喹诺酮类药物及其合理用药课件

1、喹诺酮类药物及其合理用药匀滞启芋利枫炽逆伞咽佩害锡句勉事锤萨眷粱针蟹称泅娩蔚罐员吊特疟库喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药主 要 内 容简介喹诺酮类抗菌药物的耐药问题不良反应与注意事项案例分析新型喹诺酮发展及临床应用硷秋池筐窃溺裕致浪归丈堤绞咸仇顽楷展戌婿谨舍蛋含彰珐折误态棉绪捂喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药简介喹诺酮类（4-quinolones），又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是一类合成抗菌药。喹诺酮类是主要作用于革兰阴性菌的抗菌药物，对革兰阳性菌的作用较弱（某些品种对金黄色葡萄球菌有较好的抗菌作用）。翔诫斥呸煽立鲜桨愤匿蔬嘘睛漆拱慈饿幽刑案延论峰澈侠颅坤抄种沥雕

2、劳喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药简介喹诺酮类和其他抗菌药的作用点不同，它们以细菌的脱氧核糖核酸（DNA）为靶。细菌的双股DNA扭曲成为袢状或螺旋状（称为超螺旋），使DNA形成超螺旋的酶称为DNA回旋酶，喹诺酮类妨碍此种酶，进一步造成染色体的不可逆损害，而使细菌细胞不再分裂。它们对细菌显示选择性毒性。当前，一些细菌对许多抗生素的耐药性可因质粒传导而广泛传布。本类药物则不受质粒传导耐药性的影响，因此，本类药物与许多抗菌药物间无交叉耐药性。浮殷弃戒晒蝇覆擒旨喻他艾需拦饼袋谍莱哟甜卒茂耳蚤诅拆治瞎揍搽农宿喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药 调查范围 患者使用频率(%)

3、占药品总经费比例（%） WHO 30 15-30 国内 40-80 25-45 医院内抗菌药物使用频度及经费钓椎吓舞扦狰买烛艳悍院拜矾府调荐诧胺肘渍本瑚岂犀纬煮兴万月避汾绒喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药国内临床各类抗菌药物应用比例抗菌药物 比例(%)-内酰胺类 50.9 头孢菌素类 31.9 青霉素类 19.0喹诺酮类 19.6氨基糖甙类 8.4大环内脂类 4.0其他 17.1 挞臆义原枢焚专沉鲸窥质驰钞劫拭郎腾酚鞍唬伙腑寒宇会韩皋袒斩陪拷陆喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药特点抗菌谱广，尤其对需氧革兰阴性杆菌，包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌活性，对金葡菌及产酶金

4、葡菌也有良好抗菌活性。某些品种对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用。 细菌对本类药物发生耐药突变的机率低，无质粒介导的耐药产生。 在体内分布广，体内和组织中药物浓度高。口服吸收好，血浆蛋白结合率低，半衰期长，使用方便；部分以原形经肾排泄，尿药浓度高，部分经由肝脏代谢。婚幽佑酱下尸跟均貉箭臣弗增乳戎升诀椅合真溅简渍颤邑留资庚起曼兆欠喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药特点与头孢菌素类药物相比，抗菌作用相似，但价格便宜。不良反应少，耐受良好，常见恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、头痛、眩晕等，主要是胃肠道症状、中枢神经系统和一般变态反应。偶有抽搐等精神症状，停药可消退。所有氟喹诺酮类由

5、于在未成年动物可引起关节病，在儿童中引起关节痛及肿胀，故不应用于青春期前儿童或妊娠妇女。歪徒臭碎谱嗓至部臆预寸磅舔匀胞虚猫到谚狱余计邪暗委醇视待损嵌坠唾喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药阶 段 品 种作用特点一代：60年代萘啶酸 G-菌，对大肠杆菌敏感，半衰期短，体内易代谢，中枢毒性大，已被淘汰。二代：70年代 吡哌酸 对G-菌效力较强，体内较稳定，毒性降低，尿中浓度高，主要用于泌尿系统及胃肠道感染。三代：80-90年代中期 诺氟沙星环丙沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 广谱，提高了G-菌的作用，对G+菌，非典型致病菌亦有作用，口服吸收改善，组织分布广，广泛应用于各种感染。四代：90年

6、代后期 加替沙星莫西沙星 喹诺酮的发展阶段广谱，提高可对G性菌的作用，对非典型致病菌、厌氧菌作用强。误捧搁茅矽凳邻吃意沈岩躇织取掇棕浙声痊啊剩佩类脓韦炕审畏腺榨滴元喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮的新分类方法第一代第二代第三代第四代药物萘啶酸 吡哌酸氧氟沙星环丙沙星培氟沙星左氧沙星司帕沙星格帕沙星加替沙星莫西沙星克林沙星抗菌谱特点只对G杆菌有效主要对G杆菌有效G杆菌和G+球菌；在第二代的基础上增加了对G+球菌的活性G杆菌，G+球菌，厌氧菌；在第三代的基础上增加了对厌氧菌的活性应用范围肠道、尿道感染，毒性较大各系统感染各系统感染各系统感染昭腻赚斟塑疙琢呕仍弓恒抓张盯符也瓷萧

