肝炎病毒中山中山医学院微生物学教研室

1、肝炎中山大学肝炎中山大学中山医学院微生物Jiang.L,肝炎的临床肝炎的临床特乏食欲减肝肿肝功能黄可引起肝脏炎症肝可引起肝脏炎症肝特指肝脏为主并引的一组不同种属巨细黄热肝甲型乙型丙型肝甲型乙型丙型丁型戊型肝GBV-世界性世界性传染传染性高全球性的重要公共卫生问Worldwide5亿性肝炎相关Worldwide5亿性肝炎相关2015年世界肝炎日全人每年超过150万50%ofpopulation has been infected with HAV30% of the populationhasbeen infected with HBV占我国法定传染病占我国法定传染病的第 3携带9000位患者：

2、约2800其中慢慢性丙肝患者：约456国家卫计委WorldHepatitis：第一WorldHepatitis：第一“世界肝炎日Theme“ThisisWorldHepatitisDayWorldHepatitisDay“ItsnyouWorldHepatitisDay肝的重要特性肝的重要特性科属小科嗜嗜肝科正嗜肝黄科丙型肝科属小科嗜嗜肝科正嗜肝黄科丙型肝丁型肝戊型肝属属戊科肝的分大包_+_组+-+141大包_+_组+-+1413形态和结构特细胞培动物模细胞培动物模Cercopithecus(非洲绿猴培养特消化（粪）污染的水源、食物、海消化（粪）污染的水源、食物、海产品、食具胃肠:血源：血液和

3、血制品、注射、性接母：产道、哺乳密切接途甲型肝消化甲型肝消化具季戊型性、爆乙型丁型胃肠道散发慢性携带VaccineVaccine特异性预于了题为“于了题为“戊首次亮相中国生物科技的合作为预防未受重视疾病增添了希甲型肝Hepatitis甲型肝Hepatitis1973首次从急性肝炎1973首次从急性肝炎患者粪便1979Provost首次用原代狨猴肝细胞和传代恒河体外培成1983构建了组cDNA克甲型肝急性传染甲型肝急性传染世界性流占性肝炎年发病数超过200我国成人HAV抗体阳性甲型肝炎的临床甲型肝炎的临床特肝脾肿黄、食欲减丙氨酸氨基转移酶不转变成慢性肝炎或AcuteViralAcuteViral

4、HAV重要的生物学特形态HAV重要的生物学特形态与结构无包膜，直+SS27-有7型，中国主要A亚+结构与编码蛋+SSRNA,结构与编码蛋+SSRNA,1RNAviralgenome-linked组连接蛋白抵抗力抵抗力较脂溶剂3X耐抵抗力抵抗力较脂溶剂3X耐X4h海水、淡水、毛数天至数5灭培养特性易感动培养特性易感动Vero细恒河猴胚肾细胞（FRHK-生长缓人细胞无抗原性衣壳蛋白具有抗原性衣壳蛋白具有诱导产生中和抗抗原性稳定，只有一型致病传染患者染通过污染水致病传染患者染通过污染水源、食物、海产品、途口途径、密切接潜伏（平均潜伏期末及急性期粪便大，传染性1988年春发生1988年春发生甲肝暴发流

5、发数超过3047毛（污染水源、食物、海产品等（污染水源、食物、海产品等口咽部、唾液腺（初步增殖肠粘膜或局部（大量增殖血症（持续1-2周肝胆粪heHAV在不同标本中的含InfectiousHAV在不同标本中的含InfectiousDosesperBodyesofInfectionwithHepatitisaIctericesofInfectionwithHepatitisaIctericCompleteChronic致病与免疫机不致病与免疫机不直接损伤肝肝细胞损伤与免疫病理作用有期后出现黄疸出现时，血和粪便中HAV量明显减少,血中现抗NK细胞作肝细胞溶NK细胞作肝细胞溶特异性细胞免疫IFN增加肝

6、细胞HLA表CTL作用增IgM,特异性体液的临床的临床微生物学检微生物学检HAV-IgG检RT-检测HAV抗原检不作常规检免疫电HAV的防治原综合预防HAV的防治原综合预防措施管理传染期：自发病之日起3途切卫生宣传粪便管理保护水饮食卫煮洗熟干你净的你食的物保护易感人紧急保护易感人紧急预人免疫球蛋特异性预减灭我国已广泛使乙型肝Hepatitis乙型肝HepatitisBlumberg 发现肝炎相关抗1963（HAA，Hepatitis tedD.SBlumberg 发现肝炎相关抗1963（HAA，Hepatitis tedD.S年在电镜下发颗Krugman1971可杀,但保留抗原1977全组19

