生长激素在胃肠癌中作用的研究进展

1、生长激素在胃肠癌中作用的研究进展【摘要】生长激素（growth hormone , GH是脑垂体前叶嗜酸粒细胞分泌的一种蛋白 质激素，生理剂量的主要作用是促进儿童正常的生长发育。药理剂量的主要作用是合成代谢。由于生长激素及其中间介质胰岛素样生长因子-1 （insulin-like growth factor-1 , IGF-1 ）都是有丝分裂原，具有潜在的致癌性及可能促进肿瘤生长的作用，所以在胃肠癌患者中使用存在安全性的顾虑。目前的研究分歧较大，倾向于体外实验促进肿瘤生长，而体内的结果往往不一致，甚至相反，提示生长激素作用机制的复杂性。涉及胃肠癌发生发展的机制可能有凋亡、癌基因的过度表达、基质

2、的降解等等，分子通路及调控机制还需要进一步研究明确。【关键词】生长激素胃肠癌 机制生长激素（hGH）是调控人出生后生长发育和新陈代谢的重要物质，重组人生长激素（rhGH）已用于治疗充血性心力衰竭、重症颅脑损伤、严重烧伤、急性胰腺炎、多发性肌炎、肠外痿、 肝硬化低蛋白血症、骨质疏松症、慢阻肺1等疾病。但对于肿瘤的发生发展及临床应用等方面争议较多，我们针对 hGH在胃肠癌中的作用简要作一综述。hGH亚型及生理功能主要的亚型包括 22kD hGH 20kD hGH 17kD hGH和5kD hGH等四种2。22kD hGH在人 体内是含量最多的、最主要白生长激素，约占垂体hGH的70%75%,占血液

3、循环hGH的43%;主要生理功能包括三个方面，一是促生长作用，特别是促进骨、软骨和组织的生长。 二是代谢调节作用，即促进细胞对氨基酸的摄取、加速蛋白质和胶原的合成、促进脂肪分解， 增加和抑制葡萄糖的氧化等。三是调节机体免疫功能，影响B细胞的发育和功能，增强 NK细胞的杀伤活性等3。20kD hGH和22kD hGH相似的分子结构以及功能，对代谢的影响和 22kDhGW目当，5kD hGH和17kD hGH具有调节体内糖代谢平衡的生理功能。hGH及受体与胃肠癌hGH 受体（Growth Hormone Receptor , hGHR）hGH属蛋白质激素，与分布于组织细胞表面的hGHR吉合而发挥其

4、生理功能，hGH电人体内的分布几乎无所不在 4。22kD hGH有两个受体结合位点，这两个位点依次、连续的同 hGHR吉合，然后聚合形成 1: 2复合物（激活型），激发 hGH的生物活性。若22kD hGH过 量时，形成1： 1复合物（失活型）。17kD hGH与hGHR勺亲和力较22kD hGH低10%。而 5kD hGH没有hGHR勺结合位点。GH与GHR吉合后，GHRT聚化，Jak-2的集合和激活促进 其自我磷酸化和 GHR勺酪氨酸残基磷酸化，最终引起各种转录因子激活，如 Elk-1、STA不 PI-3K等转录因子，促进早期反应基因的转录，如 c-fos、egr-1和junB等。GH/G

5、HR与胃肠癌曾有研究报道，肢端肥大症患者肠道癌前病变 （腺瘤）和腺癌的发生率增加， 且合并有胃 腺癌发生5。Watanabe6用N-甲基-亚硝胺诱导F344小鼠胃癌模型中发现 GHRK平增高。GH 可以促进某些结直肠癌细胞系 （如：SW480COLO-205细胞系等）的增殖7。在人体结直肠癌 亦存在GHR勺高表达，并与肿瘤阶段及肿瘤分化呈显著负相关8,9 ,而在细胞核的表达可能与肿瘤发生、发展和转移有关 10。郭爱萍等11的研究发现，rhGH在体外不会促进 GHRfe乏 的胃癌细胞增殖。GH*表达的直肠癌细胞对放疗反应差，放疗后残存的肿瘤GHR1达上调12。我们的研究发现：在体外环境下，rhG

6、H促GHR阳性表达的结肠癌细胞增殖，且对5-FU化疗有抵抗，对于不表达GHR勺结肠癌细胞无上述作用13。结直肠癌患者术后短期应用rhGH和肠外营养有利促进蛋白质合成和减轻患者的疲劳度14。GH-IGFs （胰岛素样生长因子）轴目前认为：hGH的促生长作用主要是由肝脏分泌的IGF- I介导的，血循环中的 IGFs的浓度主要由hGH决定，IGFs是一类结构与胰岛素相似的多肽，包括胰岛素样生长因子-I(IGF-I) 和胰岛素样生长因子-II(IGF-II) ,受体包括IGF-IR , IGF-IIR ,主要分布在细胞 膜上，IGF-IR和其配体结合后启动 2条信号传递链：RAS-RAF-MAP魅口

7、PI3K-PKB/AKT。许多研究表明IGF-I参与了人体多种肿瘤的发生发展、浸润转移，PHS(physicion healthstudy)及NHS(nurses health study)的结果证实了 IGF-I的增高使前列腺癌、直肠癌、孚L腺癌的发病率增高 2-4倍，赵明东等15采用半定量RT-PCRt检测IGF-I/IGF-IR 在胃癌组织 与正常人胃粘膜中的表达变化和胃癌的癌、癌旁及胃粘膜正常区组织中的表达变化发现， IGF-ImRNA的表达量在胃癌组织明显升高；Franciosi等16研究表明，在术前所有26例胃癌患者血循环中IGF-I值都增高，而对照组只有一例增高。陈自平等17报道