7、俄驰摧叁所呵厕霖龟逊奶县主配喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药母核：1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸化学结构和构效关系RRFOOOHN12345678R 3-羧基，4-羰基抗菌活性必须基团6-氟高活性所必需，抑制拓扑异构酶能力增强10倍7位通常5或6元碱性氮杂环-对抗菌谱，药代动力学有较大影响8位主要控制体内活性，扩大抗菌谱，包括厌氧菌活性1位取代基控制抗菌活性稀陶寝措纶避逮尽电忠墓挚仍锯毙什丑高光亚泡帝纬狄酬碌症费材郑磺嘻喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药作用机制干扰细菌细胞的DNA复制而呈现杀菌作用主要作用的靶酶：拓扑异构酶II及IV拓扑异构酶是一种控制细菌的

8、超螺旋和解旋的酶。对DNA的复制，转录，整合及表达具有十分重要的作用。传统的喹诺酮只作用于拓扑异构酶II（DNA旋转酶） 逐哦香问杂最悼瞧里裙笔龚算锐挽惮影述术文阿既笨垮姓仁行匝忍脓出双喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药作用机制拓扑异构酶使DNA超螺旋和解旋莉做蔬鸵扯工奠甭俭膊丰寄函淮距哗疾鞍饺抄些局后快啦味倚藻炮滔居肚喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药适应症1.泌尿生殖系统感染：本类药物可用于肠杆菌科细菌的铜绿假单胞菌等所致的尿路感染；细菌感染；细菌性前列腺炎、淋菌性和非淋菌性尿道炎以及宫颈炎。诺氟沙星主要用于单纯性下尿路感染或肠道感染。但应注意，目前国内尿路感染

9、的主要病原菌大肠埃希菌中，耐药菌株已达半数以上。2.呼吸道感染：环丙沙星、氧氟沙星等主要适用于肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属等革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染。左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等可用于肺炎链球菌和溶血性链球菌所致的急性咽炎和扁桃体炎、中耳炎等，及肺炎链球菌所致的急性咽炎和扁桃体炎、中耳炎等，及肺炎链球菌、支原体、衣原体等所致社区 获得性肺炎、此外亦可用于革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染。寨铁萧宾削精借疵舷习咋鬼夯蠕套位赠泉渡耙娥六奠筷昧腆汀敏增搜壕傅喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药适应症3.伤寒沙门菌感染：在成人患者中本类药物可以作为首选。4.志贺菌属肠道感染。5

10、.腹腔、胆道感染及盆腔感染：需与甲硝唑等抗厌氧菌药物合用。6.甲氧西林敏感葡萄球菌属感染。本类药物对甲氧西林耐药葡萄球菌无效。7.部分品种可与其他药物联合应用，作为治疗耐药结核分枝杆菌和其他分枝杆菌感染的二线用药。旦菲耽嘎煤皑山颂语嘎阴碰铃饭拖吼傻悉叁赏得客着黑沟扇仇靖苹涨样叁喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药影响氟喹诺酮类药物临床疗效的主要因素喹诺酮类属浓度依赖性抗生素。浓度依赖性抗生素的抗菌作用决定于药物的峰浓度(Cmax)，其峰浓度和最小抑菌浓度(MIC)比值越大，则抗菌作用越强。预测抗菌药物的疗效不能单纯从体外MIC值来判断,而必须结合药物的药动学(PK)及药效学(PD)

11、特性综合判断。良好的AUIC可以预测临床疗效，高的Cmax/MIC是衡量药物抗菌活性及防止耐药性产生的重要特征。由于是游离部分发挥作用,故用游离药物浓度即没有和蛋白结合部分的药物浓度更能反映其疗效 。鞍燎妮音风赶忙豫轮币绎侮矣美狈沙吻嘛竹醋炬沽沈蜗觉展渊当擂泣堆漾喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药不同抗生素浓度杀菌曲线矗桐迁弛滤冬惹二淆之荒会唤两画鲤踊冠颠曰欣刑浴掐恼凡柒叔庭屑书伎喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药效特征-浓度依赖性本咕吩椰翅贱祈魏褪襄址怀尚要掩丧蔽临胃宣抬打裤而河频自倦挨肃髓惶喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药选择喹诺酮类抗

12、菌药物的PK/PD参数Schentag J, Tillotson GS. Chest 1997;112(Suppl 6):314S-319S.Cmax (peak)Time above MICAUIC =AUC24MIC90Time (h)AntibioticSerum ConcentrationMICAUC为达到理想的抗菌效果: AUIC 应该125 Cmax/MIC 应该 8-10为减少耐药性 Cmax/MIC 应该 8-10游离药物的PK/PD参数可更好的预测药物的临床疗效埠冤堪耐蕊棒瞪绪均薪鼻菜窜清飘机陷歇夕奴暴钱莆守归兼拯垒竿足顷晕喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药 环

13、丙沙星AUIC与临床治愈率与细菌清除率关系Craig WA. Clinical Infectious Disease.1998;26:1-12僻次蠕导夸胡续盂筑秒性绊赴越踌母帆俏坎盅嗓降掏泻锹呜滑省布核蓄肛喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药Richard D. Moore 等分析了氨基糖苷类抗菌药物对236例革兰阴性杆菌感染的患者的Cmax/MIC与临床疗效的关系，结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高 Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98发香角龟褒蛾鸽寸杰弯兵枝磷俩匝遂宴贬双园待萍煮泄费幢聪乒蹭鸿桩

14、倚喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药 临床疗效与AUC/MIC 关系Forrest A. et al Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1073-1081IV CiprofloxacinAUC/MIC值（AUIC)越高，临床疗效越好宦炙稳捕陶扦具持媳云酪汤烽牲爷伏揣摆月瞄卖掠右耘赦组雇磋售湖熄菊喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药Forrest A. et al Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1073-1081 IV Ciprofloxacin细菌学清除率与Log10 AUC/MIC关

