生化药品附录

1、生化药品附录2015年29日下午，习近平在政治局第二十三次集体学习中表示：“要切实加强食品药品安全监管，用最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，加快建立科学完善的食品药品安全治理体系，严把从农田到餐桌、从实验室到医院的每一道防线。”GMP的基本要求（14章 313条）已有的十一大附录无菌药品、原料药、生物制品、血液制品、放射性药品、中药制剂、中药饮片、医用氧、取样、计算机化系统、确认与验证认证检查内容GMP的现状 还要陆续制定风险管理等更多的附录 ，附录总数将超过20个。生化药品附录的起草 生化药品是建国后逐渐发展起来的，在计划经济年代，由商业部所属肉联厂所建生化厂（车间）为

2、起点，经过多年的发展，生产手段逐步从传统的生物提取向新技术现代生物技术迈进。品种数量也在不断增长，产值也在不断增加。9生化药品的发展上世纪90年代“吃啥补啥”的观点盛行，部分省份批准了多种的多组分生化药。1995年产值达20多亿，品种100多种，生产手段从传统生物提取向新技术、现代生物技术迈进。1990年-2000年又掀起企业的重组、剥离、合并。2000年后开始进入新时期，受到企业重视。至2005年增至350多个品种，产值近200亿人民币。生化药品的发展逐步发展计划经济年代，由商业部所属肉联厂所建生化厂（车间）为起点，生化药开始崛起.起步阶段继续前进随着改革不断深入，生化药已经走上健康发展的轨

3、迹，现已初具规模，肉联厂已被现代技术取代。生化药正逐步从传统的生物提取向新技术现代生物技术迈进，未来的道路需要同行们一起努力！生化药品的发展 生化药品是我国医药产品的一个大类。该类生化药品具有针对性强、毒副作用低、易为人体吸收等特点。尤其对于严重危害人类健康和生命的疾病，如心脑血管病使用蛇毒来源的降纤酶、血凝酶以及人尿的尿激酶等、糖尿病使用胰岛素等有其独特的治疗效果。10生化药品的特点及优势生化药品附录的起草 目前2012版基本药物目录收载的生化药品目录共涉及19个分类、30种药品。2015版药典收载的生化药品共涉及222个标准、84个品种，同时还有多个国家药品标准。大多数生化药品不仅在国内临

4、床 使用较广泛，国际上也得到了大量应用。 那么，生化药是不是需要单独出台一个GMP？新版GMP于2010年修订，附录包括11个，为无菌药品、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂、放射性药品、取样、医用氧、中药饮片、计算机化系统、确认与验证，而此次生化药品则是第12个。11生化药品附录的起草中国生化制药工业协会受CFDA委托，组织协会专家和生化制药企业起草了GMP生化药品附录。附录起草过程经过专家和企业反复讨论、统稿，现场调研，最终形成了现在的内容。生化制药企业积极配合，全力支持。结合企业的品种实事求是、建言建策。11生化药品附录的起草启动会2016年1月2829日GMP生化药附录第一次研讨会在

5、北京召开。参加会议的有国家食品药品监督管理总局药化监管司崔浩处长，国家食品药品审核查验中心孙京林付主任等领导，中国生化制药工业协会以及部分生化制药企业代表。会议上国家局和核查中心的领导作了重要发言，对生化药品作了重要指示。生化药专家和企业代表做了生化药的质量控制管理报告。经过与会专家和企业代表的认真探讨，制定了GMP生化药附录的起草框架。13生化药品附录的起草按照启动会的起草框架，14家企业起草了GMP生化药附录。综合14家企业的GMP生化药附录草案，由起草小组进行了初步统稿。辽宁省药品认证中心同时也进行了初步统稿。14初步统稿生化药品附录的起草第一次统稿2016年3月2829日GMP生化药附

6、录统稿会议在江苏常州（常州千红生化制药股份有限公司）顺利召开。参加此次会议的有：中国生化制药工业协会、上海食品药品检验所、辽宁省药品认证中心、广东省食品药品检验所、四川省医药保化品质量管理协会、江苏省药学会的专家。北京赛升药业股份有限公司、广州倍绣生物技术有限公司、常州千红生化制药股份有限公司、广州天普生化医药股份、辽宁远大诺康药业有限公司、南京新百药业有限公司代表。此次统稿会议大家积极发表意见，初步达成了一致，完成了第一次统稿。会上专家和企业代表一致认为需要对生化药的前处理进行现场调研。15生化药品附录的起草现场调研一2016年3月28日，南京新百药业有限公司调研。调研品种骨肽注射液。新百药

