文献阅读-他汀类药物与稳定逆转斑块减少心血管事件（已）

1、他汀稳定逆转斑块减少心血管事件目录胆固醇是导致动脉粥样硬化的元凶他汀对斑块的延缓逆转作用他汀对斑块的稳定作用目录胆固醇是导致动脉粥样硬化的元凶他汀对斑块的延缓逆转作用他汀对斑块的稳定作用没有胆固醇就没有动脉粥样硬化1913年Anitschkow开创性实验标志着现代动脉粥样硬化研究的开始Military Medical Academy in St.Petersburg 应用富含胆固醇饮食喂养兔可以诱导出动脉粥样硬化病变，无论大体及显微镜下均非常类似人类动粥病变1.Anitschkow, N. N., and S. Chalatov. 1913. Zentralbl. Allg. Pathol.

2、24:19. 2.Anitschkow, N. 1913. Ueber die Veranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteatose. Beitr. Pathol. Anat. 56:379404.家兔模型饲喂高胆固醇饲料出现大量粥样硬化斑块粥样斑块面积百分比对照组家兔模型血管解剖图高胆固醇组家兔模型血管解剖图Park D, et al. Lab Anim Res. 2012 Mar;28(1):39-46.动脉粥样硬化的始动环节：富含胆固醇的LDL进入血管壁内Rader DJ, Daugherty A.

3、 Nature. 2008 Feb 21;451(7181):904-13.动脉粥样硬化斑块的发生、发展机制Rader DJ, Daugherty A. Nature. 2008 Feb 21;451(7181):904-13.血管腔内皮中膜内膜泡沫细胞T细胞平滑肌细胞细胞外基质血栓纤维帽坏死性内核胆固醇组织因子病变起始阶段形成脂纹逐步发展为临界病变易损斑块可能发生破裂最终可形成晚期梗阻性斑块LDLLDLLDL在ASCVD发展过程中起核心作用LDL粘附因子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL平滑肌细胞斑块破裂血栓形成*LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇1. Libby P. Circulation. 20

4、01;104:365-372. 2. Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.目录胆固醇是导致动脉粥样硬化的元凶他汀对斑块的延缓逆转作用他汀对斑块的稳定作用斑块逆转与减少心梗和重复血管重建密切相关DAscenzo F, et al. Atherosclerosis. 2013 Jan;226(1):178-85.荟萃分析了11项采用IVUS评估斑块与临床事件（MACE，复合死亡、心梗或血管重建）的随机临床试验，共纳入7864例患者，对随访期间斑块的改变与临床事件相关性进行荟萃分析。ACS患者线性（ACS患者）非ACS患者线性（非ACS患者）X轴：斑块体积的

5、平均逆转Y轴：临床事件（心肌梗死和重复血管重建）Beta=6.3；P=0.006内皮下LDL滞留-反应过程最终可导致ASCVDTabas I, et al. Circulation. 2007 Oct 16;116(16):1832-44.动脉粥样硬化性血管疾病弥漫性内膜增厚血浆LDL血管内皮血管平滑肌细胞LDL滞留在内皮下LDL侵入内皮下单核细胞内膜扩张泡沫细胞吞噬脂质的泡沫细胞内膜平滑肌细胞斑块坏死伴胆固醇结晶吞噬脂质后死亡的泡沫细胞T细胞肥大细胞纤维帽高胆固醇饮食诱导家兔模型发生动脉粥样硬化病变，经他汀干预可实现逆转Park D, et al. Lab Anim Res. 2012 Ma

6、r;28(1):39-46.降胆固醇治疗能显著逆转斑块对照组他汀治疗组大幅降低LDL-C可实现动脉粥样斑块延缓甚至逆转J Am Coll Cardiol. 2015;66(5):495-507. doi:10.1016/j.jacc.2015.05.065REVERSAL研究：比较强化降脂治疗与中度降脂对AS负荷和进展的影响主要终点：采用IVUS检测TAV自基线的变化百分比次要终点：斑块体积变化的绝对值；斑块体积百分比的变化双盲期筛选阿托伐他汀 80 mg/d普伐他汀 40 mg/d18个月随访IVUS安慰剂导入期随机分组症状性CAD患者（ n=654例）Nissen SE, et al. J