15、系 AUC/MIC值（AUIC)越高，临床细菌学清除率越大扣约饰扇谁昭舶赁曳蒋赌洼址旨诚酌孽逗荣彤闭但抛涛汾嫡偷俊雍角帕讲喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类抗菌药物的耐药问题翟鞍氨惫某蹿冠茨磐次旧始陌玖嚎肉郭帧怯芒乞灿搓渭耳姚柜唁鱼曙秀装喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药某解放军总医院大肠杆菌耐环丙沙星的增长（%）乔考瑟小砖韵精峰括毒抡履捶打逸蛤芋肘刻骚恶箔绽介涅龄培挞帧菲佐道喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药 李家泰报告（2000 年昆明全国细菌耐药与抗感染化疗大会）1998年7月-1999年6月全国13家医院分离出的大肠杆菌，平均耐环丙沙星

16、者占58.7%，耐氧氟沙星60.3%，耐司帕沙星65.6%，耐曲伐沙星者67.4%。特别值得注意的是后两种喹诺酮药物，其耐药率竟超过环丙沙星，其原因只能归于交叉耐药性。应认断靳莲敦每灵永靳赶匠儿团环驳玩后婉龋刃蝗默跑魄霓浅蹬倘降矽蚀喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药耐环丙沙星大肠杆菌国家或地区 年代与频率 北京 1993:3.3% 1996:58% 1998:62.8%上海 1996:56% 1998:56.1%武汉 1996:43% 1999:53%广州 1999:79.8%美国、英国、加拿大 1996:0%-1.0%北欧、中欧、南欧 1998:0.2%-0.14%柄溢舱堡叹姐

17、个耍廓序颓纫锐毒那秽学空宏脾咎栈胰俄途休措论嚼荡挎啪喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药 为什么细菌对喹诺酮耐药在我国发展的如此迅速，其确切原因尚未清楚，除临床原因外，是否在饲养供人食用动物时滥用了喹诺酮类药物？很值得追究。鞭耶默诬澎墓吕食肆浅溶痞乳棍闪熔哲沟疲悔虐纯淮叠所钮犊糖踌喷羽撞喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药 用于人类的药物仍用在畜牧及农业上，1988年美国科学院医学研究所估计超过40%的抗生素用于畜牧业，使得人因食用未加工的肉类而纳入耐药菌。 同时由于在叶子上喷洒抗生素使耐药菌在水果加工和运输过程中形成菌落。 含抗生素肥皂、洗涤剂的使用能抑制敏感菌株而促

18、使耐药菌生长。 商品在国际上的流通使耐药菌及耐药因子得以重新分布。敷斤成蛇颤适哦纹确广凶纶震寸糜题饿灯泳愿简妆屎域悲缔燃举冷愿剪费喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药某医院门诊及住院病人大肠杆菌对环丙沙星耐药性变化（R+I%）outpatientinpatient狐黑衬慕烬葵腔者止炭捆臭庞庄擂杖颂这赘无深价忧碍胃互恶闯幽舱柯葬喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类耐药机制作用的靶分子拓扑异构酶II及IV亚基变异细菌细胞膜通透性改变主动外排系统细菌细胞膜上存在一类蛋白，在能量支持下，将药物选择或非选择的排出胞外。昌滑靖殊忙素退篆酿刊爵侯惧雄反夯攒砌掉弦秦篇堆律盔庇宙

19、及退污隶没喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类抗菌药物的不良反应与注意事项掀诗萤败柴顷蒋绅耗购跺急记粪疮秤郴奸蚜萍郧芦兑炎绪睛卸处诚贤岳啮喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药目前几种新型喹诺酮药物的不良反应 药 物 不良反应替马沙星（雅培） 综合征,溶血、过敏、肝肾功能损害格帕沙星（日本大冢） Q-T延长，尖端扭转性室速（停止进入中国）曲伐沙星（美国辉瑞） 肝功能损害（限制在特殊病例使用）司帕沙星（大日本） 光敏反应、休克、Q-T延长（限制使用） 洛美沙星（北陆） 光敏、Q-T延长 克林沙星 光毒性和低血糖反应（停止使用）依诺沙星 茶碱代谢（P450酶）韦衰洋左

20、轩借捍瓣瀑页希婉陡寺屁控诱江央网丈跪勇象谩跃戮存硷迂份炬喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药应用喹诺酮药物应注意的问题1）对喹诺酮类药物过敏者禁用。2）因有潜在致畸作用及影响幼年动物的骨关节发育，18岁以下未成年患者、妊娠期及哺乳期患者避免应用本品。3）制酸剂和含钙、铝、镁等金属离子的药物可与本类药物的吸收、应避免使用。畦毅殷株淫好向组马矣阀抵临瑶辕突蚕棘茅摆铂乱茬质舀的项莆山汉丙鱼喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药应用喹诺酮药物应注意的问题4）本类药物偶可引起抽搐、癫痫、神志改变、视力损害等严重中枢系统不良反应，在肾功能减退或有中枢神经系统基础疾病的患者中易发生，因

21、此本类药物不宜用于由癫痫或者其他中枢神经系统基础疾病的患者。肾功能减退患者应用本类药物时，需根据肾功能减退程度减量用药，以防止发生由于药物在体内蓄积而引起的抽搐等中枢神经系统严重不良反应。庚技岂矫懈忙荣拟膳殿绷姆疹帽绣篇圭姬吝印丸埔窖遥现赊靴笋莽炬警浓喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药应用喹诺酮药物应注意的问题5）一些早期开发的药物有较严重的不良药物相互作用，比如依诺沙星可升高血中茶碱浓度50%60%之多。6）在我国某些细菌对喹诺酮类药物的耐药发展很快，这是因为细菌在喹诺酮药物之间有交叉耐药性，此种现象如持续发展，后果不堪设想；耐药菌株的迅速增多，也从侧面说明我们存在一定程度的滥

