合并复杂并发症情况下TNFi的使用课件

1、合并复杂并发症情况下TNFi的使用治疗类风湿关节炎的生物制剂肿瘤坏死因子拮抗剂CD20单抗：RituximabIL 6拮抗剂：TocilizumabIL-1受体拮抗剂：AnakinraCTLA4拮抗剂：AbataceptLOGO肿瘤坏死因子拮抗剂的种类 TNFR II与 Fc的融合蛋白：依那西普 Etanercept 人鼠嵌合型的抗TNF-a抗体：英夫利昔单抗Infliximab 人源化的抗TNF-a抗体：阿达木单抗Adalimumab 聚乙二醇人源化抗INF单克隆抗体：塞妥珠单抗 Certolizumab 人源化的抗TNF-a抗体：戈利木单抗 golimumabTNFi主要内容TNFi与肿瘤

2、TNFi与结核TNFi与肝炎感染TNFi与疫苗接种TNFi与妊娠/哺乳TNFi与外科手术、关节置换后的应用约半数为淋巴瘤，其它肿瘤包括白血病、黑色素瘤和实体瘤。英夫利昔单抗的淋巴瘤及总体肿瘤报告率高于背景患病率。依那西普的淋巴瘤报告率也高于背景, 但肿瘤总体报告率与背景相似TNFi与肿瘤发生(儿童）FDA搜集到的TNFi治疗后发生的儿童肿瘤患者AR 2010,62，25172524TNFi与肿瘤发生(儿童）Infliximab（06年：6岁以上CD)共31例中位时间30（2-84）个月中位年龄17岁TNFi与肿瘤发生(儿童）Etanercept（99年：4 2岁JIA）15例中位时间28（1-

3、84）个月中位年龄17岁TNFi与肿瘤发生(儿童）Adalimumab（08年：4岁JIA)FDA数据总结：儿童肿瘤 不能排除TNFi在青少年肿瘤发生中的作用使用TNFi的肿瘤发生风险有增加不能完全确定TNFi与肿瘤发生间相关性的强度 -患者数量有限 -合并使用免疫抑制剂荟萃分析（成人）RA/风湿病，前瞻性Ann Rheum Dis 2011;70:1895-190421篇全文+8篇摘要肿瘤的风险无明显增加淋巴瘤的风险无明显增加皮肤非黑色素瘤肿瘤风险增加黑色素瘤风险无明显增加数据总结并未增加肿瘤风险，尤其是淋巴瘤有可能增加皮肤癌的风险荟萃分析早期RA、未用过DMARDS6项随机、双盲、安慰剂对

4、照研究2183例患者接受TNFi，1236例患者接受MTXArthritis Rheum. 2011;63(6):1479-85TNF拮抗剂与肿瘤荟萃分析早期RA、未用过DMARDS 恶性肿瘤发生率TNFi组: 0.87%对照组： 0.81%荟萃分析早期RA、未用过DMARDS 未发现明确相关性 建议TNF-拮抗剂禁用于有淋巴瘤既往史患者有肿瘤前期病变者慎用实体恶性肿瘤必须已经治疗且至少有5年缓解期方可使用有肿瘤发生高风险及肿瘤既往史患者，在抗TNF治疗过程中，应密切监查恶性肿瘤的相关临床征象 TNFi与肿瘤主要内容TNFi与肿瘤TNFi与结核TNFi与肝炎感染TNFi与疫苗接种TNFi与妊娠

5、/哺乳TNFi与外科手术、关节置换后的应用TNF是维持肉芽肿形成的关键因子生理浓度的TNF-能够帮助机体抵抗各种致病微生Semin Arthritis Rheum 2006;36:159-67.TNFT细胞巨噬细胞机会性感染荚膜组织胞浆菌病 球孢子菌病 卡氏肺孢子虫肺炎结核感染感染风险增加未见机会感染结核感染荟萃分析早期RA、未用过DMARDS TB风险增加TB标准发生率低于法国平均TB发生率TB标准发生率高于法国平均TB发生率.Arthritis Rheum. 2009 July; 60(7): 18841894. 单抗类TNFi结核发生率高于融合蛋白类TNFi国外资料（法国）国外资料（英国

