遗传病与卒中

1、缺血性脑卒中是多个致病基因与多种环境因素共同作用的结果，具有复杂、多变的遗传 学背景。到目前为止，肯定为单基因遗传的脑动脉病不多，基因突变的形式多样，表型多为 系统受累。多基因遗传集中体现于发病的易感性、家族聚集性、高危因素的易感以及环境因 素影响等。1单基因遗传的脑动脉病单基因遗传的脑动脉病有明确的基因突变，可发现家族遗传史，发病年龄多V50岁，无常见的脑卒中高危因素，病变见于小动脉，也可见于大血管， 主要累及脑、视网膜、皮肤、肾等组织，1.1伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（ Cerebral autosomal dominant arteriopathy with su

2、bcortical infarts and leukoencephalopathy CADASIL）遗传学机制：位于19p13.1- p13.2的Notch3含33个外显子，其胞外结构域含有34 个EGF重复片段，编码一个跨膜的细胞表面受体蛋白，主要表达在血管平滑肌细胞和外膜细 胞上。Nortch3的N末端是突变好发部位，包括错义突变、缺失和RNA剪切缺陷，以外显子 3、4、5、6错义突变最常见。突变产生EGF-Like重复序列，使蛋白构象发生改变，干扰血 管平滑肌的生长发育和功能。在Notch3基因突变的小鼠上已经观察到上述改变。临床特点：中年发病，AD遗传，以反复皮质下缺血性卒中、假性球麻

3、痹、进行性血管 性痴呆、先兆症状的偏头痛和精神症状为主要表现。偏头痛首发早于卒中约10年，2030% 有先兆，此时MRI在基底节和皮质下白质可见T1WI低信号、T2WI高信号，也可能无症状时 即已存在。皮质下梗死多起于4050岁，早期可见不同类型的腔隙性脑梗死。文献报告， 31%患者呈进行性痴呆，20%患者精神异常。少见的表现有癫痫、周围神经病、眼及心肌 受累等。有研究提出，如果CADASIL的主要表现是偏头痛和精神心理障碍，则称为CADASILM， 以区别其他表型，但基因型与CADASIL 一致。MRI表现：大脑皮层下腔隙灶（SLLs）出现最早（敏感性59% 特异性100%），为扩 大的Vi

4、rchow-Robin间隙。双颞极皮层下对称性T2WI高信号出现早，称作“0，sullivan 征”（敏感性89%，特异性86%）。内囊前肢受累早，内囊前肢+外囊+前部额桥束相连的 T2WI高信号一“人字征”。皮层下T1WI低信号、T2WI高信号的囊状病灶一“黑洞征”。 直径12mm的圆形囊状病灶聚集一 “胡椒壶盖征”（Pepperpot appearance），意义同SLLs。 随病情进展，皮层下及侧脑室周围出现对称融合的T2WI及FLAIR高信号，颞、额、顶叶为 主，枕叶少见，为融合的SLLs+弥漫性缺血性脱髓鞘+未液化的梗死灶。可见肌胝体全层受 累。幕下结构受累晚，发生次序为桥脑、中脑、

5、延髓，小脑极少受累。人字征和肌胝体全层 受累提示大脑前动脉供血区更易受累。病理改变：皮肤活检特异性100%，敏感性45%。Notch3基因单克隆抗体免疫组化染 色特异性为100%，敏感性96%。小血管病变的镜下所见与深部脑白质缺血（DCM）部分相 似，如血管壁增厚，Virchow-Robin空隙扩大，中膜透明变性和内弹力层破裂。特征性改 变为嗜锇颗粒（GOM）沉积于小动脉基底膜上，光镜下沉积物PAS阳性，电镜下为电子稠密 物质聚集，脑血管、皮肤、肌肉或神经活检均可发现。可疑（Possible） CADASIL的诊断标准：50岁后发病，早期主要是记忆力下降；反 复发生症状不持久的脑卒中发作，轻度

6、情感异常，多发性脑梗死及皮质性痴呆；有轻度的 脑血管病危险因素；家系中有多个成员发病，符合AD系谱的特点或遗传情况不明；皮 肤活检可见小血管玻璃样变；MRI见脑室周围多发梗死灶及白质变性，可累及两侧半球皮 层、白质、脑室周围、基底节、桥脑白质等部位。可能（Probable） CADASIL的诊断标准： 50岁前发病；下列表现至少2条：症状持久的脑卒中发作、偏头痛、明显的情感异常、 皮质下痴呆；无脑血管病危险因素；AD遗传证据；MRI显示脑白质异常，无皮质梗死 灶。CADASIL临床确诊标准：在可能CADASIL诊断标准的同时，发现19号染色体Notch3基 因突变和/或病理证实有GOM沉积在病