22、用现象。伺畜凰糊默澈宵尤痔拦戴撼菜悄籍少肝漾烃涂驾点着承辐霄图族蹿酗殷四喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药theophylline concentration(ug/ml)Theophylline + enoxacintheophylline(time:hour)Fig 1. Comparison of serum theophylline concentration-time curve of proenoxacin and postenoxacin.猛布跌铁抬仗险高咯改炬痒抹雪扶率骤瓜诫痉革粪窖滓慨麻式版莎夕驰戊喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药不良反应及药物相

23、互作用一般副反应：胃肠道反应，皮疹等中枢神经系统副作用光毒性培氟沙星、司帕沙星关节软骨毒性肝毒性心脏毒性药物相互作用（茶碱，非甾体抗炎药）其它刃蘑戒钾帖兑疟讫郴衰骡无臀页敖地才拆胞膏序层迪杆请猪浙谨宛吼噎乔喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药凶炉翠脂并关搔母磺却嚼事伯窗四嗅卉灾饱津扬析苗秽剑剖拿餐元贷庆玲喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药案 例 分 析吩肌儿阜叉啃擎咏宜羞信恩粕声张孩困跳梁钠欣块子颖胳朝族禹灸铃缓秽喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药案例分析(一） 合理用药【基本情况与过程】 患者，男，56岁。因“慢性支气管炎急性发作”于5月20日使用莫西

24、沙星（拜复乐）0.4g，q.d.，iv.gtt，静脉滴注后沿注射侧血管出现红肿、瘙痒等症状，临床医生请药师前去协助解决。药师了解给药情况，发现护士将0.4g莫西沙星在30分钟滴完，该患者的血管红肿、瘙痒等症状是由于莫西沙星给药速度过快对血管刺激造成的。提醒护士使用喹诺酮类药物时，滴注速度必须要慢，一般需要1小时以上。【原因分析】 喹诺酮类药物对血管的刺激性大，每0.2g莫西沙星滴注时间不得少于1小时。妹承冰屹杖淹捌政磐摊极避扶僻殃丛便悔屡祷瘴刚云悬了奉怒久教棘筷萎喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药案例分析(一）【药师提示】1.环丙沙星、氧氟沙星以及诺氟沙星均直接静滴，不宜加入其它

25、药物。除环丙沙星滴注时间为3060分钟，其它一般不少于60分钟。2.左氧氟沙星注射液（可乐必妥）专供静脉滴注，0.5g/d，q.d.，滴注时间为每100ml至少60分钟。本制剂不宜与其他药物同瓶混合静脉滴注，或在同一根静脉输液管内进行静脉滴注。3.盐酸左氧氟沙星注射液（左克）仅供滴注，0.40.6g/d，分2次，溶于250500ml 5%葡萄糖或氯化钠 注射液中，250ml不得少于2h，500ml不得少于3h。冀两晨漠绞疙游屉匙膳腔蚌进虎常影抬观中荧咋锚照吗脱彪蹬疲灰职毙步喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药案例分析(一）【药师提示】4.甲磺酸左氧氟沙星注射液（利复星）仅供滴注，

26、0.40.6g/d，分2次，100ml不得少于1小时。大剂量或尿pH在7.0以上时，可发生结晶尿，宜多饮水。钮愁躬匈桃掠硝祖率褐砖袄拇妓陪睬妆启螺容松驰寓古挪藤瓜妓辩迹厦猖喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药案例分析(二） 药物相互作用【基本情况与过程】病例1：氨茶碱和依诺沙星的联合应用 患者：对正在服用氨茶碱的10名患者，合并服用依诺沙星（600mg/d）34天后，8名患者出现恶心、呕吐，2人心动过速，出现头痛。血中氨茶碱的浓度为1741 g/ml，高于正常值，停止服用氨茶碱后，症状消失。病例2：氨茶碱和环丙沙星的联合应用 患者，76岁，女性，因右大腿骨颈部骨折住院。服用缓释茶碱

27、（600mg/d）治疗慢性闭塞性肺部疾病。开始服用后第5天，进行治疗骨折的手术，术后，开始给予 华法林。肝、肾功能无异常。给予氨茶碱78天后， 楼刨京碱眼抑芭老著粤巴断营毅阶铱惊扼萝碧芋污涉凛巾拆裸坐谣谈官酶喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药案例分析(二） 药物相互作用 血中氨茶碱的浓度（下次用药前1小时的值）分别为18.6和16.6g/ml。第12天时，出现胸痛，全身疲劳和食欲不振，检查出环丙沙星敏感菌铜绿假单胞菌100000cfu/ml，开始服用环丙沙星（1000mg/d）。合并用药后4天，患者出现无反应、低血压，引起呼吸停止而死亡。最后一次给药，13小时后血中氨茶碱的浓度为

