3第三章 药动学

1、第三章机体对药物的作用-药动学 （Pharmacokinetics，PK）药动学(Pharmacokinetics, PK)：研究机体对药物的处置，即药物在体内的吸收(A)、分布(D)、代谢(M)、排泄(E)过程的动态变化。药物的体内过程 (ADME)吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion)消除药物转运生物转化药物的体内过程肠胃道外给药胃肠道给药吸收分布代谢排泄血浆Free drugProtein-bound drug储存部位作用部位代谢物【药代动力学】单剂量注射后，头孢哌酮钠在血清、胆汁和尿中可达到高浓度

2、，丙磺舒对头孢哌酮钠的血清浓度并无影响。头孢哌酮钠的平均血清半衰期约为2小时，不受注射方式的影响。经注射后，头孢哌酮钠在绝大多数体液及组织中，诸如：腹水、尿、胆汁及胆囊壁、痰及肺、腭扁桃体及鼻粘膜、心耳、肾、输尿管、前列腺、睾丸、子宫及输卵管、骨、脐带血和羊膜液中，均能达到治疗浓度。经胆汁和尿排泄。注射用头孢哌酮钠使用说明书 一、药物的跨膜转运被动转运主动转运膜动转运简单扩散滤过易化扩散胞饮胞吐第一节 药物的体内过程（一）被动转运: 顺浓度差转运,不需ATP。1. 简单扩散(或脂溶扩散) 脂溶性药物溶于膜的脂质而通过细胞膜， 是药物转运最常见、最重要的方式。简 单 扩 散脂溶性药物脂溶性药物可

3、溶于脂质而通过细胞膜简单扩散的特点： 顺浓度差转运，不消耗ATP。 转运速度与膜两侧浓度差、药物脂溶性成正比。 非解离型药物: 极性小，脂溶性大，易通过膜。 解离型药物: 极性大，脂溶性小，难通过膜。 决定药物分子解离多少的因素：药物的解离常数Ka和环境的pH 。Ka = H+ A HApKa = pH - log A HA A HA10pH-pKa =弱碱性药pKa-pH弱酸性药物： HA H+ + A A + H+ HAHA H+ + ApH=7pH=411102 105色甘酸钠 ：酸性，pKa = 2 = 107-2 = 105= 104-2 = 102 A HA= 10pH-pKa A

4、 HA= 10pH-pKa弱酸性药物在酸性环境中不易解离，在碱性环境中易解离。HA H+ + A弱碱性药物在酸性环境中易解离，在碱性环境中不易解离。BH+ H+ + B例如：肠黏膜上皮细胞膜孔道48（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过。2. 滤过（Filtration）滤过：直径小于膜孔的水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道。受膜两侧的流体静压或渗透压差的影响。3. 易化扩散（1）以载体为中介的易化扩散 通过细胞膜上的某些特异性蛋白（通透酶）而扩散。特点： 高浓 低浓。 不需ATP。 需要载体，载体可被药物饱和。 如葡萄糖进入红细胞、甲氨蝶呤进入白细胞等

5、。以载体为中介的易化扩散坐车下山（2）以通道为中介的易化扩散膜上存在多种离子通道蛋白，可分别选择性地与Na+、K+ 、 Ca + 结合形成通道，允许相应的离子顺浓度差移动。 电压门控通道（voltage-gated channel）：离子通道蛋白的开放和关闭主要受膜两侧电位差的影响。 化学门控通道（chemically-gated channel）：主要受化学物质决定。 （二）主动转运 (Active transport)主动转运：需依赖细胞膜上特异性载体蛋白转运，需要消耗ATP，从低浓向高浓转运。如: H+, K+ - ATP酶（氢泵）； Na+, K+-ATP酶（钠泵）; Ca+-Mg+-

6、 ATP酶（钙泵）等。 特点：逆浓度梯度转运，需要消耗ATP特异性（选择性）饱和性竞争性坐车上山如何形成和维持?（见下图）例如：细胞内的K + 浓度约是细胞外的30倍，细胞外的Na+浓度约是细胞内的12倍。Na+K +细胞外细胞内1. 胞饮：某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小泡吞噬而进入细胞内。2. 胞吐：某些液态大分子物质可从细胞内转运至细胞外，如腺体分泌和递质释放等。（三）膜动转运 大分子物质的转运伴有膜的运动，叫膜动转运。二、药物的吸收和影响因素（一）药物的吸收 吸收 (Absorption)：指药物从用药部位进入血液循环的过程。 消化道各部位的吸收面大小(m2)： 口