7、业介绍了企业的发展历程和品种情况，企业领导陪同专家组参观了新药业厂区了解生产现状，并在调研会上做了详细介绍。 16生化药品附录的起草2016年3月29日，常州千红生化制药股份有限公司调研。调研品种胰激肽原酶和肝素钠。千红制药为专家组介绍了企业发展史和品种生产及销售情况。专家们参观了胰激肽原酶生产车间，新厂区灌装生产线等。常州千红肝素粗品供应商现场调研。17生化药品附录的起草现场调研二2016年3月30日，现场调研常州千红肝素粗品供应商：苏州健飞肠衣有限公司。调研肝素粗品。苏州苏州健飞肠衣有限公司介绍了猪小肠的采摘过程和肝素粗品的生产流程。专家和企业代表参观了猪小肠粘膜的提取过程，考察了肝素粗品

8、的生产车间。18生化药品附录的起草现场调研三2016年4月7日，现场调研河北智同生物制药有限公司，调研品种复方骨肽注射液。企业介绍了复方骨肽注射液的生产和质量控制情况。参观了骨肽的前处理车间。19生化药品附录的起草现场调研四2016年5月18日，调研锦州奥鸿药业有限责任公司位于河南泌阳的小牛血基地。调研品种为小牛血提取的注射液前处理工艺。 参观了养牛场、牛屠宰分割车间、小牛血提取物的制备车间。参观了牛屠宰和小牛血采集。20生化药品附录的起草现场调研五2016年5月19日，调研安徽宏业药业有限公司，调研品种骨肽注射液、垂体后叶注射液。企业介绍了生化品种的生产和质量控制情况。专家们参观了骨肽的提取

9、车间和脑垂体的摘选过程。21生化药品附录的起草现场调研六2016年5月20日，调研兆科药业（合肥）有限公司，调研品种蛇毒血凝酶注射液。企业介绍了生化品种的生产和质量控制，重点介绍了蛇毒血凝酶的控制，参观了企业原料提取车间。22生化药品附录的起草现场调研七2016年5月21日，调研兆科药业（合肥）蛇毒供应商-黄山蛇毒研究所。黄山蛇毒研究所介绍了毒蛇养殖和采毒的要求。现场参观了毒蛇饲养间，观看了蛇毒采集演示。 23生化药品附录的起草现场调研八2016年6月6日，调研烟台东诚药业，调研品种肝素钠、硫酸软骨素。企业介绍了肝素钠和硫酸软骨素的生产和质量控制，供应链的管理。参观了企业硫酸软骨素原料提取车间

10、和核磁共振检测室。24生化药品附录的起草现场调研九2016年7月1213日，调研江苏艾迪药业有限公司（广州天普生化医药股份有限公司乌司他丁粗品供应商），调研品种乌司他丁粗品。该公司为国内最大的男性尿蛋白生产基地，采用尿蛋白在线富集工艺，以及自主研发的蛋白分离纯化专利技术，成功解决了人尿蛋白大规模提取和纯化的技术难题，提取纯化出乌司他丁原料粗品、尿激酶原料粗品等多种以尿液为来源的蛋白质产品。参观了两处在线尿蛋白采集点，公园男厕，位于高速公路服务区男厕。小便池中有企业放置的尿吸附包（用来收集尿蛋白），吸附包内是企业特别研制的吸附树酯。2525生化药品附录的起草现场调研十2016年7月1415日，调

11、研青岛康原药业有限公司，调研品种尿激酶、绒促性素、尿促性素。该企业是传统的人尿收集和加工企业，涉及孕妇尿、绝经期妇女尿和男性尿三种。尿激酶是从健康男性尿液中提取分离。绒促性素是从孕妇尿中提取分离的，收尿员从孕妇（怀孕2-5个月）家中收集新鲜尿液。尿促性素是从绝经期妇女（一般是绝经至65岁之前）尿中提取的。采集方法与孕妇尿类似，也是上门收集。这三个品种分别独立设置了粗品生产车间和原料药生产车间。26生化药品附录的起草现场调研十一2016年11月23日调研广东天普生化医药股份有限公司生产的注射用乌司他丁。27生化药品附录的起草现场调研十二2016年11月24日调研广州倍绣生物技术有限公司的猪源纤维

12、蛋白粘合剂。2016年11月24日调研广东一品红药业有限公司的注射用促肝细胞生长素和注射用脑蛋白水解物。292016年12月7日调研北京第一生物化学制药有限公司的脾氨肽口服液。30生化药品附录的起草现场调研十三通过对生化药生产企业的调研，进一步了解了生化药从动物的器官、组织、体液、分泌物中得到的原材料可追溯性的重要性。各种动物不同，检疫的要求不同，原材料来源的不同，因此企业需要建立有效可行的质量体系，运用风险评估的手段对原材料、粗品严格管理。2016年年底在杭州进行生化药品附录初稿讨论：总局安监司、生化协会、上海市所、浙江、江苏、湖北以及东三省安监部门负责人、部分企业专家代表等20多人。31生