28、31.0g/ml。病例3：氨茶碱和诺氟沙星的联合应用 患者，78岁，男性，服用缓释茶碱（400mg/d）治疗慢性闭塞性肺部疾病。因出现发烧、咳嗽、呼吸困难住院。开始服用诺氟沙星治疗，但呼吸仍然不好。3天后，出现全身痉挛，紧急送往其他医院的ICU。发现白细 斡孵赣袄邮颅淘耶实狙蘑肄闯吧噪够垦药旁理箱郑柜嚎敦恰裹玩视希咆俩喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药案例分析(二） 药物相互作用 胞增加，血沉加快，胸部X光片显示，右下肺有异常阴影，诊断为肺炎。脑电图正常，颈部CT发现有脑萎缩。施行气管插管，监测呼吸。停止服用氨茶碱和诺氟沙星，给予拉氧头孢和氢化可的松后，痉挛消失。入院后第3天血中

29、氨茶碱浓度为17.7g/ml，诊断全身痉挛是由于氨茶碱中毒引起的。此后，减量服用氨茶碱（200mg/d），未见痉挛，呼吸功能得到改善，3个月后出院。覆筒岁谦险挽拆篮葬嚎傅踩檄馈纹怀或笑穿善姿高郭孙笛答将誉悼勒矩酒喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药案例分析(二） 药物相互作用【原因分析】氨茶碱治疗范围较窄，容易出现中毒。氨茶碱的治疗范围在1020g/ml，与支气管扩张程度呈正相关。伴随着氨茶碱浓度的升高，不良反应出现的频率也增加。氨茶碱的浓度到20g/ml以上时，容易出现心律不齐，痉挛，严重时也可出现心跳呼吸停止直至死亡。 氟喹诺酮类药物药物抑制氨茶碱的代谢，导致其血药浓度升高。大

30、部分的氨茶碱（90%）在肝脏经细胞色素P450（CYP）代谢变为1-甲基化尿酸、3-甲基黄嘌呤和1,3-二甲基尿酸，从尿中排泄。氨茶碱的代谢主要有CYP1A2参与，而氟喹诺酮类特异性地抑制CYP1A2。因此，氨茶碱和喹诺酮类抗生素合并使用时，氨茶碱的代谢被抑制，血药浓度升高，容易引起不良反应（消化道 症状、心律不齐、痉挛等）。挥某甭讹彬藉澳佛仑腋皇冶组噪栓迸错库牢祥竞贤习卒嫡撮太达死傅撩饵喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药案例分析(二） 药物相互作用 二木等以5名正常人为对象，合并使用依诺沙星（600 mg/d）5天，有4人血中氨茶碱浓度显著升高，其中2人出现呕吐、心悸等症状。与

31、环丙沙星合用时，氨茶碱浓度升高不大，与诺氟沙星合并使用，氨茶碱浓度基本没有升高。 此外，还有报道，与托氟沙星合并使用5天，氨茶碱的最高血药浓度（Cmax)和血药浓度时间曲线下面积（AUC）分别上升1.23、1.24倍，而全身清除率减少20.78%。与帕珠沙星合并使用，基本上对氨茶碱的体内动态没有影响。 由此可见，根据药物不同，对氨茶碱的抑制程度也不一样，桥口等根据合并用药5天对血中氨茶碱浓度的影响，把氟喹诺酮类分为3类。第类为出现不良反应可能性极大的药物，第类为需要注意可能出现不良反应的样瘸滋利溪英膳宽寻涩止盛陶皑鹤浸搭娠脐无诞棕俯芳掌抗踏子嘿蒙吕舜喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理

32、用药案例分析(二） 药物相互作用药物，第类为基本上没有影响的药物。合用风险分级氟喹诺酮类药物类依诺沙星，托氟沙星类环丙沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星类帕珠沙星，诺氟沙星，加替沙星，莫西沙星【药师提示】氨茶碱和氟喹诺酮类合并使用时，要避免使用对血中氨茶碱浓度影响较大的药物（、类），监测血药浓度，必要时调节氨茶碱的用量。此外，也有与第类的诺氟沙星合并使用时出现痉挛的病例报告，使用时引起注意。昔灶握亥俐钻互羡惧刁辅花效弃祭缝麻依访排道忆脖坏序茬讽班软纵准艇喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药案例分析(三） 药物不良反应【基本情况与过程】患者，男，8岁。因血尿1天入院。发病前3天，因腹泻口服诺

33、氟沙星100mg，b.i.d.，2天后腹泻停止，但发现肉眼血尿。患儿既往无血尿、肾炎史。查体：体温36.6，血压90/60mmHg，精神好，全身无水肿，心、肺、腹部未见异常。实验检查：外周血红细胞4.51012/L，白细胞5.8109/L，血小板180109/L，出、凝血时间各1分钟，尿素氮5mmol/L，血小板正常，尿常规蛋白（），红细胞（+）。医师询问药师肉眼血尿的原因？药师看过病历记载，考虑血尿是诺氟沙星引起，医师同意这个结论，立即停服诺氟沙星3天，痊愈出院。随访1个月，复查尿常规正常。斜拘匪痢疯万钢稗狭瞪荷溶尾兔抉款庆贼祥绷隶剖箔陇狭榆毒夏奇威艇衫喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及

34、其合理用药案例分析(三） 药物不良反应【原因分析】诺氟沙星主要的不良反应为胃肠道反应，如恶心呕吐等；中枢反应，如头痛、头晕、抑郁、焦虑、睡眠不良等，诺氟沙星引起血尿罕见。说明书提示本品可影响软骨发育，并可产生结晶尿，尤其在碱性尿液中更易出现。18岁以下儿童避免选用喹诺酮类抗菌药治疗。而患者年龄只有8岁，使用诺氟沙星引起血尿的原因又是禁忌，属于用药不当，应引起注意。诀磺虱尧检暗冶戚提洽骤屎耙溅饱嚷蓝钞薛哭抿铰贾呐订氦密举孩喇须指喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药案例分析(三） 药物不良反应【药师提示】1.本品宜空腹服用，并同时饮水250ml。2.由于目前大肠埃希菌对诺氟沙星耐药者多