7、腔 0.01 胃 0.1-0.2 小肠 200 大肠 0.04-0.07直肠 0.021. 消化道吸收大肠：盲肠乙状结肠停留时间长，经绒毛吸收面积大；毛细血管壁孔道大，血流丰富；吸收部位主要在小肠。(2) 静脉注射 (Intravenous, iv) 直接将药物注入血管。(3) 肌肉注射和皮下注射吸收 (Intramuscular,im; and subcutaneous injection, sc)被动扩散滤过转运，吸收快而全。毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过。(4) 呼吸道吸入吸收 (Inhalation) 气体、挥发性药物（如全麻药）或分散在空气中的固体药物（如气雾剂）经吸入后，

8、可从肺泡吸收。肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大（肺毛细血管面积80 m2 )(5) 经皮吸收 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液， 如硝苯地平贴剂、硝酸甘油贴剂。（二）影响药物吸收的因素1. 药物的理化性质2. 首关效应（见下页）3. 吸收环境（胃肠pH、蠕动度、食物等） 代谢代谢粪血液循环肠壁肝门静脉首关效应 (First-pass effect)：某些药物口服后，首次通过肠粘膜或经门静脉进入肝脏时，被其中的酶所代谢，使进入体循环的药量减少。肝脏（一）分布(distribution)：是指吸收入血的药物随血流转运到组织器官的过程。 （二）影响分布的因素三、药

9、物的分布和影响因素1.药物与血浆蛋白的结合：结合型药物不能通过生物膜，只有游离型药物才能向组织分布。 游离型药物 结合型药物2.器官血流量 血流量大，分布快：肝、肾、脑、肺等。 血流量小，分布慢：皮肤、脂肪组织等。 药物再分布：如静脉注射硫喷妥钠（高脂溶性） 脑组织(血流量大) 脂肪组织(血流量小)。3.组织亲和力 某些药物对特殊组织有较高亲合力。碘钙四环素脂肪组织5.体内屏障：如血脑屏障、胎盘屏障。4.体液的pH和药物的理化性质（包括分子大小、脂溶性、pKa等）pH7.0pH7.4思考题：弱酸性药物在细胞内液还是在细胞外液分布多？（1）血脑屏障 (Blood-brain barrier, B

10、BB)：血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障。内皮细胞内皮细胞毛细血管脑组织毛细血管普通毛细血管血脑屏障：大分子、脂溶度低的药物不能通过。脂溶性高的药物可以通过。 例如：苯妥英钠、硫喷妥钠（麻醉）。通透性可变：脑膜炎症时，通透性。 例如：脑膜炎时，大剂量青霉素有效，磺胺嘧啶。脂溶性高的药物可通过胎盘屏障（如巴比妥类药物）； 脂溶性低的药物（或解离型药物）不易通过胎盘屏障。有些药物对胎儿毒性较大（如吗啡），并可致畸胎。（2）胎盘屏障（Placental barrier）： 指将母体与胎儿血液隔开的胎盘。代谢（生物转化）：指药物在体内发生的化学结构改变。代谢部位：主要在肝脏。代谢目的：

11、把药物转化成为极性大或解离型的代谢物，使其水溶性增大，以利于从肾脏排出体外。四、药物的代谢 I相反应（Phase I）：药物经氧化、还原、水解反应增加或暴露极性基团 (-OH 、 -COOH、-NH2、-SH等)。II相反应（Phase II）：I相反应的代谢物(或药物)的极性基团与体内的内源性物质(如葡糖醛酸、硫酸、甘氨酸等)结合，生成极性很高的代谢产物。代谢步骤：分两相反应（一）药物代谢的步骤代 谢I相反应II相反应药 物结合药 物活性灭活 活性活化结合结合某些水溶性高的药物亲脂 亲水 排泄酶酶（二）药物代谢的催化酶 肝微粒体酶系：混合功能氧化酶系，能催化药物等外源性物质的代谢。 肝微粒体

12、中的细胞色素P-450酶系(cytochrome P-450, CYP)：是肝内催化药物代谢的主要酶系，简称为“肝药酶”。 肝药酶的特点：具有活性有限、差异大、易受药物的诱导和抑制的特点。药酶诱导(Induction)：有些药物可提高肝药酶的活性。如乙醇、苯巴比妥、利福平等。药酶抑制(Inhibition)：有些药物可抑制肝药酶的活性。如氯霉素、保泰松等。五、药物的排泄排泄(excretion)：药物或其代谢物从体内排出体外的过程。排泄途径肾脏（主要） 胆汁 乳汁其它：唾液、汗液等1、肾脏排泄肾单位：1.髓袢升支粗段2.髓袢降支粗段3.出球小动脉和肾静脉4.近曲小管5.肾小球6.远曲小管肾小体

