短期强化他汀治疗的临床疗效及安全性分析

1、短期强化他汀在急性冠脉综合征患者治疗中的临床疗效及安全性分析孙丽娜 王宁夫 康兰 李虹来蕾 潘浩 徐海鹰 杨俊 周占林 徐鹏 凌峰叶显 华 许轶洲 黄进宇 于忠 徐坚 周亮 王振东 朱钢杰 沈芸 童晓珊 童国新 杨建 敏 郭士遵 高微 鲁明 谢剑昶 任雅琦 李佩璋 马辉 吴欣 侯绪伟 高炎 钟益 刚高贝贝 汪莉莉金建芬 王咏梅摘要 目的 探讨短期大剂量他汀强化在急性冠脉综合征患者治疗中的临床 疗效及安全性。方法 入组2013年3月至7月于杭州市第一人民医院就诊的冠 心病急性冠脉综合征患者共209例，按单双号随机入组法分为强化组与常规组， 强化组入院及住院期间均予阿托伐他汀80mg减，出院后予阿

2、托伐他汀40mg/晚；常规组入院及住院期间均予阿托伐他汀20mg减，出院后予阿托伐他汀20mg/晚。入院时及出院后1个月检测两组生化指标。结果 强化组治疗一个月后，其血脂、 胆固醇等均较前显著下降(分别为134.95 77.64vs66.86 12.79 , P 0.05、176.12 43.51vs85.39 30.31 , P 0.05、86.34 29.87vs68.04 12.14, P 0.05 ),而高密度脂蛋白胆固醇升高明显(44.35 13.16vs58.68 15.72 , P 0.05);与常规组相比，强化组一个月后其肝酶及肌酸激酶等无显著增加，其肌 酊水平较治疗前有所下降

3、(82.53 23.85vs57.81 15.27 , P 0.05 ),有一定的 肾功能保护作用，同时患者的血同型半胱氨酸及超敏C-反应蛋白水平较前下降(30.70 18.82vs10.52 4.66, P 0.05、19.75 11.91vs8.06 2.68, P 0.05 )。结论 短期强化他汀治疗在保证用药安全的前提下，能快速有效的降低 患者的血脂、胆固醇水平及同型半胱氨酸水平，提高高密度脂蛋白胆固醇，并有一定的抗炎、肾功能保护作用，临床获益大。关键词大剂量他汀；急性冠脉综合征；经皮冠脉介入术；临床疗效；安全性The clinical efficacy and safety anal

4、ysis of short-term intensive statin therapy in patients with acute coronary syndrome SUN Li-na*, WANG Ning-fuAffiliated Hangzhou Hospital of Nanjing Medical University, Hangzhou First People s Hospital, Hangzhou 310006, ChinaCorresponding author: WANG Ning-fu, Email: HYPERLINK mailto:wangningfu wang

5、ningfuAbstract Objective To investigate the clinical efficacy and safety analysis of short-term intensive statin therapy in patients with acute coronary syndrome. Methods A total of 209 ACS patientswho were treatedin Hangzhou First Peoples Hospital from March 2013 to July 2013 were enrolled into thi

6、s study They were randomly divided into the intensive group and conventional group according to odd and even numbers . The intensive group patients were given 80mg atorvastatin on hospitalization., andifter discharged get atorvastatin 40mg/night for one month ;The general group patients were given 2

7、0mg from they came to our hospital.,and after discharged get atorvastatin 20mg/night for one month. All the patients were given the biochemical indexes detection both on the first day and after 0ndsmoatmenResults After one month s treatment,the total cholesterol, triglycerides and LDL cholesterol of

8、 intensive group were significantly lower than baseline(respectively 134.95士 77.64vs66.86 12.79, P 0,05,176.12 43.51vs85.39 30.31, P 0.05,86.34 29.87vs68.04 12.14, P 0,05）,and the high density lipoprotein cholesterol washigher （44.35 13.16vs58.68 15.72, P 0,05）;compared with the conventional group,t

9、he intensive group s liver enzymes creatine kinase was no significant increase,but the creatinine levels decreased than before（82.53 23.85vs57.81 15.27, P 0,05）,there is a certain protective effect of renal function,and the patient s blood homocysteine and ultra-sensitivity C-reactive protein levels