7、AMA. 2004;291(9):1071-80CV-1104-CR-0042 REVERSAL研究，他汀治疗后血脂水平的变化 阿托伐他汀80mg组LDL-C 水平79mg/dl 普伐他汀40mg组LDL-C 水平110mg/dl Vs.Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80REVERSAL研究，强化降脂治疗抑制斑块进展TAV的变化百分比PAV的变化P=0.02斑块体积变化 (TAV)%与基线相比，P=0.001与基线相比，P=0.98-0.42.7-10123阿托伐他汀80mg/dn=253普伐他汀40mg/dn=249与基线相比，P0.001

8、与基线相比，P=0.180P20% 的狭窄)冠状动脉靶血管行 IVUS: 在 40 mm 节段的血管上，管腔直径50% 的管腔直径减少，对胆固醇水平无特殊要求随访:周:脂质 脂质耐受性IVUSQCA耐受性脂质耐受性耐受性耐受性耐受性 162031342653965276587899110104合格评估IVUSQCA脂质主要终点 （通过 IVUS 评估的两项终点）：所评估的整段动脉中动脉粥样硬化病变体积百分比（PAV）的变化病情最严重的 10mm 节段中动脉粥样硬化病变总体积（TAV）变化次要终点：IVUS 评估的整段动脉 TAV 变化QCA 评估的所有狭窄 25% 的部位，管腔狭窄的百分比的变

9、化(%DS) QCA 评估的所有检测冠脉的最小管腔直径的变化 (MLD)血脂及脂蛋白水平自基线的百分比变化耐受性ASTEROID研究，瑞舒伐他汀大幅降低LDL-C瑞舒伐他汀组LDL-C 水平60.8mg/dl 基线LDL-C 水平130mg/dl Nissen SE, et al. JAMA. 2006;295(13):1556-65.Nissen SE, et al. JAMA. 2006;295(13):1556-65.ASTEROID研究，瑞舒伐他汀实现斑块逆转-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10 中位PAV从基线值变化的百分比 (%)- 0.79%

10、*p0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验ASTEROID研究，瑞舒伐他汀实现斑块逆转-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病变最严重的 10mm 节段中TAV变化校正的动脉粥样硬化病变TAV变化自基线变化的百分比 (%)- 9.1%*- 6.8%*p20%)冠状动脉左总干：管腔直径缩小50%靶冠状动脉包括管腔直径缩小 0.8, 患者接受药物治疗强化治疗组（n=44）瑞舒伐他汀40mg/d+双重抗血小板治疗1年随机分组随访6-8周影像学：NIRS（近红外线光谱法）Kini AS, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 2;62(1):

11、21-9. YELLOW研究：瑞舒伐他汀治疗6-8周即可显著降低斑块脂质成分-24.4%-32.2%5.4%-0.6%-40%-30%-20%-10%0%10%Lesion LCBImLCBI/4mm强化他汀治疗标准瑞舒伐他汀40 mg/d(n=34)(n=36)LCBIP=0.02P=0.03影像学：NIRS（近红外线光谱法）Kini AS, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 2;62(1):21-9. ELAN研究：ACS患者PCI术后，IB-IVUS评估瑞舒伐他汀对非罪犯斑块的影响急诊CAG，PCI常规IVUS&IB-IVUS，n=33给予瑞舒伐他汀2

12、.5mg/天，PCI术后48小时内开始服用1月后再次查血脂谱，包括LDL-C（目标100mg/dL）ACS后6-9月随访期间，进行CAG，常规IVUS，以及IB-IVUS排除5位患者 2位因为心源性休克 3位因为影像学报告质量不符合排除2位患者因为肝酶升高排除2位患者因为肝酶升高排除4位患者 2位因为影像学报告的质量不符合 2位因为拒绝进行随访IVUS检查患者在PCI术后和随访6个月后，分别进行IB-IVUS检查，分析斑块负荷和组织学特性的改变。斑块成分依据IB-IVUS检查结果，分为钙化、纤维化和脂质成分。瑞舒伐他汀剂量增加到5mg/天研究设计n=20通过IB-IVUS评估对非罪犯斑块的体积

13、和成分的动态改变影像学：IB-IVUS（ IVUS-背向散射积分）Otagiri K, et al. Circ J. 2011;75(3):633-41.ELAN研究：瑞舒伐他汀治疗后LDL-C水平显著降低，斑块脂质成分显著减少Otagiri K, et al. Circ J. 2011;75(3):633-41.钙化成分 纤维化成分 斑块脂质成分 钙化和纤维化成分在治疗前后无显著改变，脂质成分治疗后显著减少，由44.1减少至28.6mm3/10mm （p0.001）。ELAN研究：瑞舒伐他汀治疗后管腔容积和斑块体积的变化管腔体积平均值由基线时的84.7mm3/10mm显著增加到95.6mm3