13、肾小球5（毛细血管球）肾小囊肾小管近曲小管4髓袢1,2远曲小管6肾单位肾小囊肾小球肾小球肾小囊肾小管药物重吸收（脂溶扩散）分 泌（主动转运） 代谢目的：把药物转化成为极性大或解离型的代谢物，使其水溶性增大，以利于从肾脏排出体外。 尿液pH可影响药物的排泄！肝肠腔肝肠循环：有些药物（如洋地黄毒甙）经肝脏排入胆汁，随胆汁排入肠腔，在肠腔又被重吸收，称肝肠循环。胆管2、胆汁排泄门静脉3、乳汁排泄 如：吗啡可从乳汁排泄。4、其他途径： 如唾液、泪液、汗液排泄等。第二节 体内药量变化的时间过程一、血药浓度-时间曲线（药-时曲线） 药-时曲线：以时间为横座标，以血药浓度为纵座标，可绘制出一条曲线。达峰时间

14、（Tmax）: 给药后达到最高血药浓度的时间。峰浓度（Cmax): 给药后达到的最高血药浓度。AUC(Area under curve) : 药时曲线下面积。血药浓度时间(h)吸收相消除相时 间血浆药物浓度口 服静脉注射二、给药途径与药时曲线 生物利用度(bioavailability): 指药物被机体吸收的速度和程度。AUCTmax三、生物利用度绝对生物利用度：血管外给药的药时曲线下面积（AUC）与静脉注射给药的曲线下面积比值，即:F=AUC(po) Dose(iv)/AUC(iv) Dose(po)100%po:口服; iv:静注相对生物利用度：同一给药途径，不同制剂的药时曲线下面积（AU

15、C）的比值。即： F=AUC(t) dose(r)/AUC(r) dose(t)100%t:受试制剂； r：参比制剂一、一级动力学消除 一级动力学消除：血中药物的消除速度(dCdt )与血药浓度(C)的一次方成正比。多数药物以一级动力学消除。dCdt = - kC （k为消除速度常数， C为药物浓度）。第三节 药物消除动力学一级消除动力学方程： dCdt = kC将上式积分： Ct = C0 e kt取自然对数： lnCt = lnC0 kt换算成常用对数： logCt = logC0 kt/2.303 t = logC0/Ct 2.303/kCttlgC一级动力学消除讨论：(1) logCt

16、 = logC0 kt/2.303 （右图）(2) t = logC0 /Ct 2.303/k消除半衰期（t1/2）：血药浓度降低一半所需要的时间。 若Ct = 1/2C0，则 t 即 t1/2 ： t1/2 = log 2 2.303/k = 0.301 2.303/k = 0.693/k t1/2与血药浓度高低无关，即t1/2为常数。二、零级动力学消除 零级动力学消除：血中药物的消除速度与血药浓度的零次方成正比。dC/dt = k0 C0 = k0 （k0为零级消除速度常数）。零级消除动力学方程： dC/dt = k0 将上式积分： Ct = C0 k0t 消除半衰期： t1/2 = C0

17、/(2k0)讨论：(1)普通坐标上的C-t曲线为直线，斜率为K0(2) t1/2与初始血药浓度C0有关。零级动力学消除tClgCt三、非线性动力学消除 非线性动力学消除：包括零级和一级消除动力学在内的混合型消除过程。dC/dt = VmC/(km+ C) (Vm为最大速率，Km为米氏常数，是消除速率为Vm一半时的血药浓度)。讨论：(1) Ckm: dC/dt = Vm，为零级动力学消除。(2) C 体液总量：说明药物与组织细胞结合或某些组织对药物有特殊亲和力，见下例。 例如：图1图2例：地高辛：A=0.5 mg C= 0.78 ng/ml 则 Vd = A/C = 645 L 其主要分布于肌肉

18、（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织。五、清除率（clearance,CL） 清除率: 单位时间内将多少容积血浆中的药物全部清除排出。 它是机体消除药物速率的另一种表示方法。 计算公式： CL总 = Ke Vd 或 CL总 = A / AUC Ke为消除速度常数；Vd为表观分布容积；A为体内药量。 CL总= CL肝脏 CL肾脏CL其它六、房室模型 将身体视为一系统，按动力学特点分若干房室。为假设空间，与解剖部位或生理功能无关。因药物可进、出房室，故称开放性房室系统。一室和二室开放性模型为常见。1. 一室模型：假定身体由一个房室组成，药物进入血液循环后迅速分布到机体各部位，并瞬时达到动态平衡。一室开放模型 静脉注射：k一室开放模型 血管外给药：kakKa：吸收速度常数，K：消除速度常数。2. 二室模型：假定身体由两个房室组成，以血液和血流丰富的组织（如肝、肾、心、肺等）为中央室，血流不丰富的组织器官（如皮肤、