7、变小动脉。CADASIL排除诊断标准：70岁后发病；严重高血压，伴有心脏病或全身性血管病；家族中无类似发病者。1.2伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（cerebral autosomalrecessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy ， CARASIL ）病因及发病机制：未明，致病基因也未确定。推测血管病变为炎症性，亦有认为是变态 反应导致脑内动脉坏死性血管炎。骨骼系统退行性变可能是血管性因素与先天性中胚叶发育 异常所致。2009年4月Hara发表的研究报告表明，编码Htra色氨

8、酸蛋白酶的HTRA1基因 突变与CARASIL相关Htra色氨酸蛋白酶抑制转化生长因子p（TGF-p）的信号转导系统， HTRA1基因的无义突变或错义突变导致该酶的活性下降、功能丧失。CARASIL患者病变血管 的中膜中层上TGF-p表达高。临床特征：青年起病，AR遗传；伴秃头和腰背痛；动脉硬化性脑白质病；无 高血压病史。文献报告，多数病例来自日本，1/2病人神经症状隐袭出现，1/2病人呈卒 中样起病，首发症状多为步行障碍及一侧下肢无力，或以性格改变、记忆障碍和眩晕发病。 脱发可早到20岁前，分布广泛，可伴皮肤角化、溃疡、干皮症和色素斑等。多数有急性腰 痛，可发现腰椎间盘突出、腰椎退行性变或脊

9、髓蛛网膜粘连，还可见驼背、颈椎病、龋齿、 双肘部变形、项韧带钙化、硬腭高等。MRI在T2WI可见大脑白质广泛高信号，基底核、脑 桥及大脑脚可见小的散在高信号。DSA：部分可见小动脉管壁蛇行样改变或大动脉硬化表现。 SPECT :可见广泛或以额叶为主的脑血流降低。病理改变：脑白质广泛脱髓鞘，U形纤维保存，少突胶质细胞及星形胶质细胞减少，肌 胝体可见萎缩及软化灶，病变可沿锥体束累及大脑脚和脑桥基底部。白质和基底核可见多发 散在小软化灶，脑白质内直径100400p m的小动脉及细小动脉可见内膜纤维化、玻璃样变、 内弹力层断裂，管腔扩张或狭窄。软脑膜血管病变突出，脑底部大血管病变轻。颞动脉活检 直径8

10、00p m的小动脉可见内膜肥厚，动脉壁中性粒细胞浸润等。CARASIL的诊断标准（修正的福武标准）：40岁前出现症状，进行性（或有短暂性停 顿）智能低下、锥体束征、锥体外系症状和假性延髓麻痹等，影像学以弥漫性皮质下白质病 变为主；1020岁开始出现秃头或广泛头发稀疏；反复急性腰痛，伴变形性脊椎病或 椎间盘突出；血压140mm/90mmHg，未服过降压药；无肾上腺白质营养不良等侵犯脑白 质的疾病。5项（+ ）为确诊病例。第2或4项中一项不明，具备其他4项为可能病例。确 诊病例的同胞有脑病表现，或有第2、3两项且双亲近亲结婚者为可疑病例。以下几项可作 为诊断参考：双亲或祖父母近亲结婚的遗传背景；卒

11、中阶段性恶化进展方式；CT/MRI 显示弥漫性脑白质病变，基底核及大脑白质腔隙性梗死。鉴别诊断：（1）CADASIL： CARASIL有如下特征发病更早；男性多见；反复脑卒 中和进行性认知功能下降多同时发生；精神症状多为欣快和情感依赖；头痛症状相对较 少；影像学显示脑白质疏松较均匀，融合成块状者少；病理为脑动脉内膜纤维性增生， 中膜玻璃样变性，内弹性层增厚及断裂，无GOM沉积；无Notch3基因突变。（2） Nasu病 （多囊性脂膜样骨发育不良硬化性白质脑病，PLOSL）： AR遗传，19q13.1DAP12基因突变， 以进行性痴呆及多发性骨囊肿为特征。约20岁出现四肢疼痛及病理性骨折，304

12、0岁出现 脑症状。MRI显示白质弥漫性脱髓鞘。病理以胶质增生为主，伴神经轴索营养不良。（4）肾 上腺白质营养不良：AR遗传，小儿多见，成人起病极少，秃头+痉挛性截瘫。病理无血管病 变，血极长链脂肪酸增高。1.3 Fabrys病（弥漫性血管角质瘤病）X连锁隐性遗传。Xq22上的基因突变或缺失，其编码的a -半乳糖苷酶部分或全部缺乏， 该酶的代谢底物三聚己糖神经酰胺（globotriao sylceramide，Gb3）不能降解，在肾、心、 血管壁和神经系统等组织细胞中病理性堆积，临床引起多系统损害。中枢神经系统的主要表 现为TIA和脑梗死，痛性周围神经病和皮肤损害常在脑卒中之前就存在。酶替代疗法

