关键质量属性CQA、关键工艺参数CPP、质量风险管理

1、关键质量属性.关键工艺参数与质量风险管理质量保证部-刘适玮关键质量属性、关键工艺参埶PDA-TR60)质量风险管理(ICH-Q9)工艺验证期工艺验证的推行和交付目标产品质量槻况c初始）质呈属性评估（初始）产品生命周期验证阶段的活动早期药品工艺开发初始制剂和药物产品工莒开发临床过程描述临床生产主批记录参考标准研究性新药（INB）申谙质量雇性评价I更新）TUT和/或分析方法的发展耐受性的岡险评估开始稳定性考察临床生产目标产品质量栅况（更新具备资质的生产设备/设施工艺验证主计划工艺参数-分类工艺萝数可搔奚范持续分析和工艺开发1、定义:关键质量属性（CQA）是指保证预期药品质量的物理、化学、生物学或微

2、生物性质或特性在适宜的限度、范围或分布范围内。CQAs可以与原料药、成品、辅料、中间产品（中间原材料）和容器/密闭系统有关。在工艺开发的早期可以限定对产品属性有效的信息。为此，起初设定的关键质量属性可能来自早期开发和/或类似产品而不是大量的产品性质。质量属性的关键程度来源于利用基于风险的工具和质量属性对安全性与有效性的潜在影响。在对科学证据和风险进行了综合评估之后，根据关键性程度对质量属性排序，这样可能更能反映结构功能关系的复杂性和属性分类不确定性的变化程度。与CQAs无关的属性在工艺开发中也应加以考虑。CQAs与标准规格是不同义的。另外，也没有必要将CQAs与标准规格-一对应。标准规格是检查

3、试验的一个列表，是分析过程的依据，是待检品可接受标准的数字限度、范围或其他标准。被确定为CQAs的几个产品属性可以用单一方法检查，因此，可以建立单一的测试标准（例如：API的溶解度、硬度、孔隙度是可以用一个试验溶出度来评价的CQAs）。有些在工艺过程中容易控制和达到的CQAs可以不包含在标准规格中（如病毒清除不是每批检查），而一些不是关键性的属性也可能制定在标准规格中。一、外观：（非CQA）属性目标：让患者容易接受的颜色和形状，无目视观察到的片剂缺陷。理由：颜色，形状和外观与安全性和有效性无直接关系。因此，它们不是关键。做二、气味：（非CQA）属性目标：不要那么难闻。三、尺寸大小（CQA）属性

4、目标：便于吞咽、使用（仿制药考虑与参比制剂一致）四、刻痕和分割性（CQA）属性目标：便于吞咽、使用（仿制药考虑与参比制剂一致）五、脆碎度（非CQA）属性目标：避免破碎带来的外观影响投诉，仿制药关注符合参比制剂的质量标准以六、鉴别（制剂非CQA原料药CQA）属性目标：确定是否是这货七、含量（CQA）属性目标：具有治疗效果（剂量范用内），或符合药典或者已上市药品质量标准。八、含咼均匀度、片重差异、装量差异（CQA）属性目标：在单剂量差异项下，治疗效果不变。九、有关物质（CQA）属性目标：是否引入与治疗无关的物质，以及引入了多少。十、残留溶剂（CQA）属性目标：确立药物是否具有超过国家标准的毒性或其

5、他危害物质。（同上）-I一溶出度与释放度（CQA）属性目标：确保药物具有疗效以及安全性（血药浓度）O十二、水分（CQA）属性目标：确保药物安全有效（降级），符合标准。十三微生物限度（CQA）属性目标：确保药物安全性，以及避免引起外观投诉（细菌、窃变、长蛆）十四、无菌检査（CQA）属性目标：确保药物安全性。十五.酸碱度pH值（CQA）属性目标：确保药物的稳定性以及药物在指怎部位或者时间的释放与溶出。无菌制剂涉及安全性。十六、粒度（CQA）属性目标：确保药物的流动性.可压性、混合均匀性。十七：可见异物属性目标：无异物，药物安全。十八：不溶性微粒属性目标：确保药物安全。与患者用药安全相关的，质量属性