10、 decreased compared with the previous（30.70 18.82vs10.52 4.66, P 0,05,19.75 11.91vs8.06 士 2.68, P0.05）。2、随访情况：218例入选患者中，失访19例，总随访率为91.28%。其中强化组 失访8例，随访率为92.52%;常规组失访11例，随访率为90.09%,失访原 因为患者生化指标记录不完善导致脱落，随访率差异无统计学意义（ P 0.05）。3、入院后诊断情况：强化组患者中诊断为UA STEMI及NSTEM分别为18、69和20例；常规组患者中诊断为 UA STEMI及NSTEM分别为12、7

11、4和25例。 两组诊断类型间差异无统计学意义（P0.05）。4、介入支架治疗情况：强化组患者冠脉造影者92例，其中单纯冠脉造影者12例，支架植入共80例；常规组患者冠脉造影者 85例，其中，单纯冠脉造影 者20例，支架植入65例。两组上述差异无统计学意义（P0.05）。|5、基础疾病及用药：强化组患者中除有吸烟史的患者比例高于常规组外，其余 基础疾病及用药情况间差异无统计学意义；两组患者基线指标比较示：强化组患者中除HCYS于常规组外，其余指标间差异无统计学意义（见表 1、2）。6、多效性比较：他汀治疗一个月后，两组患者的 TC TG LDL-C水平均有所下 降，HDL-C水平均有所上升；但弓

12、化组患者在降低 TG TG LDL-C及升高HDL-C 方面均优于常规组，差异有显著统计学意义；另外，强化组患者治疗一个月后， 其超敏C-反应蛋白与HCYK常规组也有明显下降，差异有显著统计学意义（P 0.05）;同时，我们统计了他汀治疗一个月后强化组与常规组其LDL-C下降至70mg/d L以下的患者例数分别是34例（34.34%）、19例（19%,差异有显著统 计学意义（P=0.016）（见表3、4、5）。7、安全性比较：他汀治疗一个月后，两组患者肝酶均较前有所升高，但并未超出他汀使用的安全范围，经冠心病规范化治疗后两组患者的CK CK-MBS Cr水平较前均有所下降；经统计，两组患者治疗

13、一个月后，常规组有1例患者其肝酶 升高大于3倍小于5倍，而强化组有3例患者因肝酶升高大于正常 3倍小于5 倍而减量，其余药物副作用记录均为 0,差异无统计学意义。另外，他汀治疗一 个月后,两组患者肌酊水平比较显示，大剂量强化治疗在降低肌酊水平上有显著 优势，差异有显著统计学意义（P0.05）（见表6、7、8）。8、随访中两组患者心血管不良事件 （MAC E统计显示，强化组患者30天内发生 心肌再梗、死亡等心血管不良事件为 0例，常规组30天内的MAC事件发生为3 例。三、讨论：长期以来，他汀类药物广泛用于冠心病及高脂血症患者的调脂治疗，但近年来的研究表明，他汀类药物的作用并非如此单一，本研究在

14、探讨强化他汀治疗的 有效性和安全性外，还特别关注其多效性，主要表现在其降低血HCYK平及抗炎 方面，研究证实同型半胱氨酸是心脑血管疾病发病的一个独立危险因素，其机制包括：内皮功能损伤、脂质和炎性细胞的浸润、脂蛋白氧化、血管炎症、平滑肌 细胞增殖、血小板激活等。西方国家关于HCYW冠心病的流行病学关系已探讨 较为充分3,且吸烟与HCY具有较强白相关性4,本研究中强化组患者吸烟比例 高于常规组，而研究结果显示强化治疗在降低 HCYK平上比常规组更有优势，可 见，强化他汀治疗在冠心病的预防中同样扮演重要角色。2、从本研究中我们可以看出，强化他汀治疗在安全性上等同于常规剂量的他汀 治疗，两组患者治疗一

15、个月后，其肝酶均有升高，但未造成严重的药物副作用， 不影响患者的继续服药。另外，与常规组相比，强化他汀治疗在确保安全性的基 础上，具有明显的降脂效果，强化治疗后，患者TG TC及LDL-C均较常规组有显著下降，由此可知，早期大剂量他汀治疗降脂效果显著且安全性高，近年发现HC他是冠心病的一个重要危险因素，本研究中，强化组患者初始 HCYK平高 于常规组，这可能与强化组患者吸烟患者比例高有关， 研究表明，长期大量吸烟 会造成血管内皮损伤，甚至被认为是冠心病最重要的危险因素之一 。经强化治 疗，强化组血HCYM显低于常规组，可见，强化他汀治疗在降低 HCY进而降低 冠心病发病危险因素上同样发挥作用；

