医学专题易群-20141109四川省呼吸年会肺高压诊治进展简版3

1、肺动脉高压的诊治进展四川大学华西医院 呼吸科华西医院肺血管疾病诊治中心 易 群yiqun110212021/7/20 星期二Pulmonary hypertension定 义 是一组由异源性疾病和不同发病机制引起的以肺血管阻力持续增加为特征的临床-病理生理综合征。 临床表现为右心室后负荷增加，活动耐力下降，严重者可以发生右心衰竭而死亡 是最严重的具有潜在致命性的慢性肺循环疾病。22021/7/20 星期二肺动脉高压的临床定义PH是一个血流动力学概念诊断标准 在海平面状态下、静息时、右心导管检查肺动脉平均压（mPAP）25mmHg。 这个诊断标准为国内外所有PH临床试验和注册登记研究所采用 正常

2、的mPAP: 12-16 mmHg*Oudiz R, 2002 Cardiac Catheterization in PAH: A Guide to Proper use Advances in PH 2002; 1 (2): 15-21 32021/7/20 星期二肺动脉高压的分类（2013年，尼斯） 1.动脉性肺动脉高压 1.1 特发性肺动脉 1.2 遗传性肺动脉高压 1.3 药物和或毒素相关性肺动脉高压 1.4 疾病相关性肺动脉高压1.4.1 结缔组织病1.4.2 HIV 感染1.4.3 门静脉高压1.4.4 先天性心脏病 1.4.5 血吸虫病 2.1 收缩功能不全 2.2 舒张功能不全

3、 2.3 瓣膜病 2.4 先天性 获得性左室流入/流出道梗阻 5.不明原因或多重机制引起的肺动脉高压 5.1 血液学疾病：慢性溶血性贫血、骨髓增殖性疾病、脾切除术 5.2 系统性疾病：结节病、肺组织细胞增多症、肺平滑肌瘤病 5.3 代谢性疾病：糖原累积症、高雪病、甲状腺疾病 5.4 其他：肿瘤阻塞、纤维素性纵隔炎，慢性肾衰透析治疗、节段性PH3. 肺部疾病和/或缺氧相关性肺动脉高压 3.1 慢性阻塞性肺疾病 3.2 间质性肺病 3.3 睡眠呼吸障碍 3.5 肺泡低通气综合征 3.6 长期居住高原环境 3.7 肺发育异常1肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤样增生症 1”新生儿持续性肺动脉高压2. 左心疾

4、病相关性肺动脉高压4. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）42021/7/20 星期二不同病因肺动脉高压的存活率McLaughlin VV et al. CHEST 2004; 126: 78S-91S先天性心脏病(CHD)特发性肺动脉高压(IPAH)结缔组织病(CTD)HIV从确诊为PAH起中位生存时间：2.8年52021/7/20 星期二Koh, et al. Br J Rheumatol 1996; 35:989-993硬皮病存活率从PAH确诊起时间 (年)PAH/硬皮病(SSc) (n = 17)累及肺脏 (无PAH, n = 73)未累及心、肺或肾脏 (n = 138)02040

5、6080100存活率(%)02681012462021/7/20 星期二中国PAH患者的生存率低于欧美国家李南等. 心血管病学进展. 2011;32(6):788-91. Jing ZC, Xu XQ, et al.Chest. 2007 Aug;132(2):373-9.Benza RL et al. Chest. 2012 Jan 26. Epub ahead of print中国PAH患者的生存率远低于以下欧美国家72021/7/20 星期二中国PAH的诊疗现状早期诊断仍是挑战！研究显示：近年来中国PAH患者的从症状初发至确诊时间呈现明显的缩短趋势，应与诊断知晓率、疾病认知率逐渐改善有关