6、）Immunopharmacology and Immunotoxicology, 2012; 113, .英国生物制剂注册数据库(BSRBR)的11,000名风湿病患者的结核发生情况3504例3295例3913例10 000 to 99 999100 000 to 999 9991 000 000 or more 1 0001 000 to 9 999No Estimate刘剑君.中国结核病控制现状与策略. 2005中国是结核大国我国结核感染率为44.5年发病约130万活动性肺结核患病率为459/10万每年约有13万人死于结核病中 国肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识肿瘤坏死因

7、子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家建议组标准与共识中华风湿病学杂志，2013结核病的相关定义1.结核潜伏感染（LTBI)：机体感染了结核分枝杆菌，但结核菌在体内处于持留状态，感染者无结核中毒症状，亦未在体内发现明确结核病灶，但结核菌素皮肤试验（TST)和（或）干扰素r释放试验（IGRAs）阳性，目前尚无诊断金标准。一般无需治疗，但特殊情况，如免疫抑制的患者，需给予预防性抗结核治疗2. 结核感染（状态）：有结核病中毒症状，如午后低热、盗汗、乏力、食欲不振，TST和（或）IGRAs阳性，但以目前检查手段未找到具体结核病灶，排除其他疾病。需要进行标准抗结核治疗结核病的相关定义3. 活动性结核病：1）

8、痰菌阳性肺结核2) 痰菌阴性肺结核，但肺内病变呈现渗出、干酪、空洞性病变，或近期肺内出现新的结核播散病灶3）活动性肺外结核病需进行标准抗结核治疗结核病的相关定义4. 陈旧性结核病：结核病变稳定，影像学表现以增殖、纤维索条、钙化为主，无结核中毒症状。无需处理，特殊情况下需给予预防性抗结核治疗结核病的相关定义33结核菌素试验（PPD皮试）内科学. 北京:人民卫生出版社. 2007. 49. 阴性： 硬结直径4 mm弱阳性： 5 - 9 mm阳性： 10 - 19 mm强阳性： 20 mm或虽20 mm但局部出现水泡和淋巴管炎我国目前一般将硬结平均直径15mm作为预防治疗的“阳性”标准2008年 中

9、国6家医院569例 RA、AS、SLE、SS; 无结核病史，X线无TB表现;小剂量激素（15mg/d）和/或其他免疫抑制剂3个月以上PPD5mm为阳性34.9%阳性，其中96.6%硬结，3.5%水疱，平均直径13.8mm建议：中国人群采用PPD皮试硬结直径10mm作为风湿病患者使用生物制剂的标准中华内科杂志，2009,48（11）：980-2ACR推荐TNFi应用前结核筛查流程（中国）37既往有结核病史，已经接受标准治疗者，目前无活动结核，无需再进行预防治疗，但需密切随访和每隔3月查胸片既往结核未经足量治疗结核史，或临床高度怀疑结核潜伏感染或低度活动者，都应进行预防性抗结核治疗LTBI及陈旧性

10、结核病患者治疗前需预防性抗TB治疗活动性结核应经标准抗结核充分治疗活动性与结核感染（状态）的患者不推荐TNFi，应予标准抗结核治疗TNFi与结核中华内科杂志，2010,49（6）：546-9依那西普中华风湿病学杂志，2013,17（8）：508-12所有38抗结核方案及TNFi治疗时机预防性治疗采用两联（异烟肼+利福平/利福喷丁，3-6个月） 开始治疗时机：预防性抗TB后至少4周（infliximab） LTBI:预防性抗TB后至少1个月（ACR)强化治疗TB: 肺结核和单发淋巴结结核：6-9个月（英夫利西单抗指南）； 播散性结核和多发淋巴结结核：至少9个月（英夫利西单抗指南）； 骨结核和脑膜

11、结核：至少12个月（英夫利西单抗指南）； 耐药结核：12-24个月（英夫利西单抗指南）； 开始治疗时机：至少2个月后（英国胸科协会）; 完成抗TB治疗后（ACR Infliximab)重新开始TNFi治疗的时机：无前瞻性资料监测方法 临床症状，体征，CXR，有条件者IGRAs 可疑者，病原学检查，注意肺外结核监测频率 用药后3、6个月复查, 之后每6个月复查1次，直到停药后3个月； 应用单克隆抗体类及具有高危因素的人群，建议适当增加随访频率； TNFi使用过程中出现可疑结核症状，应随时就诊具有结核高危因素、需使用TNFi的，推荐应用融合蛋白类TNFi，其次考虑单克隆抗体类TNFi主要内容TNF

