验证与再验证培训

1、验证与再验证培训GBUTtem 验证与再验证 GBUTtemGBUTtem*GBUTtem* 个老问 题：什么是验证？（以你自己的理解来描述）GBUTtemGBUTtem*证明 任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果 的有文件证明的一系列活动GBUTtemGBUTtem*GMP对验证的要求 第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确 认、性能确认和产品验证。第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行 验证。当影响产品质量的主要因素如工艺、质量控制方法、主要原辅料、 主要生产设备等发生改变时以及生产一定周期后应进行再验证。第五十九条应根据验证

2、对象提出验证项目、制定验证方案并组织 实施。验证工作完成后应写出验证报告由验证工作负责人审核、批准。 第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。 验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。GBUTtemGBUTtem*如何做好验证与再验证了解验证了解再验证 确定验证组织与实施确定再验证实施掌握验证要点掌握再验证要点 明确验证标准明确再验证标准案例探讨案例探讨内容 GBUTtemGBUTtem*GBUTtem*第一节了解验证与再验证验证相关 定义及疑问验证与再验证的分类验证与再验证的内容提纲 GBUTtemGBUTtem*GBUTtem*定义中的一些疑问“验证” VS

3、 “再验 证”？“验证” VS “确认”？ “工艺验证” VS “工艺优选”？“产 品验证” VS “工艺验证” VS “性能确认”？“最差条件” VS “挑战 性试验” GBUTtemGBUTtem*GBUTtem* “验证” VS “再验证”？验 证Validation我国药品生产质量管理规范（年修订）在第十四章第 八十五条将验证定义为“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活 动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动”。包括再验证再验证Revalidation系指一项生产工艺、一个系统或设 备或者一种原料经过验证并在使用一个阶段以后旨在证实其“验证状 态”没有发生漂移而进行的验证

4、。是验证工作的延续。再验证验证 GBUTtemGBUTtem* “验证” VS “确认”？验证 Validation我国药品生产质量管理规范（年修订）在第十四章第八 十五条将验证定义为“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动 或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动”。广义的确认Qualification证实满足规定要求或能力的过程。特定的。确认验证GBUTtemGBUTtem* “工艺验证” VS “工艺优选”？工 艺验证ProcessValidation也称为过程验证指与加工产品有关的工艺过 程的验证。以工艺的可靠性和重现性为目标。是对工艺优选条件的确认。工艺优选工艺开发的一个阶

5、段是工艺验证的基础或前提。不应拖到工艺验证阶段由生产车间来解决。工艺开发工艺验证GBUTtemGBUTtem* “产品验证” VS “工艺验 证” VS 性能确认”？产品验证QroductValidation指在特定监控条 件下的试生产。在试生产期间为了在正式投入常规生产时能确有把握地控制生产 工艺往往需要抽取较多的样品包括半成品并对试生产获得的产品进 行必要的稳定性考察试验。一个产品在经过次逐次的、有效的、全批号的验收后可认为验证 完毕。工艺验证ProcessValidation也称为过程验证指与加工产品有关的 工艺过程的验证。主要是对能使产品质量产生差异和影响的关键生产工艺条件进行 验证。

6、性能确认为证明设备或系统达到设计性能的试验就生产工艺而言 也可以指模拟生产试验。即负载运行一般也应进行次。GBUTtemGBUTtem* “最差条件” VS “挑战性试验”最差条件WorstCase系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件 或状态它在正常运行时可能发生。在工艺开发完成时就应已经明确关键的工艺参数范围。挑战性试验ChallengeTest也称为苛刻条件试验旨在确定某一工艺 过程或一个系统的某一组件如一台设备、设施在设定的苛刻条件下能 否确保达到预定的质量要求的试验。GBUTtemGBUTtem*验证的分类根据验证实施时间不同首次验证 与再验证首次验证：第一次验证。再验证

7、：再次的验证。再验证首次验证GBUTtemGBUTtem*验证与再验证的分类根据验 证实施方式不同前验证、同步验证、回顾性验证一、前验证 前验证 是正式投产前的质量活动系指在该工艺正式投入使用前必须完成并 达到设定要求的验证。这一方式通常用于产品要求高但没有历史资料或缺乏历史资料靠 生产控制及成品检验不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过 程。无菌产品生产中所采用的灭菌工艺如蒸汽灭菌、干热灭菌以及 无菌过滤应当进行前验证。因为药品的无菌是一个相对的概念即没有绝对无菌的制剂无菌也 不是某个产品可以只靠最终成品无菌检查的结果来判断的特性。对最终灭菌产品而言成品的染菌率不得超过百万分之一对不能最

8、终灭菌的产品而言则不越过千分之一。验证可以认为是这类产品安全生产的先决条件因此要求在工艺正 式投入使用前完成验证。GBUTtemGBUTtem*验证与再验证的分类新品、新型设备及其 生产工艺的引入应采用前验证的方式不管新品属于哪一类剂型。前验证的成功是实现新工艺从开发部向生产部门的转移的必要条 件。它是一个新品开发计划的终点也是常规生产的起点。对于一个新品及新工艺来说还应当注意到采用这种验证方式的 一些先决条件。因为验证的目标是考察工艺的重现性及可靠性并不是优选工艺条 件更不是优选处方。因此验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺的开发资料。从现有资料的审查中应能确信：（一）配方的设计筛选及优选