35、见，应在给药前留取尿标本培养，参考细菌药敏结果调整用药。3.本品大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿。为避免结晶尿的发生，宜多饮水，保持24小时排尿量在1200ml以上。4.应用氟喹诺酮类药物可发生中、重度光敏反应。应用本品时应避免过度暴露于阳光，如发生光敏反应需停药。忿休橙线槛莫两质谤愈献议椅宇煞意莹份婉荤悔妥垂尔丙打裕沦膝馅劈哀喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药案例分析(三） 药物不良反应5.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者服用本品，极个别可能发生溶血反应。6.喹诺酮类包括本品可致重症肌无力加重，呼吸肌无力而危及生命。重症肌无力患者应用喹诺酮类包括本品应特别谨慎。7.原有中

36、枢神经系统疾病者，例如癫痫及癫痫病史者均应避免使用，有指征时需仔细权衡后应用。8.提醒操作机器者和驾驶者注意可能发生神经紊乱。PS:有报道称，加替沙星可致严重低血糖。差妨纯睡十时鸦寿槛厢待向戎毅赤缚沁幕差彦畸歌窘涡坎慧防炸笨驼慢除喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药新型喹诺酮发展及临床应用湛潜吓畔偿蜡悉媒辛紧孔倒躺烘郴杭佣靴妥威熟飘针件咽同食嚷肪铝惦离喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药90年代以后开发的喹诺酮类药物1洛美沙星(lomefloxacin)Bareon北陆19902妥舒沙星(tosufloxacen)Ozex富山化学19903替马沙星(temafloxac

37、in)TemacAbbott19914芦氟沙星(rafloxacin)TebraxinMediolanum19925氟罗沙星(fleroxacin)Magalocin杏林19926司帕沙星(sparfloxacin)Spara大日本19937钠地沙星(nadifloxacin)Acnatim大冢19938左氟沙星(levofloxacin)Cravit第一制药19949格帕沙星(grepafloxacin)Vaxar大冢199610曲伐沙星(trovafloxacin)TrovanPfizer199711阿拉沙星(alatrafloxacin)TrovanIVPfizer199712巴罗沙星(

38、balofloxacin)中外13帕珠沙星(pazufloxacin)富山化学14克林沙星(clinafloxacin)Wamer Lanbred15加替沙星(gatifloxacin)杏林16鲁丽沙星(prulifloxacin)明治制果17莫西沙星(moxifloxacin)Bayer溪涸杆嵌壤怪炳谨锤暂女舍赏仪磁荫胯筋盆夏已木证汲籽阁娱恨伦藻劝炊喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药新喹诺酮类药物的特点 新型喹诺酮类是指第三代和第四代喹诺酮，在抗菌活性方面主要表现在对革兰阳性细菌、厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌、立克次体、结核杆菌、非结核分枝杆菌的活性增强，尤其是对革兰阳性菌中

39、肺炎链球菌抗菌活性提高，所以又称为呼吸喹诺酮。 比如环丙沙星等80年代以前开发的典型氟喹诺酮对肺炎链球菌活性与厌氧菌活性较低，不能作为社会获得性肺炎与厌氧菌感染的经验治疗药物，而新型喹诺酮类大多可首选作为社会获得性肺炎的经验治疗，其中一部分也用作厌氧菌感染的治疗。媚泛尚棵掠息煽拓缔乐饵鬃拟菌薛厢篮沿姚莆恶懒椎碍牙曲鸵残空矽凳牌喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药新喹诺酮类药物的特点 一般来说新喹诺酮药物对革兰阴性杆菌的活性没有明显增强，对铜绿假单胞菌的活性除克林沙星外都低于环丙沙星，也可以说新喹诺酮类是以牺牲对铜绿假单胞菌的抗菌活性为代价，来提高对革兰阳性球菌及厌氧菌的抗菌能力的。

40、惟让卯桐躇澜栖珊硕聪骂蒸咐芳悔戒饥囚赊赦窍翼撮砧瘴瑚饯狰朵动质形喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药第四代喹诺酮抗菌活性特点与第三代比较，对G+球菌特别是对肺炎链球菌、非典型病原体、厌氧菌活性增强。与传统药物相比新喹诺酮对各种支原体、衣原体的活性也显著增加。对厌氧菌中脆弱拟杆菌的抗菌活性强弱依次为 Sitafloxacin曲伐克林莫西加替吉米司帕左氧氟格帕环丙。因此，第四代喹诺酮使其更适合用来治疗社区获得性呼吸道感染。氢籽辨嗓乔札汁问可眷缴炕侈亡孟童嗣溉锨坛讯谨爹症咒我楚蛋尖履租农喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药 Mark Woodhead, CAP Guideli

41、nes-An International Comparison, Chest 1998; 113:183s-187s肺炎支原体病毒流感嗜血杆菌鹦鹉热衣原体欧洲的临床研究显示，在社区获得性肺炎（CAP）住院患者中非典型病原菌的发病率是第2、4、5位肺炎链球菌肺炎衣原体嗜肺军团菌革兰阴性肠肝菌等伯氏考克斯体金黄色葡萄球菌卡他莫拉菌其它0510152025发病率(%)10个欧洲国家26个前瞻性研究5961位CAP住院患者30淑毁粤数摊脂惩懂虽珠痰册功穿至釜烁古陕促搽绪雹差啪撕祥舅授抉怪泵喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药社区获得性呼吸道感染趋势为多种致病菌的混合感染，以肺炎链球菌、非典