16、Nesar Hossein V等人的研究也证实短期强化他汀治疗可延缓冠心病患者动脉血管炎症反应进程 7,本研究中强化他汀组 在降低超敏C-反应蛋白水平上较常规组更有效，因此再一次表明他汀药物在抑 制炎症反应，继而保护血管内皮功能上意义重大。关于强化他汀治疗的一项Meta 分析中指出，ACS患者短期大剂量强化他汀预处理具有较高的安全性，且在提高 最终TIMI血流分级及降低PCI术后30天MACE#件的发生率网，在该研究中， 我们也进行了一个月内的 MACES件随访，但尚未发现两组患者在该事件上的发 生率存在差异，考虑主要与随访时间较短有关，另外本研究强化他汀时间仅为一 周，故上述研究结果提示我们

17、适当延长强化他汀治疗时间并延长随访时间或许会 有更显著治疗效果。3、2011年意大利ARMYDA-CINF究认为对于造影剂相关肾病高危人群的冠心病 患者介入术前短期大剂量他汀类药物可预防造影剂相关肾病，研究证实大剂量他汀可显著降低血清肌酊峰值水平 回。大剂量的阿托伐他汀并未造成患者肾功能的 损伤，相反，强化他汀能有效保护肾功能，意义重大。大剂量阿托伐他汀短期内 改善肾功能的机理目前尚不完全清楚，从理论上分析，与阿托伐他汀的多效性、血管内皮功能改善、肾血管功能改善、心脏和全身血管功能改善有关。4、在本研究中，强化组患者治疗一月后其TG T侬LDL-C下降幅度明显高于常规 剂量组，且安全性好，可见

18、，强化他汀治疗能更快更安全的达到降低血脂、胆固 醇水平的目的，这一研究结论对于强化他汀治疗在冠心病患者的治疗及二级预防 中均有重要意义。Tomotaka Dohi等10曾进行过一项长期随访，该研究显示他汀 治疗不仅有益于短期内不良事件发生的预防，在长期抗击心血管病的路程上也发挥着重要的作用。四、结论通过研究急性冠脉综合征患者短期大剂量他汀治疗的有效性与安全性可以 发现，短期他汀强化治疗在保证用药安全的前提下，具有强有力的降脂作用，除此之外，他汀强化治疗在降低同型半胱氨酸水平、抗炎、保护血管内皮功能、改 善肾功能、减少造影剂相关肾病等方面均有较理想的效果，充分体现了他汀类药物治疗的多效性，本研究

19、为强化他汀治疗在冠心病患者治疗中更广泛的应用提供 了临床依据；但本研究为短期他汀强化治疗，强化他汀治疗时间及随访时间均相 对较短，不能更加充分全面的观察到他汀治疗的临床效应，在心血管不良事件发生的追踪上仍有待加强。本研究为单中心研究，指标的选择也不够全面，故存在 一定的局限，在下一步研究中我们将考虑入组更多患者，增加监测指标；另外， 本研究主要针对短期大剂量他汀治疗的有效性及安全性，中长期(即患者出院后一个月、出院后六个月)的随访有待于进一步开展，以期更加全面的探讨他汀强 化治疗在降低心血管不良事件发生率等方面的临床获益。参考文献1王宁夫.调脂治疗的近代认识李占全，张明.现代心血管病热点问题探

20、讨. 辽宁.辽宁科学技术出版社,2001:287-299.Banos-Gonzalez MA, Angles-Cano E, Cardoso-Saldana G, et al. Lipoprotein(a) and homocysteine potentiate the risk of coronary artery disease in male subjects. Circ J,2012;76:1953- 1957.Towfighi A,Markovic D,Ovbiagele B. Utility of Framingham CoronaryHeart Disease Risk Scor

21、e for predicting cardiac risk after stroke.Stroke,2012;43(11):2942-7.Kim DB,Oh YS,Yoo KD,et al.Passive smoking in never-smokers is associated with increased plasma homocysteine levels,Int Heart J,2010;51(3):183-7.Eftychiou C, Antoniades L, Makri L, et al. Homocysteine levels and MTHFR polymorphisms

22、in young patients with acute myocardial infarction: a case control study. Hellenic J Cardiol,2012;53(3):189-94.6鲁明，王宁夫，高炎等.吸烟与早发冠心病和年轻心肌梗死的关系.心脑血管 病防治J.2011,11(4): 299-301.Nesar Hossein V, Yosef Nejad K, Abdollahian F.Short-term therapy with high dose atorvastatin in patients with coronary artery di