7、87工研制成HBV相关疾HBVHBV相关疾HBV无症状携带重症肝急性肝慢肝硬性肝癌（hepatocellular carcinoma, Cirrhosis （肝Cirrhosis （肝硬化CarcinomaHCC肝细胞癌GlobalHBV 我国为高GlobalHBV 我国为高流57.6率HBsAg携带一、HBV的重一、HBV的重要生物1、形态与结1、形态与结小球形颗管型颗Dane颗HBV电镜下形管型小球形颗粒主管型小球形颗粒主要成(HepatitisBsurfaceDane颗粒完颗直径：22直径：42-Dane颗脂质双外层（包膜S蛋Dane颗脂质双外层（包膜S蛋白（small包膜蛋M蛋白（mi

8、ddleL（large衣壳蛋白 内层核衣壳抗原（HBcAg,hepatitisBcoreDNAS蛋DNAS蛋M蛋L蛋2、HBV结构与功2、HBV结构与功长链（负链不完全双短链（正链长链的50-含4个S区、C区、P区、XHBV结LongSShortPXHBV结LongSShortPXCdouble-stranded4openreadingframesS,C,P,S蛋白M蛋SS+preSS+preS蛋白M蛋SS+preSS+preS2+preL蛋preC+PreC蛋C蛋白CPDNA多聚HBxAg(可反式激活广X组编码蛋白DNA组编码蛋白DNAM蛋S蛋L蛋DNA多聚含四个功能区DNA多聚含四个功能区

9、末端蛋白区 (terminal空隔区 逆转录区 (reverse逆转录区同时具有逆转录酶和DNA多合酶活RNaseH(RNase3、HBV的抗原组HBsAg（表面抗原有共同3、HBV的抗原组HBsAg（表面抗原有共同a抗原表有两组互相排斥的抗原表位有四个不同d在血液中大是的在血液中大是的标诱导产生保抗不同亚型间有交叉免诱导细胞免PreS1、抗原性存在于急PreS1、抗原性存在于急性期患者血与的Pre S1与肝细胞表面受体特异性抗体有免疫保护抗S1持续时间抗PreS2持续时（23个月（抗原存在的及的肝细（抗原存在的及的肝细胞表面一般不游离于血循环具有很强的抗没有免疫保护作特异性CTL的靶抗原，诱

10、导细胞免疫抗HBc-IgG阳提示抗HBc-IgG阳提示HBV的现抗HBc-IgM提示急性HBc-IgG阳性，但抗HBc-提示慢性或purifiedHBcAg purifiedHBcAg frominfectedliver游离存在于血与的游离存在于血与的是的标志之的指抗HBe具有免疫保护HBV的分根抗原抗原性不HBV的分根抗原抗原性不分4型根据核苷酸分为8icaldistributionicaldistributionof the HBVgenotypesand sub-4、HBV4、HBV4、HBVHBVDNA（不4、HBVHBVDNA（不完全双链以负链为模板修补正链裂隙形成完整 -DNA0.

11、8Kb2.1Kb2.4KbXpreS2/S RNA preS1/S2/S RNA 3.5Kb组0.8KB2.1Kb2.4KbmRNA 3.5Kb mRNA0.8KB2.1Kb2.4KbmRNA 3.5Kb mRNAHBcAgHBeAg、DNA多聚逆转（50-（不完全双链2.1KbmRNA，2.4KbmRNA除编码M、L均可编码大量HBsAg到血流HBVHostNTCP钠离子HBVHostNTCP钠离子胆酸共转运多肽,Sodium CotransportingReceptor具有逆转录过DNA可整合于具有逆转录过DNA可整合于中X整？S整HBsAg持续阳5、抵抗抵抗5、抵抗抵抗力较低温、干紫外不

12、敏70%乙高压蒸汽灭菌敏高压蒸汽灭菌敏环氧乙常剂0.5%过氧乙5%次氯酸二、致病性二、致病性与免疫传染、无症状途传染、无症状途血源输血、血制胎围产性接触及密唾液物等HBV的致病机免疫HBV的致病机免疫病理反应是主要的致血HBV抗免疫病理反肝细胞自身抗（肝特异性脂蛋白抗原免疫病理反1、细胞免疫及其在致病和免疫中的1、细胞免疫及其在致病和免疫中的CTL作识别肝细胞膜上的HLA-I抗细胞因子的作IL-2,TNF-,IFN-细胞凋细胞免疫具双重免疫保护作细胞免疫具双重免疫保护作彻底清过度的细胞免大量肝细胞损重症肝细胞免疫功能慢染2、体液免疫及其在致病和2、体液免疫及其在致病和免疫中preS2-中和抗清