6、都应该是CQA关键工艺参数CPP,同义词关键操作参数）工艺参数的变化对关键质量属性会有影响,因此应当监控和控制工艺参数确保加工的产品达到想要的质量（11）。重要工艺参数（KPP,同义词重要操作参数）输入工艺参数应当在很窄的范围内仔细控制，并且其对加工性能是必不可少的。关键工艺参数不影响产品质量属性。如果超岀可接受的范围，它将影响工艺（如产率、持续时间），但不影响产品质量（15）非重要工艺参数（Non-KPP；同义词非重要操作参数）输入参数已被证明易操作控制或者有着很宽泛的接受限度。如果可接受限度超出，非关键性操作参数可能会对质量或工艺性能产生影响。（15）质量风险管理质量风险管理质量管理的思维

7、方式Is有可能出现的风险就一定会出现2、有风险的操作一定要有明确的控制措施W明确的控制方法才可以操作3、关注一切可能发生的风险事件,所以我们才会有变更管理、风险评估、验证管理、文件管理精质量手段操作繁琐、流程复杂、效率降低每一个操作步骤都有相应的风险考虑纟吉果执行层面的思维方式-I,1、这个操作我做了10年，从来没出现过问题，/以前没出现的风险U以后也不会出现2、经验可以避免风险、经验可以减少憲昔、经验可以解决所有生产的问题3、更关注曾经发生过的风险事件质量管理:顺藤摸瓜低成本、高效率、操作流程简单没有对风险进行有效的考虑,表面安逸执行层面：顺瓜摸藤K阿眾布泮林XJLAW墨菲定律墨菲定律是一种

8、心理学效应，是由爱德华墨菲(EdwardA.Murphy)提岀的。主要内容：一、任何事都没有表面看起来那么简单；二、所有的事都会比你预计的时间长；三、会出错的事总会出错；四、如果你担心某种情况发生，那么它就更有可能发生。墨菲定律、帕金森定理和彼德原理并称为二十世纪西方文化三大发现1、墨菲定律的原句是这样的：如果有两种或两种以上的方式去做某件事情,而其中一种选择方式将导致灾难，则必定有人会做出这种选择。2、墨菲定律根本内容是：如果事情有变坏的可能，不管这种可能性有多小,它总会发生风险是永远存在的，我们能做的是降低风险发生的可能、降低风险导致后果的严重性质量风险管理、风险评估（ICHQ9）3.质量

9、风险管理的原则质量风险管理的两大主要原则是：质量风险的评估最终都需要和保护患者联系起来。质量风险管理程序的努力，手续和文件化水平应当要和风险的水平相当，并要以科学知识为基础。4.质量风险管理的基本程序质量风险管理是在整个产品生命周期内对药品的质量风险进行评估，控制，交流和审核的系统程序。下图概述了质量风险管理的模型（图1）。构架中的每个部分的重点在每种情况下都会不一样，但一个概括性的程序将对每个部分都会进行适当地考虑。u启动风险管理程序二）u启动风险管理程序二）风险管理工具启动风险程序可以是变更.偏差.自检、投诉、验证、定期的产品风险评估或者发现的潜在风险等风险评估的工具（ICHQ9）失败模式

10、和影响分析（FMEA）；失败模式，影响和关键性分析（FMECA）；。失败树分析（FTA）；令危害分析和关键控制点（HACCP）；。危害与可操作性分析（HAZOP）：。初步危害分析（PHA）；0风险排序和过滤；支持性统计工具。55失败模式和影响分析(FMEA)失败模式和影响分析(FMEA)(见IEC60812)提供了工艺潜在失败模式的评估及产物和/或产品性能的可能影响。一旦建立了失败模式，可使用风险降低去消除，降低或控制潜在的失败。它依靠于产品和工艺理解。失败模式和影响分析(FMEA)有系统地将复杂工艺的分析分解成易处理的步骤。它概述重要失败模式，导致失败因素和这些失败可能影响的强有力工具。潜在