8、：胃癌组IGF-HR阳性表达率为 59.7% (40/67),较慢性萎缩性胃炎组明显升高，而且与其分化程度高度相 关。己有实验证实：IGF-IR在结肠癌中的表达呈强阳性，过度表达的 IGF-IR可以使一些肿 瘤细胞脱离对其他生长因子如PDGFBFGF EGF等的依赖18。Giovannucci等19在一项32826个妇女的前瞻性研究发现，血循环中高水平的IGF-I和低水平的IGFBP3与结直肠癌和大(lcm)的管状或绒毛状的腺瘤呈正相关。同样， PalmqvistR等20前瞻性研究发现血浆中增高 的IGF-I水平与结肠癌风险呈正相关，而与直肠癌没有如此关系。李晴等21在研究结直肠癌IGF-1m

9、RNAa达与浸润转移的关系时发现，Dukes分期C, D期结直肠癌中IGF-1mRNAa达阳性率明显高于 A, B期，提示IGF-1mRNAa达能促进结直肠癌的转移。基础研究显示，阻断IGF-1R信号，可增加肿瘤细胞凋亡、减少转移侵袭、减少肿瘤新 生血管发生和转移扩散22。2008年，ASC3议上也曾报道肺鳞癌高水平表达IGF-1R,未分化癌低水平表达IGF-1R,且CP-751、871联合紫杉醇/卡钳一线治疗非小细胞肺癌的H期试 验中，联合治疗组的有效率达72%化疗组42%其中3例肿瘤进展的病人经服用CP-751、871治疗后临床再次获益23。培维索孟是一种 GHI似物，选择性结合细胞表面的

10、 GHR阻断 内源性GH吉合位点，导致IGF-1以及其他GH应蛋白血浆浓度下降。但临床研究发现， 培维索孟不能改善晚期恶性肿瘤病人的预后，这可能与培维索孟仅能降低循环IGF浓度的62%或通过非GH-IGFs轴发挥作用有关。hGH 与催乳素受体(PRL receptor , PRLRGHRF口 PRLR都属于细胞因子受体超家族，GH和PRL虽有各自的受体，但灵长类动物生长激素也可以作用于 PRLR并发挥作用24。有研究显示，大鼠的肿瘤促进作用是由PRLR而不是GHR导的，过表达 PRL的雌性转基因大鼠都能通过激活PRLRB产生乳腺癌。在胃肠癌中尚未见相关报道。 3 GH与胃肠癌发生发展的机制GH

11、W胃肠癌发生发展的机制可能有以下几个方面：1)GH、IGF-I均是强烈促有丝分裂剂；2)抗凋亡作用。IGF-I可以上调上述 Bcl-2及Bcl-xl等抗凋亡基因的表达。 Capase是细胞 凋亡中的关键酶，GH-IGFs通过Bcl-2 家族的调节因子 BAD发生磷酸化反应，BAD随即与死 亡抑制因子Bcl-xl分离，Bcl-xl即与Caspase的活化物Apaf - 1结合形成复合物，从而阻止了 Caspase的活化。经典的 Fas-FasL相互作用是细胞凋亡的重要途径，IGF-1可以通过下调Fas的表达而阻止凋亡的发生；3) GH、IGF-I引发癌基因的过度表达。已经有实验表明GH IGF-

12、I可以明显刺激 c-myc25 , c-fos , junB等癌基因的表达，并可被 PD098059 抑制26,27 ; 4)p53基因是与人类肿瘤密切相关的抑癌基因，在细胞DNA损伤时，它可以使细胞停止在G1期，以便修复，如不能修复则诱导凋亡，从而使有癌变倾向的细胞不再存活， 而p53的抗增殖作用是通过提高IGFBP-3的表达而获得的。这样，高水平的 IGFs就降低了机体中的IGFBF-3,直接影响了 p53的抗肿瘤效应；5)端粒酶的激活导致细胞永生化；6)血管内皮生长因子(VEGF)GHIGF-1通过MEKW号传导途径，可以明显提高肿瘤细胞中的VEGF的浓度，促进肿瘤血管的形成2829 ;

13、 6)肿瘤对细胞外基质的降解是肿瘤向外侵袭、转移的关键步骤之一，而尿激酶型纤维酶原活化因子(u-PA)和金属蛋白酶(MMP是肿瘤细胞降解细胞外基质的二类水解酶，它们在组织重塑中起重要作用，与肿瘤的侵袭能力密切相关，IGF-1 可直接激活u-PA启动子。上调u-PA可分解IGFBP-3使其释放出IGF-1 ,两者相互促进，共 同推动肿瘤的转移30;7)IGF-I可促进肿瘤细胞内钙粘蛋白、层粘连蛋白等粘附分子的合成，增加肿瘤细胞对内皮、基底膜的粘附性。生长抑素类似物TT-232具有强效抗肿瘤作用，对GH释放无影响，但具备明显的酪氨酸 激酶抑制作用，可诱导凋亡，在侵袭性非常强的Colon-26中，T

14、T-232可使71%-75%勺小鼠肿瘤生长受抑制，50%、鼠生存时间延长31。此实验提示，酪氨酸激酶受抑制可能是小鼠肿 瘤生长受到抑制的原因。GM艮可能也是通过非受体型酪氨酸蛋白激酶JAKs和STAT分子将其作用信号传递给那些GH敏感型的结直肠癌细胞的。参考文献1范平.重组生长激素治疗慢性阻塞性肺疾病营养不良的研究进展J.海南医学，2008(5):133-134.De Palo EF, De Filippis V, Gatti R,et al. Growth hormone is of orms and segments/fragments: molecular structure and l

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