制药工艺学复习

1、、名词解释工艺路线：一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径。具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。半合成：由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。例：紫杉醇、头孢类抗生素。全合成：化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。例：磺胺嘧啶、阿司匹林。类型反应法：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成与转化的单元反应，人名反应等。追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。分子对称法：有许

2、多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。模拟类推法：对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。故也称文献归纳法。（注意:与文献中已有的路线对比,比较其差异。）“一勺烩”工艺：在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一个反应罐中进行，习称“一勺烩”或“一锅合成”。（onepotpreparation）溶剂化效应：溶剂化效应指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着的现象。（这是溶质离子

3、和溶剂偶极分子间相互作用的结果。该过程形成离子与溶剂分子的络合物，并放出大量的热而降低位能。溶剂化作用改变了溶剂和离子的结构。）催化剂的活性：就是催化剂的催化能力，是评价催化剂好坏的重要指标。在工业上，催化剂的活性常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得的产品量来表示。（催化剂的性能：催化剂的活性、选择性、稳定性）催化剂的选择性：就是催化剂对复杂反应有选择地发生催化作用的性能。指在已转化的某一反应物的量中产品所占的比值。通常通过产品的产率和某一反应物的转化率来计算。催化剂的稳定性：通常以寿命表示，指催化剂在使用条件下维持一定活性水平的时间（单程寿命），或者每次下降后再生而

4、又恢复到许可活性水平的累计时间（总寿命）。包括对高温热效应的耐热稳定性，对摩擦、冲击、重力作用的机械稳定性和对毒质毒化作用的抗毒稳定性。12.中试放大：把小试确定的工艺路线和工艺条件，进行工业化考察、优化、为生产车间的设计、施工安装、“三废”处理、订制各步产物的质量要求和工艺操作规程等，制定相应的生产工艺规程。13放大系数：又称放大率，指工业设备的设计大小与采集数据用的最大试验设备大小之间的比例关系。或在放大过程中，称放大后的实验（或生产）规模与放大前规模之比。14消耗定额：1kg成品所消耗各种物料的千克数。15原料成本：1kg成品所消耗各种物料价值的总和。16.操作工时：每一操作工序从开始至

5、终了所需的实际作业时间17生产周期：从合成的第一步反应开始到最后一步获得成品为止，生产一个批号成品所需时间的总和。简答题1工艺路程设计与选择的研究对象有哪些？答：具有生物活性和医疗价值的天然药物,由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物,必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。引进的或正在生产的药物,由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。逆合成方法的基本过程是什么？答：化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成的

6、策略。化合物结构的初步剖析：分清主要（基本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架。目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。重复上述过程，直至得到可购得的原料。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。合成路线

7、的设计方法有哪些？应用到实例中。答：类型反应法：抗霉菌素药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）的合成追溯求源法：抗霉菌药益康唑；奥美拉唑合成路线的选择；止血药氨甲环酸分子对称法：激素类药物己烯雌酚、己烷雌酚模拟类推法:喹诺酮类化合物的基本骨架相似,合成多以取代苯胺为原料，构建吡酮酸环，构建方法是在诺氟沙星和环丙沙星等早期品种的合成经验基础上发展而来的，是典型的模拟类推法的应用实例，如喹诺酮类抗菌药新品种氟罗沙星和加替沙星。理想工艺路线的特点有哪些？（评价标准）能用在实例分析中。答：特点：化学合成途径简易，即以原辅料转化为药物的路线要简短需要的原辅材料少而易得，量足中间体易纯化，质量可控，可连续操作可

8、在易于控制的条件下制备，安全无毒设备要求不苛刻三废少，易于治理操作简便，经分离易于达到药用标准收率最佳，成本最低，经济效益最好。实例：非甾体抗炎镇痛药布洛芬的合成工艺路线，按照原料不同可归纳为5类27条。从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以异丁基苯（2-101）直接形成碳-碳键的第3条路线最为简洁。从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异丁基苯乙酮（2-100）为原料的第3条路线被确认为工业化路线。在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料供应等问题。合成步骤的装配方式有两种？分别怎么计算收率？答直线装配方式：由各单元组成反应步骤，直至终