9、确已 完成。（二）中试性生产已经完成关键的工艺及工艺变量已经确定相应参 数的控制限已经摸清。（三）已有产品及生产工艺方面的详细技术资料包括有文字记载的 产品稳定性考查资料。（四）至少完成了一个批号的试生产从中试放大至试生产没有出现 过明显的数据飘移现象。GBUTtemGBUTtem*验证与再验证的分类二、同步验证 “生产 中在某项工艺运行的同时进行的验证即从工艺实际运行过程中获得 的数据来确定文件的依据以证明某项工艺达到预计要求的活动”。采用这种验证方式的先决条件是： 一有完善的取样计划即生产 及工艺条件的监控比较充分一有经过验证的检验方法方法的灵敏 度及选择性等比较好 一对所验证的产品或工艺

10、已有相当的经验及把握。在这种情况下工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产 而在试生产性的工艺验证过程中可以同时获得两样东西：一是合格的 产品二是验证的结果即“工艺的重现性及可靠性”的证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到了预计的要求。这种验证方式的应用在历史上曾有过争议争议的焦点是它缺乏可 靠性。GBUTtemGBUTtem*验证与再验证的分类三、回顾性验证 回顾 性验证应具备的必要条件包括：有至少批符合要求的数据有批以上 的数据更好检验方法经过验证检验结果可用数值表示可进行统计 分析 批记录符合GMP的要求记录中有明确的工艺条件（如最终混合 如果最终混合的时间都没有记录那么相

11、应批的检验结果就不能用于 统计分析。又如结果出现了明显的偏差但批记录中没有任何偏差的说明这类 结果也不能用作回顾性验证）有关的工艺变量是标准化的并一直处 于控制状态。GBUTtemGBUTtem*验证与再验证的分类同步验证、回顾性验证 可用于非无菌工艺的验证而二者相结合的验证方式尤为常见。在移植一个现成的非无菌产品时如已有一定的生产类似产品的经 验则可以以同步验证作为起点运行一段时间然后转入回顾性验证阶 段。经过一个阶段的正常生产后将生产中的各种数据汇总起来进行统 计及趋势分析。这些数据和资料包括：批成品检验的结果 批生产记录中的各种 偏差的说明中间控制检查的结果各种偏差调查报告甚至包括产品

12、或中间体不合格的数据等。系统的回顾及趋势分析常常可以揭示工艺运行的最差条件预示可 能的故障前景。回顾性工艺验证还可能导致补充性验证方案的制订及实施。回顾性工艺验证通常不需要预先制订验证方案但需要一个比较完 整的生产及质量监控计划、以便能够收集足够的资料和数据对生产和 质量进行回顾性总结。最后应由有关领导审查和批准这个总结。GBUTtemGBUTtem*验证与再验证的分类根据验证对象不同设备 验证、公用工程系统验证、工艺验证、检验方法验证、清洗验证、计 算机验证等公用工程系统验证检验方法验证工艺验证清洗验证验证 计算机验证设备验证GBUTtemGBUTtem*验证与再验证的内容以设 备验证为例首

13、次验证、预确认（DQ）指对待订购设备或设施技术指 标适用性的审查及对供应厂商的选定（设计、选型论证过程的确认）。一般应包括以下内容：设备性能生产能力如速度、装量范围等符 合GMP要求材质等便于清洗的结构设备零件、计量仪表的通用性和 标准化程度合格的供应商。GBUTtemGBUTtem*验证与再验证的内容以设备验证为例、安装 确认（IQ）目的：证实所供应的设备规格应符合要求，设备所应备有的技术资料齐全。开箱验收应合格并确认安装条件（或场所）及整个安装过程符合 设计要求。设备到货时确认以下内容符合要求：设备到货包装的完好性设备 名称、生产厂家、型号、编号等设备信息与采购要求、装箱单一致竣 工图完整

14、设备规格、能力符合预定要求设备供应厂家提供的设备技术 参数与要求一致随机文件如图纸、操作手册、装箱单等齐全备品备件 齐全。GBUTtemGBUTtem*验证与再验证的内容以设备验证为例设备安 装时确认符合以下要求：安装过程符合供应厂家提供的规范要求和生 产要求并符合GMP要求安装环境符合要求包括设备对环境的要求及 设备安装后对环境的影响配套的公用工程设施如洁净级别、动力系统 （水、电、气、汽等）等符合设备要求。设备上计量仪器的精确度与准确度设备安装后确认以下内容：完 成设备标准操作规程、设备清洁规程等文件制定设备维护计划、润滑 计划将设备纳入全厂设备管理范围进行管理。相关人员已经过培训。GBU