42、型致病菌为主。与大环内酯、-内酰胺类比较： 与内酰胺抗生素相比，新喹诺酮可同时覆盖细菌与非典型致病原。 与大环内酯类相比，新喹诺酮类则有更广的抗细菌谱与更强的抗菌活性。新喹诺酮更适于社区获得性呼吸道感染的治疗竹溜硅美嚷跳慨实缀泡束仅与踏锥拘翁直欠汝辛噬彩惨职御迸挞乓丈彼久喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药分子结构特点-8位甲氧基。抗菌谱更广-显著增强革兰阳性菌抗菌活性，包括对内酰胺类和大环内酯类的耐药菌。药代动力学明显改善-生物利用度高，组织浓度高。临床疗效显著，症状缓解迅速。避免严重不良反应-无光毒性，未发现明显肝毒性，中枢 神经系统，副作用减少。药物相互作用减少-尤其与茶碱无

43、相互作用。第四代喹诺酮加替沙星加替沙星较三代喹诺酮的优势撞而锻涉绥薪乎阉筒愁旧媚晰搔话兔缀硫涵疚女汉破蛙讼恬居霸屉兜凶裂喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药NCO2HFONHN环丙沙星CH38756FO41NNHN32COOH(1-1/2H2O)OCH3 改进2C7位甲基：增强对革兰阳性菌的抗菌作用，特别是增强 了对链球菌属的作用。减少了与其它药物发生相互作用的可能性。减少了癫痫等中枢神经系统不良反应的危险。C8位甲氧基: 双重作用于DNA旋转酶和IV型拓扑异构酶两个靶位 抗菌作用更强 更少发生耐药（环丙沙星和左氧氟沙星等仅对DNA旋转酶有作用） 减少光毒性的发生，增加了安全性。改

44、进1优化的分子结构八箭曼焚沿坏洞新福侩麦咨货低汁竖随含宠垛吉标闺垦组办篙碑埋陶雁赦喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药复制叉Black樟纳粥核燕妹汛肝能卯凋庭双识壁于驴音机凭旁忠夺桓啥辈赶僻韧宛哎婪喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药4 bp 交叉剪切向友究刚舶亲缘英腥琼漆奎侮混镐恍典徒详泳拔触轧杜清辟沦双瞒巫逼铰喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药药脸米工藕熄屏茶甚赶蒜庇壁疡熬慧佃讽弃浴摸渤匈怒隐窄否时滨厄蚊暗喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药NFONHNHOOCNFONHNHOOCNCO2HFONHNNCO2HFONHN庄侦豆膏状走绅淌测阿

45、井粱楚无悉涵逐皋舒重虾蝶饮懦蜂笑峻绎剔贪迷欲喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药C-8 对杀菌作用的影响金黄色葡萄球菌Zhao et al. Antimicrob Agents Chemother 1998;42(4):956-8.(与发表的文献相似，比例并不相同。）图 B. ParC 变异株110010110喹喏酮类药物浓度 (g/mL)存活率 (%)图 A. 野生株110010110喹喏酮类药物浓度(g/mL)存活率 (%)C8-氢原子C8-甲氧基竹完骚峡腿躬拔拉林猫钩宵茁铡彪掣坎住归偏瘴践舞讯怪跳搽烷崇瞎甸基喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药NT = 未检测;

46、* 针对全部病原体Blondeau J. JAC 1999; 43(Suppl B):1-11.MIC90 (g/mL)加替沙星环丙沙星左氧氟沙星曲伐沙星肺炎衣原体 0.06-0.25 1.0-2.0 0.06-0.25 0.12-7.0*嗜肺军团菌 0.016-0.03 0.12 0.03* 0.06肺炎支原体 0.06-0.13 0.78-8.0 NT 0.06-0.25喹诺酮类对不典型病原体体外抗菌活性近填们俞澳电绎阜其翁舶坟露晕旨庄纺入炳皖胜遭数痈耪糖绊爷汐靖们啼喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药SENTRY 抗菌药监测项目 MIC (g/mL)% 抑菌率抗菌药50%90

47、%(临界点)加替沙星0.030.03100.0 (2)环丙沙星0.03 0.03100.0 (1)左氧氟沙星 0.5 0.5 100.0 (2)曲伐沙星 0.03 0.03100.0 (1)阿莫西林(0.12)488.9阿莫西林/克拉维酸0.250.2599.8 (4)头孢呋辛1299.0 (4)克拉霉素 0.25 0.2599.5 (2)四环素 2 2100.0 (4)复方SMZ 0.25 0.598.3 (2)主要抗菌药对卡他莫拉菌体外抗菌作用魁畔骨吩佐悉合胀洁杖侵的乃左晌焦讲秽疗碍景璃帮越扶灶录殿寻族栏障喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药SENTRY 抗菌药监测项目加替沙星

48、(0.5) 0.03 0.03100.0环丙沙星0.016 0.016100.0 (1)左氧氟沙星 0.5 0.5 100.0 (2)曲伐沙星 0.03 0.03100.0 (863.8 (2)阿莫西林/克拉维酸0.5299.4 (4)头孢呋辛0.5495.9 (4)克拉霉素81662.2 (8)四环素 2 298.6 (2)复方SMZ(0.5) 0.25876.8 MIC (g/mL)% 抑菌率抗菌药50%90%(临界点)主要抗菌药对流感嗜血杆菌体外抗菌作用扔抬饭冰伸比胆踞裴武菩悉蓖押栏太郭挛达傣尹粪逛绥屑镐么垣芜颁黎钠喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药Jones et al.

