗透的一种反向的迁移运动，是一种在压力驱动下，借助于半透膜的选择截留作用将溶液中的溶质与溶剂分开的分离方法，它已广泛应用于各种液体的提纯与浓缩，其中最普通的应用实例是在水处理工艺中。 由于反渗透膜的孔径非常小(仅为10埃左右)因此能够有效地去除水中的溶解盐类、胶体、微生物、重金属离子、有机物、等,以获得高质量的纯净水。 25142 26制药用水 反渗透系统： 目前，用于反渗透过程的半透膜主要的二种形式：一种是醋酸纤维，一种是复合膜。 醋酸纤维膜的特点:产水通量及脱盐率范围较宽。耐余氯性能好。膜表面光滑，不易结垢污染容易水解，性能衰减较快 27制药用水 反渗透系统

10、：复合膜的特点:产水通量大，脱盐率高对氧化剂较敏感，易因氧化造成性能衰减抗结垢污染性能差有很宽的PH值适用范围 28制药用水 反渗透的在线过滤能有效去除水中的微粒,但是半透膜还是会很脏,企业要定期对其.进行自动反洗。细菌能够在反渗透中生长并能透过半透膜,所以我们要对反渗透装置定期消毒。因为有些部分(如:膜是塑料构造,所以不能进行热消毒。但有些膜是可以进行热消毒的。一般推荐使用过氧化剂如:过氧乙酸或过氧化氢,另外有些.膜也可使用含氯消毒剂进行消毒。.29制药用水反渗透装置的优点:化学处理比离子交换少:对微生物的控制比离子交换有效:可以进行完整性测试:能够去除大多数的有机和无机污染物:比蒸馏节约能

11、源。30制药用水反渗透装置的缺点:水的消耗比离子交换高,除非进行再利用:膜上会滋生微生物:不能进行蒸汽灭菌/消毒:不能去除水中的可溶气体:很多类型的膜不能工作在较高温度的环境中65。31制药用水 超过滤系统： 超滤（简称UF）：是以压力为推动力，利用超滤膜不同孔径对液体进行分离的物理筛分过程。其分子切割量（CWCO）一 般为6000到50万，孔径为100nm（纳米）。 超滤同反渗透技术类似，是以压力为推动力的膜分离技术。在从反 渗透到电微滤的分离范围的谱图中，居于纳滤（NF）与微滤（MF）之 间，截留分子量范围为50500000道尔顿，相应膜孔径大小的近似值为 501000A 。32制药用水超

12、滤的工作机制与反渗透相似,只是压力相对较低,膜透过性更强。它能有效去除热原,并且它的运行温度很高,足以杀死大多数的营养细菌。它的主要特点是:能去除有机污染物,如内毒素;运行温度能达到80;灭菌温度121。 超滤装置的进水要求很高,基本不应再有污染物的存在，否则会严重损坏装置的寿命 ,简单地说就是膜被阻塞了。 33消毒 热: 水系统中最可靠的一种消毒方法臭氧: 制备简单 无残留物制药用水34消毒 紫外线 紫外线不能完全 “灭菌” 对水的流速有严格的要求 带来的辐射再污染值得关注 紫外灯管寿命有限其他化学消毒剂 过氧化物 含氯消毒剂 甲醛制药用水35我国制药用水的分类(1) 饮用水：符合饮用标准的

13、水。纯化水 ：为蒸馏法、离子交换法、反渗透或其它适宜的方法制得供药用的水,不含任何附加剂。(3) 注射用水：为纯化水经蒸馏所得的符合中国药典注射用水标准的水。 制药用水36项目 标准 毒理学指标氟化物 氰化物 砷 硒 汞 镉 铬(六价) 铅 银 硝酸盐(以氮计) 氯仿* 四氯化碳* 苯并(a)芘* 滴滴涕* 六六六*1.0 mg/L 0.05 mg/L 0.05 mg/L 0.01 mg/L 0.001 mg/L 0.01 mg/L 0.05 mg/L 0.05 mg/L 0.05 mg/L 20 mg/L 60 ug/L 3 ug/L 0.01 ug/L 1 ug/L 5 ug/L制药用水生

14、活饮用水卫生标准GB57498537项目标准 细菌学指标细菌总数 总细菌总数 游离余氟100 个/mL 3 /L 在与水接触300后应不低于0.3mg/L。 集中式给水除出厂水应符合上述要求 外,管网末梢水不应低于0.05 mg/L。放射性指标总放射性 总放射性0.1Bq/L 1Bq/L制药用水生活饮用水卫生标准GB57498538纯化水欧、美、中现行药典规定对比表注：* 美国药典中规定：(1)企业自用的纯水监测TOC和电导率，供商用的纯水，应符合无菌纯水 的试验要求。表中所列为企业自用纯水的监测项目。(2)纯水不得用于制备肠外制剂。 * * 欧洲药典中TOC和易氧化物项目，可任选一项监控。制

15、药用水39注射用水欧、美、中现行药典规定对比表注：* 美国药典中规定：(1)企业自用的注射用水（原料）监测TOC和电导率，供商用的注射用水(不包括美国药典中规定的无菌注射用水),应符合无菌纯水的试验要求。表中所列为企业自用的注射用水的监测项目。 * * 欧洲药典中TOC和易氧化物项目，可任选一项监控。 制药用水40 总有机碳含量测试简介： 水中的总含碳量是指不同有机物中的含碳总和。由于每一种有机物的物理及化学性质都不相同，因此需要采用有效的分析方法测量特定的有机化合物。制药用水41总有机碳含量测试原理：总碳量（Total Carbon-TC)：物质或是溶液中的元 素碳总量总无机碳量（Total