13、除血循环中的免疫复合肝毛肝坏（重症肝炎肾小球基底膜、关节滑肾小球肾炎关节3、自身免疫反肝3、自身免疫反肝细胞特异性脂蛋白抗原自身抗自身细胞免疫肝细胞损伤中出现自身抗免疫功能正隐染或急性过免疫功能正隐染或急性过大面积肝细胞爆发型肝炎（重症肝炎免疫功能低慢性肝炎或慢性活动免疫耐无症状携带者或4、免疫耐受与4、免疫耐受与慢性肝免疫耐受：机体对HBV免疫低应答或无机体既不能，也不造成严重的靶细慢性持续性无症状携带免疫耐受形成原因免疫耐受形成原因免疫功能低特异性淋巴细胞克隆被排幼大量T细胞消变抗原性变变抗原性变逃避免疫监视和免疫清除作慢性肝隐匿性肝（OcculthepatitisHBVinfection

14、,HBV变异与免疫逃HBV重要变异S突变“a”抗HBV重要变异S突变“a”抗原变HBsAg抗原性改逃免疫loop 2cloop1 loop 2cloop1 Pre-变G1896Pre-C区第28子HBeAg翻译受Pre-变G1896Pre-C区第28子HBeAg翻译受G1896AX突变：CTL逃逸突变启动子双变受与The four major risk factors for与The four major risk factors for HCC chronichepatitisB chronic hepatitis Calcohol(HBV) (HCV)theuretoenvironment

15、alHBV is the most important factor and responsible for over 50% of HCC cases worldwideHCCHBV染有整合可导致宿主DNA缺整合可导致宿主DNA缺失、重排或转最终引整合可畸XAcutehepatitisAcutehepatitisFulminantHBsAg+for6HBV抗原、抗体检HBV抗原、抗体检(两对DNA多聚酶检三、微生物学检查两对HBsAg,两对HBsAg,HBeAg,HBeAb; 大三HBsAg(+),HBeAg(+)，HBcAb阳HBsAg(+),HBeAb(+),HBcAbionof Hep

16、atitis B HBsAg negative antiHBc negative antiHBsionof Hepatitis B HBsAg negative antiHBc negative antiHBs HBsAg negative antiHBc negative IgMantiHBc negative IgM antiHBc加强传染源的管理控制家庭加强传染源的管理控制家庭：提倡家庭成员保护易感人工主动免多、核免疫HBsAb免疫球蛋四、HBV的防治原IfyouhaveneverhadhepatitisB, you can get 3 shots . . .123123.andgetl

17、onglastingHepatitisBcanbeIfyouhaveneverhadhepatitisB, you can get 3 shots . . .123123.andgetlonglastingHepatitisBcanbeBabyShotsforHepatitisifthemotherhasHepatitis1- 2months+HepatitisHepatitisB 6monthsHepatitisBabyShotsforHepatitisifthemotherhasHepatitis1- 2months+HepatitisHepatitisB 6monthsHepatitis

18、HBV的治疗一般性疗HBV的治疗一般性疗抗治疗干扰（lamivudine,韦酯(adefovirdipivoxilADV（entacavir,ETV）bivudine,替定）替诺福韦酯（tenofovirdisoproxilfumarate,丙型肝Hepatitis丙型肝Hepatitis丙型肝呈世界性分我率丙型肝呈世界性分我率欧家率0.5%-极易慢性可发展成肝硬与肝癌密切相GlobalHCV全球慢GlobalHCV全球慢性丙肝患者：1.3亿1.5亿大量染者会出现肝硬化或者肝癌每年大约有50万人死于与丙肝相关的肝脏疾JournalofHepatology2015vol. 63一、HCV的重要特球型一、HCV的重要特球型，有包+Coreprotein, Envelope有严格的宿主有严格的宿主人类是天然宿易感动体外培黑猩结构和功+9.5只有一个C衣壳蛋包膜蛋E1、高度结构和功+9.5只有一个C衣壳蛋包膜蛋E1、高度变异免疫逃逸C临床特急性肝临床特急性肝持续（间歇血症，ALT正慢性肝血症，ALT异无症状携带者（2/3肝活检异常主潜伏期天易于主潜伏期天易于慢性部分可发展成肝硬化HCV与易发展成重症免疫力不稳定、不持二、致病机的直接致二、致病机的直接致病作HCV-RNA含量丙氨酸转氨酶水平免疫病理损CTL作细胞因子及自身免疫的损伤作诱导肝细胞凋15