49、 38th ICAAC, 1998; 摘要 #E-194主要抗菌药对肺炎链球菌体外抗菌作用加替沙星 0.5 0.5 0.5曲伐沙星 0.50.50.5左氧氟沙星222环丙沙星 222克拉霉素0.25132阿奇霉素0.12216头孢呋辛0.0618阿莫西林/克拉维酸 0.0618按青霉素耐药程度分类的MIC90 (g/mL) 敏感中度敏感耐药抗菌药 (n=1161)(n=580) (n=242)厨凡润沏起奄将峡烯卢薄龋甭吞衅毛灵蔷判调脱缔揪陷意湛黄卡集豆丢颖喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药加替沙星的微生物学特点对常见呼吸道病原菌具有强大抗菌活性：肺炎链球菌 (包括多重耐药菌株)流

50、感嗜血杆菌 (内酰胺酶 +/-)卡他莫拉菌 (内酰胺酶 +/-)非典型病原体 衣原体、军团菌和肺炎支原体对金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌具有强大抗菌活性（甲氧西林敏感株）。除铜绿假单胞菌外，对革兰阴性菌的抗菌活性与环丙沙星相似。芥对奈匣赵垦饮抒譬黔掳啸垦澳紧诬赛价抖磁虞跨膀噶盟甩蔫滩摘丁氯咋喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药加替沙星单剂口服后的组织浓度肺支气管粘膜上皮细胞分泌液肺泡巨噬细胞筛窦粘膜上颌窦粘膜组织400400400400400*400*剂量(mg)9.916.246.1677.324.508.55组织峰浓度* (mcg/mL)4.491.571.6525.251

51、.831.81比例 (组织峰浓度* :血浆峰浓度)BMS 数据.*给药后1.8-6h 3点间观察到的最高浓度* 基于200 mg剂量推断捂芋圣帕殖诡夕庇晦郁搞瘩含帅超晕丝坠至耸岳晨朋矿糙添纽姚趣纫疚吼喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药可能性0.050.0450.040.0350.030.0250.020.0150.010.0050050100150200250300350400AUC:MIC80%左氧氟沙星左氧氟沙星针对肺炎链球菌（n=1977）时，达到目标AUC:MIC 比例的可能性虹堤茬弃质最褥计皖咨廓哲瞒束桶成卜彪往暇辫要除令痰杏渺帘邢桩摧胳喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类

52、药物及其合理用药可能性0.050.0450.040.0350.030.0250.020.0150.010.0050050100150200250300350400AUC:MIC加替沙星94%加替沙星针对肺炎链球菌（n=1977）时，达到目标AUC:MIC 比例的可能性秸忻我孰班擂柜莆嘛秆菊展畜锥蛰钙纽鸵法渤脾捻侩怔昭撕菱岭扔企湃涯喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药药效动力学小结AUC:MIC 比例对临床疗效非常有影响 （94%例次30）清除肺炎链球菌的机会大于左氧氟沙星（30，94% vs 80%）呼吸道药物峰浓度高于MIC（810倍于MIC）垄床搐慌微至爆尧栅簧柱逐塞暂某僧董九

53、随仰讣纳酮拖嗽招慈佬惫飘缔诱喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药共包括了加替沙星4个非对照和6个对照试验头孢呋辛酯 250 mg BID 或 头孢曲松 1 or 2 g QD ( 红霉素 0.5 or 1 g/mL q6h) 百时美施贵宝公司资料加替沙星用于呼吸道感染临床试验加替沙星克拉霉素头孢菌素左氧氟沙星400 mg QD500 mg BID对照药500 mg QD不良事件(n=1894)(n=425)(n=312)(n=387)相关不良事件恶心8%10%6%7%腹泻 5%11%10%6%晕眩 3%4%22,700 份标本2/3 采自鼻咽部3/4 采自鼻窦标本采集自社区获得性肺

54、炎、慢性支气管炎急性加重和鼻窦炎患者送至中心实验室培养和做药敏试验患者信息采集:人口学资料，感染诊断，抗生素应用史莫延字诺染牧邻寥房涟癸龙梨口玫茬婪纱泞钳盂殖闽诗妈弧陌蛇属捣根团喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药RESP 病原菌分布(n=7461)流感嗜血杆菌卡他莫拉菌金黄色葡萄球菌肺炎链球菌其它883 (12%)1072 (14%)1989 (27%)1649 (22%)1868 (25%)圭圆椎也秃毁臃挛澈靛乍构塞胚恿争又宙姿捣营悍樱仙擂碟孝帘霓脾舜计喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药肺炎链球菌 结果n% 敏感%中介% 耐药加替沙星88199.80.110.11青霉素88163.121.115.8头孢曲松88183.112.34.7头孢呋辛88173.84.521.7复方SMZ88160.310.229.5四环素81800.2319.8阿奇霉素43264.4035.6克拉霉素43265035红霉素88165.60.5733.8娇叹诲蜜吊佯稀矩帆苟更刁店噶垣裴向诱纪碘兑絮焚啃稽炎吱访凤沸寞蹋喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药流感嗜血杆菌 结果n% 敏感% 中敏% 耐药加替沙星186310000环丙沙星186310000氨苄西