药物化学课件：第十八章 抗溃疡药

1、第十八章 抗溃疡药 Antiulcer drugsB.J. Marshall & J. R. Warren: 消化性溃疡的细菌学说咪唑类：西咪替丁呋喃类：盐酸雷尼替丁噻唑类：法莫替丁，尼扎替丁哌啶甲苯类：罗沙替丁奥美拉唑抗溃疡药按照作用机制H2受体拮抗剂质子泵抑制剂其他类 18.1 H2受体拮抗剂合理药物设计Rational drug design18.1(一).西咪替丁的发现 HistamineH2激动剂：位阻大，限制了侧链的自由旋转生理pH7.4提示：寻找拮抗剂，应该降低侧链原子的电荷密度N脒基组胺激动/拮抗提示：寻找拮抗剂，咪唑环和侧链末端氮原子应该离远些4-methyl-histami

2、neH2受体选择性降低咪唑环碱性S甲硫米特Metiamide活性 10倍肾脏损伤和粒细胞缺乏症毒性根源西咪替丁（cimetidine）1.咪唑类：第一个西咪替丁甲氰咪胍 N-氰基-N-甲基-N-2-（5-甲基-1H-4-咪唑基）-甲基硫基乙基胍性质：1.胍：2代谢：3对细胞色素P450有抑制作用（cimetidine）第二代H2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌作用是西咪替丁的10倍，副作用低(二). 新型的H2受体拮抗剂 雷尼替丁ranitidineme-too drug反式代谢：N氧化，S氧化和N去甲基失活。法莫替丁 胍基增加了与受体的结合力尼扎替丁（Nizatidine） 罗沙替丁roxatidi

3、ne(三)H2受体拮抗剂的构效关系碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环平面、极性的基团，在生理pH值条件下离子化程度很低，能和受体形成一个以上的氢键上述两个组成部分是通过一条易曲挠旋转的柔性原子链联接。链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。链的长度与拮抗性有关中间连接链也可以被刚性环所取代18.2 质子泵抑制剂 (proton pump inhibitors ) H+K+ATP酶又称为质子泵。分布在胃壁细胞中，该酶催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸。质子泵抑制剂直接抑制H+ K+ ATP酶。可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。 奥美拉唑

4、苯并咪唑吡啶环亚磺酰基1.S具有手性，药用（+）S-异构体Omeprazole2.为前药。在体内胃壁细胞内在氢离子的影响下，重排形成活性形式Smiles重排H+H2OH+/K+-ATP谷胱甘肽Smiles重排肝 OProdrug cycle，Omeprazole cycle 3.在水溶液中不稳定，在强酸性水溶液中快速分解4.副作用小，耐受性好。临床用途同H2受体拮抗剂。因其抑制胃酸分泌的作用强而且持久，在动物实验中发现可导致胃癌，临床不易长期服用。5.奥美拉唑的临床应用： 幽门螺杆菌三联：次枸橼酸铋 + 甲硝唑 + 阿莫西林（克拉霉素） 根治率7394四联：奥美拉唑 三联 根治率96.498.1用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。治愈率高于H2受体拮抗剂学习要求：了解抗溃疡药物的作用机制掌握抗溃疡药物的分类。了解西咪替丁的发现过程。掌握西咪替丁、奥美拉唑的化学结构、理化性质和用途。熟悉盐酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮妥拉唑、雷贝拉唑的化学结构和