13、化药品附录初稿讨论4-6 继续探讨2017年3月13日，CFDA正式颁布生化药品附录，自2017年9月1日起施行。生化药品的发展需要全行业共同努力，我们相信生化药将创造更大的价值！目前征求意见的附录国家局于2016年10月10日发布，食品药品审核查验中心公开征求药品数据管理规范的意见。药品生产质量管理规范（生化药品附录）共九章 四十四条32第一章 范 围本附录所指生化药品是指从动物的器官、组织、体液、分泌物中经前处理、提取、分离、纯化等制得的安全、有效、质量可控的药品。主要包括：蛋白质、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核苷酸及其衍生物、脂、酶及辅酶等（不包括生物制品附录所列产品）。本附录适用原材

14、料的前处理、提取、分离、纯化等原料（原液）及其制剂的制备和质量控制的全过程。来源于人的组织或尿液的产品按照本附录执行。33生化药品附录第二章 原则企业应建立完善的质量管理体系，依据质量风险管理的原则，结合品种特点，明确从原材料采集至成品放行各阶段的质量管理责任，确保产品的安全有效、质量可控。35生化药品附录从事生化药品生产、质量保证、质量控制、采购及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的产品和所从事的生产操作定期进行相关法律法规、专业知识、卫生和微生物学基础知识及安全防护要求等方面的培训及考核，并纳入个人培训档案。36第三章 人员生化药品附录生化药品生产环境及厂房设施与设备不应对原

15、材料、中间产品和成品造成污染；空气洁净度级别应当与产品预定用途和生产操作相适应，原材料前处理应有专用区域，原料（原液）制备与制剂生产区域应严格分开。原料（原液）制备和制剂生产的空调净化系统应分别独立设置。37第四章 厂房与设备生化药品附录应基于风险控制原则，结合品种特性和原材料来源，采用有效去除/灭活病毒工艺步骤和方法。病毒去除/灭活的同时，不应对产品质量有不良影响。去除/灭活病毒的生产工艺应有效并经验证。当生产工艺发生变更时，应重新评估验证的适用性，必要时应重新进行验证。38第五章 病毒去除/灭活及验证生化药品附录防病毒污染来源于动物应保证来源动物的健康符合家畜检验检疫的要求，不携带人畜共患

16、性疾病病原体。对于监测和检疫的病原微生物具体种类和方法，申报单位应根据生产中实际采用的动物种类，在调研病原微生物的性质和对于人类的致病性基础上，研究确定相关要求，并提供来源依据和标准。生物组织原材料应根据调研结果，采用敏感方法检测生物组织原材料中的病原微生物。检测结果应排除组织中污染有人畜共患性疾病病原体和能够感染人类细胞的病毒。 防病毒污染生化药的原材料由于来源于不同的动物组织或者体液，为保持特定/有效成分的生物活性，通常需要采用比较温和的生产工艺和提取制备条件，因而污染的潜在病毒可能未得到有效灭活/去除，给用药人群带来感染的风险性。必须确立在生产工艺中包含能够有效灭活/去除病毒的特定工艺步

17、骤，并验证其灭活/去除病毒的效能，提供病毒灭活/去除有效性验证资料。以保证制品的病毒安全性。附录第五章共5条做了明确规定 病毒灭活方式选择12345巴斯德消毒法6 0 1 0 小 时低PH孵放法pH3.80.2，241，21天干热灭活法8072小时，10030分钟膜过滤法50nm或者20nm纳米膜，如DV50或者DV20有机溶剂处理法S/D灭活法，1%TritonX1000.3%TNBP4小时以上，或者1%Tween80.3%TNBP246小时以上企业应针对生化药品供应链的广泛性和复杂性，基于质量风险管理原则建立有效的追溯系统和控制措施，应当有文件明确供应链流程。企业和供应商必须签订质量保证协

18、议，明确相应的质量责任，要求供应商参照本附录管理。应对生化药品原材料的来源进行严格控制，原材料应来源于非疫区，并考虑来源地的流行病发生状况。39第六章 供应链管理生化药品附录供应链管理接收检验对供应商资质进行审计，对每批到货接收的原材料进行检查记录（检疫合格证明，标识与实物相符，外包装完整，温度控制等）运输供应链各环节严加控制，运输设备及原材料、中间品在贮存运输期间的包材等均应经过确认，保证产品质量。（温度实时记录、车辆要求）来源严格控制，原材料应来自非疫区，健康动物，明确采集方法，进行质量评估，建立质量追溯系统并记录应采取有效措施避免不同种属或同一种属的不同器官、组织、体液、分泌物在采集、转运及存放过程中的混淆、差错、污染、交叉污染。应结合产品特性，尽量降低生产过程中微生物及其相关代谢物等的污染、交叉污染。41第七章 生产管理生化药