15、TtemGBUTtem*验证与再验证的内容以设备验证为例、运行 确认（OQ）根据使用SOP草案对设备的每一部分及整体进行足够的 空载试验来确保该设备能在要求范围内准确运行并达到规定的技术 指标。确认包括以下内容：确认设备运行的结果符合生产厂家提供的技 术指标如运行速度、安全、控制、报警等指标确认设备运行符合即将 生产产品质量标准要求确认配套的设施能够满足设备运行要求确认 SOP的适用性仪表的可靠性设备运行的稳定性。GBUTtemGBUTtem*验证与再验证的内容以设备验证为例、性能 确认（PQ）即设备的负载性能。也可以指模拟生产试验。当运行确认合格后按照实际生产要求进行运行通过实际运行的结 果

16、或生产产品的质量指标确认设备的适用性及稳定性。关键设备的性能确认可以在工艺验证同时进行以确认其稳定性与 可靠性。GBUTtemGBUTtem*验证与再验证的内容以设备验证为例定期的 设备再验证、安装（再）确认（DQ）对设备的安装环境、变更等进 行必要的确认以确认安装仍符合规定要求。确认内容一般包括以下内容：检查设备从上次验证至今有无变更 变更是否经审批同时应检查相关文件是否同时进行了变更。检查电气线路接头有无松动接地可靠。设备内外表面腐蚀情况检查。计量器具、安全阀等是否在校验效期内。新操作人员的培训情况。GBUTtemGBUTtem*验证与再验证的内容以设备验证为例、运行（再）确认（OQ）确认

17、设备经过一段时期的运行后各项功能运行仍 能符合原来的验证的要求。内容与首次验证类似。、性能（再）确认（PQ） 一般与工艺再验证一起进行。内容：设备的稳定性与可靠性。GBUTtemGBUTtem*第二节验证组织与实施验证组织验证实施程 序提纲GBUTtemGBUTtem*GBUTtem*验证的组织验证领导小组验 证管理机构验证小组验证小组验证小组验证小组验证小组第一层第 二层第三层GBUTtemGBUTtem*建立验证组织第一层：验证委员会 职责：批准年度验证计划领导、协调、支持验证项目的实施审核验证 方案、验证报告对验证的有效性负责GBUTtemGBUTtem*建立验证 组织第二层：验证管理机

18、构设在QA。职责：负责日常验证管理工作编制验证计划组织成立验证小组组 织起草验证方案协调验证活动管理验证文件GBUTtemGBUTtem*建 立验证组织第三层：验证（实施）小组。职责：实施验证活动收集、分析验证记录编制验证报告目前国内 已出现设备厂家或咨询公司提供验证服务的情况。职责：提供技术方面的咨询服务提供验证方案的草案或参考协助 制药企业实施验证GBUTtemGBUTtem*验证实施程序提出验证总计 划批准验证总计划成立验证小组GBUTtemGBUTtem*验证实施程序 编制验证方案批准验证方案开展验证活动GBUTtemGBUTtem*验证 实施程序收集验证数据编写验证报告批准验证报告（

19、签发验证证书） GBUTtemGBUTtem*关于验证总计划*企业是否有验证总计划进行药 品生产验证是否根据验证对象建立验证小组提出验证项目制定验证方案并组织实施。GMP条什么是验证总计划？又称验证规划它是项目工程整个验 证计划的概述。验证总计划应包括什么内容？企业应制订验证总汁划 （ValidationMasterPlan）阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循 的规范、各系统验证应达到的目标即验证合格标准和实施汁划。验证总计划应包括生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测 试程序以及计算机系统的验证。此外还应规定起草、审核、批准和实施验证各阶段工作人员的职 责和要求。GMP条实施指南。G

20、MP （征求意见稿）中取消了验证总计划要求？ GBUTtemGBUTtem*关于验证总计划一般来说验证总计划包括：概述 （情况介绍）验证的范围与验证的对象验证所遵循的法规标准或文件 标准验证的组织机构验证实施计划等GBUTtemGBUTtem*关于验证 文件的管理验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存 验证文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。GMP条验证文件应按文件进行管理但与普通文件相比有一些特 殊性：管理部门管理方式：如文件的发放、文件修订号、前版文件的 处理、存档时间等。GBUTtemGBUTtem*第三节验证要点公用工程系统验证要点设备 验证要点工艺验证要点清洁验证要点检验方法验证要点计算机验证 要点提纲GBUTtemGBUTtem*GBUTtem*公用工程系统验证要点药 品生产企业的厂房与设施是指制剂、原料药、药用辅料和直接接触药 品的包装材料生产中所需的建筑物以及工艺配套的公用工程。为了消除混药和污染或将这种可能性降至最低必须有整洁的生产 环境及与所生产药品相适应的厂房设施。这包括规范化厂房及相配套的净化空气处理系统、通风、照明、 水、气体、洗涤与卫生设施、安全设施等。也就是指药品生产所需的环境条件。厂房与设施验证对象与药品生产过程有直接联系的空调净化系 统、水系统以及直接接触药品的工业气体。验