6、。Jing ZC, Xu XQ, et al.Chest. 2007 Aug;132(2):373-9. P=0.028 vs. 1999-200082021/7/20 星期二缺乏有效治疗药物，致PAH患者生存率低2006年前，中国对PAH的治疗只有常规治疗钙通道阻滞剂是最常用的PAH治疗药物Jing ZC, Xu XQ, et al.Chest. 2007 Aug;132(2):373-9.92021/7/20 星期二美国胸科医师学会(ACCP)循证医学为基础的肺动脉高压临床实践指南102021/7/20 星期二2010年中国肺高血压诊疗指南112021/7/20 星期二超声心动图检查是首选

7、的筛查和早期诊断的无创检查LVRVLARAIVS 右房 &右室肥大 室间隔扁平现象(IVS) 腔静脉扩张作用：定性诊断和测定肺动脉压力三尖瓣返流肺动脉收缩压(PASP)升高 （36-50mm Hg）筛选方法：超声心动图122021/7/20 星期二心导管检查：长期以来是肺动脉高压诊断的金标准 132021/7/20 星期二血流动力学参数RHC直接测得下列参数: 右房压(RAP)肺毛细血管楔压(PCWP)可估算左房的充盈压 肺动脉压(PAP)心输出量(CO)通过计算获得的参数: mPAP肺动脉舒张压 + （肺动脉收缩压-肺动脉舒张压) / 3 PVR(肺血管阻力)80 x(mPAP-PCWP)/

8、COPAP=COxPVR142021/7/20 星期二静注依前列醇静注腺苷或者吸入NO无反应平均肺动脉压降低幅度10mmHg平均肺动脉压下降至40mmHg心输出量正常或者升高血流动力学监测下进行钙离子拮抗剂试验性治疗考虑波生坦或者前列环素类似物通过Swan-Ganz导管检查评估PAH的血管反应性： 使用CCBs的依据Galie et al, 2004 (JACC)有反应152021/7/20 星期二PAH规范治疗带来获益更多改善症状改善运动耐量改善血流动力延缓临床恶化改善生活质量提高生存率162021/7/20 星期二PAH治疗发展1980s ：传统治疗；1981年：心肺移植；1982年：大剂

9、量钙离子拮抗剂治疗；1992年：静脉前列环素2000年：前列环素类似物（皮下、口服）、内皮素受体拮抗剂2004年 吸入iloprost（万他维）2005年 磷酸二酯酶5抑制剂（西地那非被批准）2007年 口服安贝生坦（ambrisentan，选择性 ERA拮抗剂) 未来：他汀类、基因治疗、内皮祖细胞植入？172021/7/20 星期二一般措施避免剧烈的体力活动 (以症状的出现为指导)避免前往高海拔地区(1000 m)禁忌妊娠尽可能避免外科手术避免使用鼻腔减充血药“传统” 治疗口服抗凝药（华法令; INR 2-3)：C级根据需要吸氧：C级 根据需要使用利尿剂：C级地高辛： C级钙离子拮抗剂：C级

10、PAH的“传统” 治疗 182021/7/20 星期二 不到10%的肺动脉高压患者对CCB敏感；小于5%的患者长期阳性。对CCB敏感的主要是特发性肺动脉高压患者； 对急性血管反应性试验无反应或者有反应且保持在NYHA 级者，应当考虑用前列腺素类药物治疗，或者内皮素受体拮抗剂， 192021/7/20 星期二Humbert, Sitbon, Simonneau. N Engl J Med 2004; 351:1425-36202021/7/20 星期二依前列醇（Epoprostenol）依前列醇(Epoprostenol，Flolan) - 半衰期 : 2-3分钟 - 持续点滴 - ( 2-4n

11、g/kg/min 25-40 ng/kg/min )副作用头痛, 脸红, 下颌痛, 腹泻,恶心, 皮疹, 肌肉骨骼痛过量 低血压, 高输出，心力衰竭 突然中断 恶化或死亡导管相关的感染212021/7/20 星期二贝前列素( Beraprost sodium， Berasil)化学性质稳定, 口服有效主治： 慢性动脉闭塞性疾病 20微克*10片 66.00元用法： 40ug tid 222021/7/20 星期二万他维（Ventavis） 伊洛前列素( iloprost)是一种化学性质稳定的前列环素类似物,可以雾化吸入给药。 单次吸入可以使mPAP降低10% 20%,作用持4560min。 万