16、 Inorganic Carbon-TIC)：水性溶液中的重碳酸盐、碳酸盐、溶解态的二氧化碳总有机碳量（Total Organic Carbon-TOC)：有机分子中以共价键结合的碳总量颗粒性的有机碳量（Particulate Organic Carbon- POC)：可经由0.45m 滤膜截留的有机物（TOC） 溶解性的有机碳量（Dissolved Organic Carbon-DOC)：可通过0.45m 滤膜的有机物（TOC）挥发生的有机碳量（Volatile Organic Carbon-VOC)：在特定条件下，利用通气方式以蒸气移动或是取代方法，由水性溶液中可除去的有机物（TOC）制药

17、用水42TOC值测定的应用与优点: 直接在纯水系统中进行线上的TOC值测定,可以对实验分析提供独特的优点及器质的控制。一般来说，比起离子性的污染物，有机性污染物更不容易被纯化媒介(purification media)“吸附”，更容易由纯化媒介上穿透 (breakthrough) 。仅以阻抗值 (导电度) 并无法了解水中的有机物含量是否增加，是否产生变动或是过高。 TOC值的测定可以在早期就预警有机物的污染，而且避免使用有机物含量过高的纯水。 TOC测定提供超纯水系统必要的监控及保养方式。利用TOC测量技术，可以让实验室在进行对于有机物具有高感应度的分析时，能有更好的控制方法。 目前国外许多企

18、业已用于清洗验证等测定残留物的有效手段。制药用水43制药用水制药工艺用水标准及选用原则1饮用水：可作纯化水水源；内包装材料、容器具的初洗。2纯化水：可作注射用水的水源；非无菌药品配料及直接接触药品的设备、容器具、内包装材料的终洗；无菌药品内包装材料的初洗；非无菌原料药的精制等。3注射用水：无菌药品的配料及直接接触药品的设备、容器具的最后终洗；无菌原料药的精制及直接接触药品的设备、容器具的最后终洗。44USP27版制药用水有序处理步骤符合国标的饮用水*软化 反渗透脱氯 超滤去离子 蒸馏典型处理方法制药用水（如化学原料药工艺用水）纯化水蒸馏或反渗透注射用水配料水非注射用制剂灭菌纯化水包装和灭菌分装

19、和灭菌各种形式的分装水灭菌注射用水灭菌灌洗用水灭菌抑菌注射用水灭菌气雾剂用水*饮用水标准由美国环保局制订45a. 如加水后不作最终灭菌，无菌原料药生产或无菌制剂生产用水必须使用无菌水b. 在水处理中或在化学原料药生产过程中除去细菌内毒素均可c. 在水处理中或在化学原料药生产过程中控制微生均可d. 符合国家环境保护局饮用水规程USP27版制药用水选用原则示意图水的用处药用原辅料 制剂用国标饮用水a.是否属注射剂？a.是否注射剂？b.在次后处理步骤中除去细菌内毒素？c.国标饮用水适用于工艺？d.国标饮用水需要控制微生物？用微生物指标达到原料药要求的国标饮用水用达到原料药要求的国标水水应控制内毒素及

20、微生物否是是是是否否否否是使用纯水USP注射用水46检测 方法确认 化学检测 微生物检测 检测方法 培养基类型 培养时间和温度 控制菌和标志性的微生物 企业必须制订检测标准制药用水47取样 : 应该制订取样规程 应确保样品的完整性 取样培训 取样点 取样量 取样容器 取样标签 样品的储存和运输制药用水48热原和内毒素任何注射进入哺乳动物体内会造成发烧的物质统称为 “热原”内毒素是热原物质，来自革兰氏阴性细菌的细胞壁片段检测内毒素采用的是脂多糖测试法 兔热原检测法 鲎试验检测法超滤、蒸馏和反渗透可以去除热原 制药用水49反渗透及离子交换法制纯水系统图50二步反渗透法制纯水系统图51制药用水52制

21、药用水53注射用水系统图54制药工艺用水验证验证的准备 工艺用水系统验证程序概述 水系统待验证项目分析 验证方案的编写验证的实施过程制药用水55制药用水 工艺用水系统的验证，是为了证实整个工艺用水系统能够按照设计的目的进行生产和可靠操作的过程。验证工作需要从设计阶段就开始，通过监控建造、使用过程，收集和组织相关的文件资料，最终形成完善的验证文件。 通常，工艺用水系统的验证程序分为三个方面即： 确认系统中采用的所有关键的硬件和软件安装是否符合原定的要求（IQ）； 确认工艺用水系统中使用的设备或系统的操作是否能够满足原定的要求（OQ）； 确认工艺用水系统采用的工艺是否能够按照原定的要求正常的运转（PQ）。56制药用水 在针对一个指定的工艺用水系统，进行验证以前应该做好验证前的准备工作。包括下述使用文件所规定的有关内容。使用文件是由建造工艺用水系统的工程公司、设备制造厂、使用者共同制作的。要求这些文件必须以合适的形式组织起来，更便于接受管理部门的检查和批准。系统的使用测试和文件将满足多种资格要求。使用文件至少包括以下六个方面： 1.文件清单 2.工厂测试程序 3.焊接文件 4.测定文件 5.标准操作规程（SOPs） 6.系统手册57制药用水 工艺用水系统的