12、i与肿瘤TNFi与结核TNFi与肝炎感染TNFi与疫苗接种TNFi与妊娠/哺乳TNFi与外科手术、关节置换术后41TNFi与肝炎感染应用TNFi前, 应明确HBV和HCV的感染状态和肝功能, 对病毒携带者应检查病毒复制水平，如HBV-DNA,HCV-RNAHBV-DNA的升高多在用药后4-6个月TNFi禁用于急性病毒性肝炎合并HCV感染时，可合并IFN抗病毒HBV：拉米夫定耐药风险高； 恩替卡韦或阿德福韦酯耐药风险低中国专家组关于依那西普治疗RA和AS的建议_中华内科杂志;2010;49;6;54642HBsAg阳性者应用依那西普的建议中国专家组关于依那西普治疗RA和AS的建议_中华内科杂志;

13、2010;49;6;546HBsAg乙肝病毒肝功能使用依那西普注意事项+无复制正常可以每13个月监测肝功能和外周血乙肝病毒DNA拷贝数+轻度复制（103104拷贝数/ml）正常可以，联用抗HBV药物+复制异常（ALT或AST升高超过正常上限2倍）不可以43TNFi与肝炎感染的建议 ACR推荐HBV史及HBcAb阳性患者治疗情况未提及主要内容TNFi与肿瘤TNFi与结核TNFi与肝炎感染TNFi与疫苗接种TNFi与妊娠/哺乳TNFi与外科手术、关节置换术后ACR推荐灭活疫苗重组疫苗减毒活疫苗肺炎球菌 流感（肌肉注射）乙肝人乳头状瘤病毒疫苗带状疱疹开始治疗前DMARD单药DMARD联合TNF拮抗剂

14、已在进行治疗DMARD单药DMARD联合TNF拮抗剂不推荐.Arthritis Care & Research 2012,64，625639TNFi与疫苗接种 建议（依那西普）对正在治疗的患者，一般不建议接种疫苗如需接种活疫苗，接种时间最好在开始 治疗前的4周，或在停药23周之后主要内容TNFi与肿瘤TNFi与结核TNFi与肝炎感染TNFi与疫苗接种TNFi与妊娠/哺乳TNFi与外科手术、关节置换术后孕妇用药安全等级（FDA）等级定义药物A经大量严格的对照研究证明孕妇用药对胎儿无害B动物试验证实药物对胎儿无害，但人体试验的证据不充分依那西普英夫利昔阿达木C动物试验证实有害，而且也缺乏人体试验证

15、据，只有在仔细权衡孕妇和胎儿的利弊后，方可应用强的松环孢素羟氯喹D药物上市前后的资料均证实孕妇用药对胎儿有害硫唑嘌呤X在动物或人体试验中，或者药品上市前后的研究资料均证实对胎儿有危害，而且与对孕妇的益处相比得不偿失甲氨喋呤来氟米特中国药物与临床 2009年第9卷第2期妊 娠流产率不高于美国人群药物患者数活产流产早产治疗性终止畸形依那西普399375241571英夫利昔单达木单抗少0050妊娠患者的建议（依那西普-指南）建议正在使用依那西普的女性患者应避孕准备怀孕者, 应停用依那西普至少5个半衰期, 即停用依那西普15-30天使用依那西普过程中意外怀孕, 建议立即停用妊

16、娠患者（英夫利昔单抗非指南）当妊娠患者必须接受治疗而其他药物有明确的致畸性时，可以选择英夫利昔单抗进行治疗：应尽可能减少妊娠期用药剂量中国药物与临床，2009,9（5）：414-5非指南，单篇文献提出在知情同意的情况下可酌情考虑，应同时监测胎儿发育情况52对哺乳的影响依那西普可通过乳汁代谢英夫利昔单抗在乳汁中未发现阿达木单抗可能排泄入乳不主张患者在接受治疗期间进行哺乳 中国药物与临床 2009年5期2005-2009年 瑞士31例应用TNFi的SpA男性患者，健康对照102例对男性生育的影响Ann Rheum Dis 2010;69:18424活动性SpA患者精子异常（活力和运动）更常见接受长期TNFi治疗的不活动的SpA患者的精子质量与健康对照相似Ann Rheum Dis 2010;69:18424主要内容TNFi与肿瘤TNFi与结核TNFi与肝炎感染TNFi与疫苗接种TNFi与妊娠/哺乳TNFi与外科手术、关节置换术后外科手术在围手术前24周应停用依那西普如术后未发生感染，且伤口愈合良好，术后可重新使用依那西普依