13、可治疗。 1.4伴视网膜病变、肾病、脑卒中的遗传性内皮细胞病(Hereditary endotheliopathy with retinopathy nephropathy and stroke ， HERNS)AD遗传，3p21.1-p21.3的TRex1基因突变。病变累及全身血管，以中小动脉病变为主， 特别是视网膜、肾和脑血管。临床表现为进行性病程，反复脑卒中发作，可伴有痴呆、偏头 痛、癫痫发作及精神症状、进行性视力下降、蛋白尿及肾功能损害，雷诺现象等MRI显示 额叶为主的多发性脑白质病变。血管性埃勒斯-当洛综合征(Ehlers-Danlos syndrome IV，EDS IV)EDS又

14、称作皮肤弹力过度症(Cutis hyperelastica)，是一种系统性胶原组织发育障碍， 因基因型和表型不同分为6型。EDS IV以AD遗传为主，基因定位于2q31，CoL3A1基因变 异导致与III型胶原合成的相关酶代谢异常，影响动脉的弹力纤维结构，引起血管闭塞或动 脉夹层，以眼、脑、内脏受累为主，可见缺血性或出血性脑卒中。Sneddon syndrome (Ss)少数Ss呈AD或AR遗传，基因未明。皮肤网状青斑、缺血性脑卒中及痴呆是主要临床 表现。抗磷脂抗体(+)者可有癫痫发作、血小板减少、二尖瓣反流，予华法令抗凝。抗磷 脂抗体(一)者缺乏蛋白Z，有易栓症及假性动脉瘤，予抗血小板治疗。

15、DSA表现为非炎性 动脉狭窄或闭塞，大量纤细侧枝，A-V畸形及假性动脉瘤。皮肤病理见血管内皮增生，血管 内中膜增厚，管腔狭窄。遗传性系统性脑血管病(Hereditary systemic angiopathy， HAS)AD遗传，临床表现为渐进性发展的缺血性脑卒中，CT显示颅内多发性钙化灶伴低密度 灶，荧光造影发现视网膜血管闭塞。脑病理可见脑白质凝固性坏死，血管周围炎性细胞侵润， 神经胶质细胞水肿，血管壁增厚或纤维素样坏死，管腔闭塞。腓肠神经和腓肠肌活检也可发 现类似的血管病变。2遗传相关的脑动脉病 2.1遗传性淀粉样脑血管病 (Hereditary cerebralamyloidangino

16、pathy， HCAA)CAA多为散发，少数有家族遗传史，且发病较早，具有明显的遗传异质性，常表现为多 系统受累。病变基因主要有淀粉样前体(amyloidprecursorprotein，APP)基因、apoE基 因及早老素-1(presenilin-1，PS-1)基因。APP基因突变改变了 APP蛋白的裂解位点，形成 非正常的p -AP片段，易沉积于血管壁内，遗传性CAA多为APP基因突变。ApoEs 4等位 基因可加速异常p -AP沉积。PS-1基因突变致表达蛋白的功能改变，影响APP蛋白的转运 和加工，作为细胞膜的整合蛋白，其功能异常可致膜通道和受体功能改变，进而影响血管功 能。分型：

17、冰岛型(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis-Icelandictype， HCHWA-I):脑血管内沉积物有p -AP和由CystatinC (半胱氨酸蛋白酶抑制物)基因突变 (L68G)产生的异常cystatinC蛋白；荷兰型(HCHWA-Dutchtype，HCHWA-D):脑血管内沉积 物为异常p -AP+非突变cystatinC蛋白共存。2.2 高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinemia， HHcy)，有家族遗传史的HHcy可呈AD或AR遗传，又称为高同型胱氨酸尿症(homocysteinuria) 或假性M

18、arfan综合征，有明显的遗传异质性。发病机制为甲硫氨酸、胱氨酸降解障碍，引 起同型胱氨酸和同型半胱氨酸在体内蓄积。高Hcy具有内皮细胞毒性，可刺激血管平滑肌增 生，促进凝血因子表达，诱发血栓形成，并干扰糖、脂、蛋白代谢。对5项研究的汇总分析 表明，血液中总半胱氨酸浓度每升高5p mol/L，脑血管病发病机会升高50 %。经典的酶缺陷有如下3种：胱硫醚合成酶(CBS)缺乏：突变基因定位于21q22.3,发 病早，症状重，VitB6敏感型发病在2025岁，VitB6不敏感型发病在12.517.5岁；蛋 氨酸合成酶（MS）基因变异：MS是Hcy再甲基化的关键酶，MS基因第2756位A-G突变 （A2756G）可致血浆Hcy水平改变；亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因变异:MTHFR 基因C667V错义突变引起酶活性下降，致血浆Hcy浓度升高，是缺血性卒中的独立危险因 素。临床表现差异很大，儿童起病者多有智能发育迟滞，骨骼、皮肤和晶体异常，成年患者 常以脑和内脏器官的血栓形成和梗死起病，少数患者