9、产物。总收率等于各步收率的乘积，必须要求大量的起始原料。最终产品得量非常少。汇聚装配方式：先以直线方式分别构成A-B-C,D-E-F,G-H-I-J等各个单元，然后汇聚组装成所需产品。从总收率、灵活性等方面看，汇集式合成较直线式合成优越。总收率等于最长路线收率的乘积。药物合成工艺研究的主要内容有哪些？答：配料比；溶剂（化学反应的介质、溶剂化作用，要注意浓度、加料次序、温度和压力等）；催化剂（酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率）；反应温度和压力；反应时间及监控；后处理（蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术）；产品的纯化和检验合成工艺中选择合适的

10、配料比时需要考虑哪几个方面？答：反应物的摩尔比；限制反应物和过量摩尔比；过量百分数溶剂对化学反应有哪些方面的影响？答：一、溶剂对反应速率的影响游离基反应：溶剂对反应并无显著影响离子型反应：溶剂对反应影响很大（1）溶剂的介电常数对于有离子参加反应有影响：介电常数大的溶剂不利于离子间的化合反应。（2）溶剂的极性对反应速率的影响：若生成物极性大于反应物，则在极性溶剂中反应速率比较大；若生成物极性小于反应物，则在极性溶剂中反应速率变小。（3）溶剂化的影响：反应物与生成物或多或少形成溶剂化物，这些溶剂化物若与任一种反应分子生成不稳定的中间化合物或其过滤态发生溶剂化而使活化能降低，则可以使反应速率加快。若

11、溶剂分子与作用物生成比较稳定的化合物，则一般常使活化能升高，反应速率下降。对从起始物变为活化络合物时，电荷密度（电荷分布程度）上升的反应，溶剂极性f反应速率仁对从起始物变为活化络合物时，电荷密度（电荷分布程度）下降的反应，溶剂极性f反应速率儿对从起始物变为活化络合物时，电荷密度（电荷分布程度）变化很小或没有变化的反应，溶剂极性改变对反应速率影响很小。（4）离子强度的影响（原盐反应）：在稀溶液中，如果作用物都是电解质，则反应速率与溶液的离子强度有关，即第三种电解质的存在对于反应速率有影响。二、溶剂对反应方向的影响三、溶剂对产品构型的影响：当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体生成，反之则反

12、之。四、溶剂极性对化学平衡的影响。什么是“相似相溶”原理？重结晶的理想溶剂具备哪些条件？（选择标准）答：相似相溶：若溶质极性很大，就需极性很大的溶剂将其溶解，若溶质是非极性的，就需要用非极性溶剂。溶剂必须是惰性的，不与被结晶物质发生化学反应；溶剂的沸点低于被重结晶物质熔点1OC以上；被重结晶物质在该溶剂中的溶解度，在温度高时大，温度低时小；杂质的溶解度或是很大（待重结晶物质析出时，杂质仍留在母液中），或是很小（待重结晶物质溶解时，借过滤除去杂质）；容易和重结晶物质分离；能生成较整齐的晶体；毒性小，价格便宜，易得。化学合成中常用的冷源有哪些？注意温度的选择。答：实验室小试规模低温：冰/水0C；冰

13、/盐-10-5C；干冰/丙酮-60-50C；液氮-196-190C；加热：蒸汽浴100C；油浴300C。合成工艺中常见的控制终点的方法有哪些？举例说明。答：薄层色谱（TLC）、气相色谱法（GC）、高效液相色谱法（HPLC）、显色法、沉淀法、酸碱度法、相对密度、测折光率等。例：由水杨酸制备阿司匹林反应：快速化学测定法（水杨酸W0.02%）通过C12的氯化反应：以反应液的相对密度变化来控制反应终点药物合成过程中常用的搅拌器有哪些？（注意特殊岗位的应用）答：桨式搅拌器：2080r/min适用于：液液互溶系统的混合或互溶性固体的溶解框式或锚式搅拌器：1560r/min适用于：不需剧烈搅拌及有相当多固体

14、悬浮物或有沉淀析出的反应结晶岗位（晶体小一推进式）、铁粉还原岗位、重氮化反应推进式搅拌器：30060r/min适用于：需剧烈搅拌的反应环合反应岗位、硝化反应岗位涡轮式搅拌器：2001000r/min适用于：混合粘度相差很大的两种液体的混合，含有较高浓度固体颗粒的悬浮液，密度相差较大的两种液体或气体在液体中需要充分分散等场合抗生素发酵岗位、催化氢化岗位什么是催化剂及催化反应？影响催化活性的因素有哪些？答：催化剂：某一种在化学反应系统中能改变化学反应速率，而其本身在反应前后化学性质无变化的物质。催化作用：由于催化剂的介入而加速或减缓化学反应速率的现象。正催化作用：加快反应速率；负催化作用：减慢反应