23、sease can reduce inflammatory process.Acta Med Iran,2010;48(4):218-21.Liu Y , Su Q Li L .Efficacy of Short-Term High-Dose Atorvastatin Pretreatment in Patients With Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A Meta-analysis of Nine Randomized Controlled Trials. Clin Cardi

24、ol, 2013 Aug 27.Patti G, Ricottini E, Nusca A,et al.Short-term, high-dose Atorvastatin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention (from the ARMYDA-CINatorvastatin for reduction of myocardial damage duri

25、ng angioplasty-contrast-induced nephropathy trial.Am J Cardiol. 2011 Jul 1;108(1):1-7.Dohi T, Miyauchi K, Okazaki S,et al.Early intensive statin treatment for six months improves long-term clinical outcomes in patients with acute coronary syndrome (Extended-ESTABLISH trial):a follow-up study.Atheros

26、clerosis.2010 Jun;210(2):497-502.表1两组患者基础疾病、基础用药等基线情况的比较 组别监测指标P值常规组（100例） 强化组（99例）性别男（57.0%）女（43%男(58.6%)女(41.4%)0.886年龄68.46 10.3866.74 11.390.266L 心率74.14 9.9373.63 9.860.715体重指数24.34 3.1724.23 3.630.821T有无吸烟史35 (35%49 (49.5%)0.045有无他汀口服史40 (40%40 (40.4%)1.000后无局血压病史一61 (61%61 (61.6%)1.000有无糖尿病病史

27、53 (53%57 (57.6%)0.569拜阿司匹林92 (92%93 (93.9%)0.783血管紧张素转化酶36 (36%25(25.3%)0.124抑制剂（ACEI）血管紧张素受体拮30(30%)40(40.4%)0.139抗剂(ARB)B阻滞剂66(66%)62(62.6%)0.659钙拮抗剂24(24%)30(30.3%)0.342氯叱格雷77 (77%75 (75.8%)0.869硝酸酯类56 56%52 52.5%0.670表2两组患者入院时检测基线数据的比较1监测指标1常规组（100例）强化组（99例）P值谷丙转氨酶（GPT|24.16 14.9824.68 15.080.8

28、09(U/L)谷草转氨酶（GO128.89 13.6228.75 13.800.942(U/L)肌酸激酶（CK）81.23 36.4880.45 32.730.875| (U/L)肌酸激酶同工酶23.12 12.7826.01 15.040.146(CK-MB (U/L)血肌酊（CR） （u79.48 19.9882.53 23.850.330mol/L )总胆固醇（TC）171.45 43.94176.12 43.510.452(mg/d L)甘油三酯（TG）129.44 61.75134.95 77.640.580(mg/d L)低密度脂蛋白胆85.28 28.8386.34 29.870

29、.799|固醇（LDL-C ）(mg/d L)高密度脂蛋白胆43.69 13.1044.35 13.160.722固醇（HDL-C）(mg/d L)C-反应蛋白（CRP21.27 11.5519.75 11.910.361(mg/L)同型半胱氨酸23.89 13.0530.70 18.820.003(HCY (m mol/L)表3两组患者治疗前后其多效性指标的比较监测指标常规组（100例）强化组（99例）治疗前治疗后P值治疗前治疗后P值总胆固醇(TC)171.4594.99土 P0.05 176.1285.39土 P0.05(mg/d L)43.9430.0443.5130.31甘油三酯（mg

30、/d L）(TG)129.4461.7573.5626.30土 P0.05134.9577.6466.8612.79土 P0.05低密度脂蛋白胆| 固醇（LDL-C）（mg/d L）85.2828.8372.5114.59土 P0.0586.3429.8768.0412.14土 P0.05高密度脂蛋白胆 固醇（HDL-C）（mg/d L）43.6913.1054.3010.41土 P0.0544.3513.1658.6815.72土 P0.05C-反应蛋白（mg/L）(CRP21.2711.559.364.43土 P0.0519.7511.918.062.68土 P0.05同型斗忤胱氨酸23.

31、8912.03P 0.0530.7010.52 P0.05(HCY (mmol/L) 13.055.3318.824.66(HCY (mmol/L) 13.055.3318.824.66表4治疗一个月后两组患者多效性指标的比较监测指标 p值常规组(100例) 强化组(99例) TOC o 1-5 h z 总 胆固醇(TC) 94.99 30.0485.39 30.310.026(mg/d L)甘油三酯(TG) 73.56 26.3066.86 12.790.024(mg/d L)低密度脂蛋白胆 72.51 14.5968.04 12.140.020固醇(LDL-C )(mg/d L)高密度脂蛋白胆 54.30 10.4158.68 15.720.022固