12、他维 2ml（伊洛前列素 20g）/支，550元/支， 每天吸入6-9次 ， 每次半支。 肺动脉高压导致右心衰竭患者首选抢救药物，是控制心脏外科手术围术期PAH的重要方法也是WHO心功能IIIIV级患者的一线用药 232021/7/20 星期二Selexipag选择性前列环素受体激动剂，高选择结合PGI2受体，起到扩张血管的作用。GRIPHON临床研究242021/7/20 星期二 波生坦（全可力）在我国注册的适应征是： 第I大类肺动脉高压。 美国FDA批准：WHO功能分级III级和IV级的所有类型的肺动脉高压，包括先心。 125 mg *56 粒/盒 ，27720.00元/盒 19980.0

13、0元/盒 中华慈善总会：1:4援助 252021/7/20 星期二安立生坦（凡瑞克）高选择性内素受体拮抗剂适用于治疗WHO功能分级为级或级的肺动脉高压患者其突出优点是肝功能异常发生率低。5mg 30 片 价格：9800元262021/7/20 星期二Macitemtan272021/7/20 星期二5磷酸二酯酶抑制剂2005年6月,美国国家食品与药品管理局(FDA)已批准西地那非（sildenafil ）20 mg tid 用于PAH治疗。但我国尚未批准西地那非用于PAH的治疗。我国也没有治疗肺动脉高压的专用剂型。 282021/7/20 星期二伐地那非（vardenafil） Jing ZC

14、,Jiang X, Wu BX, et al. Vardenafil therapy for patients with pulmonary arterial hypertension. Heart, 2009, 95: 1531-1536. 20mg*4片/盒 130.00元5mg，Qd 持续24周后 5mg Bid292021/7/20 星期二 PHIRST研究FDA 2009年批准他达拉非 40mg qd 用于肺动脉高压(PAH) 的治疗 302021/7/20 星期二Riociguat CHEST-1 and CHEST-2 N Engl J Med. 2013 Jul 25;369(

15、4):319-29. 结论 ：Riociguat significantly improved exercise capacity and pulmonary vascular resistance in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. PATENT-1 and PATENT-2 N Engl J Med. 2013 Jul 25;369(4):330-40. 结论 ： Riociguat significantly improved exercise capacity and secondary eff

16、icacy end points in patients with pulmonary arterial hypertension. 312021/7/20 星期二静脉注射法舒地尔（fasudil，商品名：川威） 使用方法： 0.9% NS 48ml+法舒地尔30mg/ q8h 静脉泵入（30mg/h 泵入）Rho激酶抑制剂已被公认为比较有潜力的新兴PAH治疗药物-2010年中国肺高血压诊治指南【功能主治】改善和预防由神经介质、体液缩血管物质及蛛网膜下腔出血后血肿或血凝块的机械刺激等引起的脑血管痉挛， 扩张脑血管，改善脑缺血症状。322021/7/20 星期二TergurideEur Resp

17、ir Rev 2012；21：126，321-327332021/7/20 星期二伊马替尼（格列卫）血小板源性生长因子受体抑制剂新英格兰医学杂志2013年8月342021/7/20 星期二丹参有效成分脂溶性成分丹参酮丹参酮丹参酮A丹参酮B丹参酮水溶性成分丹参素丹酚酸A、B、C无效成分丹参酮A磺酸钠注射液丹参酮A磺酸钠可用于心脏疾病的辅助治疗352021/7/20 星期二治 疗 策 略干预基础病因和存在的（或潜在的）危险因素、改善生活方式；根据PAH的不同临床类型制订个体化治疗方案;根据PAH的功能分类，选择降低PAH药物；362021/7/20 星期二目前评估PAH严重程度的指标6MWD(6分钟步行距离)许多研究的主要终点方便管理与很多结果相关BDI（呼吸困难指数）NYHA/WHO功能分级改变许多研究的次要终点生化标记物 -BNP/NT-proBNP超声心动图血流动力学372021/7/20 星期二2