15、速率自动催化作用：反应物本身具有加速反应的作用。影响因素：温度、助催化剂、载体（担体）、催化毒物常用的酸碱催化剂有哪些？答：碱性催化剂：金属氢氧化物、弱酸强碱盐、有机碱、醇钠、金属氧化物酸性催化剂：无机酸：HCl、HBr、HI、H2SO4有机酸：对甲苯磺酸、草酸卤化物：AlCl3、ZnCl2、FeCl3弱碱强酸盐：NH4CI、吡啶盐酸盐催化加氢常用哪些金属催化剂？答：镍（Ni）催化剂、铂（Pt）催化剂、钯（Pd）催化剂、钉催化剂、铜铬催化剂简述相转移催化剂种类及相转移催化剂的使用要求。答：鎓盐类、冠醚类及非环多醚类1）相转移催化剂必须具有正离子部分，以便同负离子结合形成活性有机离子对。2）必须

16、具有足够多的碳原子数，才能保证形成活性有机离子对转入有机相，但碳原子数目不能太多，否则，不能转入无机相。碳原子数目一般为1220之间。中试放大的任务及意义是什么？答：以便进一步研究在一定规模装置中操作参数和条件的变化规律，验证实验室工艺路线的可行性，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题；为新药开发过程提供一定数量的样品，通常需要210kg数量。确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。；为原料药的生产报批和新药审批提供最主要的实验数据；为产品投产前的GMP认证打下

17、一定的基础。中试放大研究须具备哪些条件？（实验室小试进行到什么阶段才能进行中试放大？）100%答：1.小试工艺收率稳定，质量可靠。操作条件的确定。产品、中间体、原料分析方法的确定。小试用试剂不影响收率、质量。进行物料衡算及计算所需原料成本。“三废”量的计算。工艺中的注意事项、安全问题提出，并有防范措施中试放大的研究方法有哪些？化学合成工艺中常用哪种方法？答：逐级经验放大法：制药工艺研究和药物合成科研中的主要方法相似放大法：不适用于化学反应数学模拟放大法：建模十分困难，至今成功的例子并不多中试放大的研究内容有哪些？答：1.生产工艺路线的复审/工艺路线和单元反应操作方法的最终确定设备材质与型式的选

18、择，一般来讲，如果反应是在酸性介质中进行，就要用防酸材料的设备,如搪玻璃容器。如果是在碱性介质中反应，就得采用防碱材料的设备，如不锈钢设备。贮存浓盐酸应采用玻璃容器，贮存浓硫酸应采用铁制容器，贮存浓硝酸应采用铝制容器。搅拌器型式与搅拌速度的考查。要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。反应条件的进一步研究，实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素进行深入的试验研究。工艺流程与操作方法的确定。特别要注意缩短工序、简化操作。主要从加料方法、物料分离和输送等方面考虑。原辅材料和中间体的质量控制1）原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。如比热、粘度

19、等。2）原辅材料、中间体质量标准的制定。安全生产与“三废”防治措施的研究消耗定额、原料成本、操作工时与生产周期的计算。物料衡算的步骤是什么？什么是转化率、收率和选择性，如何计算？三者之间的关系是？答：1）收集和计算所必需的基本数据。2）列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条件画出流程简图。3）选择物料计算的基准。4）进行物料衡算5）列出物料平衡表：输入与输出的物料衡算表；“三废”排放量表；计算原辅材料消耗定额，通常按生产1kg产品计算。转化率：对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。辰应消粋组分的量、川呼乳电人懐關为的/赵收率（产率）：某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表示。产拗实际再量按臬一主要原料计宣节理论产量xlOO%产物收得量折聲成原梔原料投入量选择性：各种主、副产物中，主产物所占分率。严主曲聲哎空庚岂皿反应掉原料量物料衡算的基准？化学制药设备的正常工作时间的规定。答：（1）以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料平衡，合成药物的生产以间歇操作居多。（2）以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。（3）以每公斤产品为基准，以