14、/10mm（p=0.02）斑块体积平均值由基线时的98.4mm3/10mm显著减少到80.2mm3/10mm （p0.001）管腔容积 显著升高斑块体积显著降低Otagiri K, et al. Circ J. 2011;75(3):633-41.ELAN研究：斑块总负荷的减少主要是因为脂质成分的减少Otagiri K, et al. Circ J. 2011;75(3):633-41.基线和随访时的一系列IB-IVUS影像可以看到蓝色的脂质成分在瑞舒伐他汀治疗后显著减少，同时斑块负荷呈现逆转对斑块成分的分析显示，斑块总负荷的减少主要是因为脂质成分的减少基线随访基线 随访斑块体积%体积钙化纤维

15、化脂质REACH （针对中国患者的研究）瑞舒伐他汀对中国患者LRNC 的影响患者 (N=43)18-75岁无症状颈动脉粥样硬化患者颈动脉斑块：B超测定狭窄16-18%，钙化面积小于50%未接受他汀：LDL-C：2.6-6.5 mmol/L，TC4mmol/L瑞舒伐他汀5-20mg 降脂目标为80mg/dL （2.07mmol/L）; 起始给予瑞舒伐他汀10mg/d， 每4周治疗后根据TC和LDL-C水平调整给药剂量前瞻性、开放性、自身对照设计随访月: 0 18 21 24月 15 12 9 6 3 1 血脂血脂血脂血脂瑞舒伐他汀10mgTC3.0 mmol/L，减量为5mg/日LDL-C2.0

16、mmol/L，维持10mg/日LDL-C2.0mmol/L，增量至20mg/日研究目的：采用MRI评估瑞舒伐他汀对中国颈动脉粥样硬化患者斑块的影响共32例患者完成研究，78%患者合并有高血压；31%的患者合并有糖尿病；9%的患者合并有冠心病；31%患者有脑血管病史Du R, et al. BMC Cardiovasc Disord. 2014 Jul 14;14:83.LRNC：斑块脂质负荷瑞舒伐他汀治疗3个月后，对LDL-C、HDL-C、TG的影响Du R, et al. BMC Cardiovasc Disord. 2014 Jul 14;14:83.瑞舒伐他汀治疗3月后和基线之间变化-6

17、0-40-20020LDL-CHDL-CTG自基线变化的百分比 (%)47%27%4%瑞舒伐他汀5-20mg治疗3个月，LRNC降低7.3%LRNC在3个月即显著减少7.9mm3(7.3%)，下降幅度最为明显LRNC变化的时间曲线*: P0.05（与基线相比）Du R, et al. BMC Cardiovasc Disord. 2014 Jul 14;14:83.MRI检测结果：3个月、12月和24个月均观察到LRNC缩小Du R, et al. BMC Cardiovasc Disord. 2014 Jul 14;14:83.管腔为红色，外壁为蓝色，脂质内容物为黄色REACH 研究：比较持

18、续他汀治疗和中断治疗对斑块的影响Du R, et al. J Clin Lipidol. 2016 May-Jun;10(3):587-93.REACH REACH 服用瑞舒伐他汀继续服用停止服用48月 LDL-C2.420.97mmol/L48个月 LDL-C3.390.57mmol/L患者基线时LDL-C水平为：3.240.63 mmol/L基线24月48月与持续他汀治疗相比，停药组脂核体积和脂核%均呈增加趋势P0.05P0.05因此坚持他汀长期治疗尤为重要Du R, et al. J Clin Lipidol. 2016 May-Jun;10(3):587-93.持续他汀治疗患者的纤维组织和钙化组织显著增加，停药者无显著变化Du R, et al. J Clin Lipidol. 2016 May-Jun;10(3):587-93.纤维组织体积 (mm3)P0.001持续他汀治疗者的纤维组织体积和百分比均显著增加24个月 48个月纤维组织百分比 (%)P=0.00224个月 48个月钙化组织体积 (mm3)P=0.028持续他汀治疗者的钙化组织体积和百分比均显著增加24个月 48个月钙化组