11、使用领域失败模式和影响分析(FMEA)可被用于风险的优先性排序和风险控制活动有效性的监控。失败模式和影响分析(FMEA)可被用于设备和厂房，也可被用于生产工艺分析以确定高风险步骤或关键参数。失败模式和影响分析的输岀结果是每一失败模式的相对风险“得分”，该“得分”被用于在风险基础上对这些模式进行排序。风险评估工具的选择风险评估工具可以对评估的输岀内容的准确性、完整性给与一定的支持,但并不是决定风险评估结果的决定性因素一次有效的风险评估的决定性因素并不是使用了多好的工具，而是参与风险评估的人员、参与人员的能力以及相关科学原理的应用可以参考ICHQ9给出的建议任何涉及到风险的问题都是严重的问题，必须

12、要有能力去做这件事的人来完成5.2非正式风险管理制药行业和药物管理者采用更为经验化的方法对风险进行评估和管理，这些方法的建立基础，比如说，是结合了观察，趋势和其它信息得来的。这些方法继续提供一些有用的信息，可支持,比如说，投诉，质量缺陷，偏差和资源分配的处理。对经过论述的经验做法的支持4.1责任4.1责任决策者应当要负责在其组织的各职能部门间调整质量风险管理。决策者应当要确保定义了质量风险管理程序，并有适当的资源参与，并确保质量风险管理程序得到了审核。风险管理活动通常需要多部门参与到任务中去，但这也不是绝对的。为了某一质量风险管理活动所形成的队伍应当要包括适当领域的专家及精通质量风险管理程序的

13、个人。序姓名小组职务部门公司职务职责1孙萍组长质量管理部质量负责人负责签署质量风险项U管理报告最终意见。2姜元红畐！组长生产管理部生产负责人负责质量风险项L1管理报告的审核；参与质量风险项目管理。3谷冉峰组员质量管理部质量经理4张保平组员设备管理部经理5闫明明组员三车间车间主任6李晓来组员生产管理部经理7万宝林组员质量保证部QA经理质量风险项LI管理小组组长，负责质量风险项H管理报告和审核。E8刘适玮组员质量保证部QA经理参与质量风险项U管理9陆广婷组员质量保证部QA经理11那帅组员三车间技术人员也可以对风险活动项目涉及的领域进行评估,对应领域寻找专家参与风险评估4.3风险评估4.3风险评估4

14、.2启动质量风险管理程序质虽风险管理包括系统程序，该系统程序要能调整，促进和改进风险科学决议。启动和计划一个质量风险管理程序的可能步骤有：定义问题和/或风险问题，包括对风险潜能的有关假设。收集潜在的危害，伤害或人体健康影响方面的信息和资料，这些是和风险评估相关的。定义决策者将如何使用这些信息，评估和结论。确定一位领导和必要的资源。指定风险管理程序的时限和交付日期。风险评估包括危害的确认和接触这些危害之风险的分析和评估。步骤包括风险确认，风险分析和风险评估。质量风险评估开始于一个明确的问题或风险问题。当被讨论的风险是被明确定义的，则将会很容易确定适当的风险管理工具（见第5章中的例子）和需要用丁风

15、险问题说明的资料之类型。在风险评估时，作为明确定义风险的辅助，通常如下这三个基本问题是非常有用的：（1）什么将会出现问题？（2）将会出现问题的可能性是什么？（3）后果将是什么？以五车间设备风险评估举例什么将会出现问题?关键设备一览表序号设备名称序号设备名称1蒸汽灭菌柜11粗提醇沉2生物安全柜12醇沉分离3生化培养箱13粗提水沉4负压称量间14水沉分离5真空干燥箱15精干醇沉6粉碎机16精干水沉7三维运动混合机17水沉分离8发酵系统18乙醇回收系统9发酵分离系统19萃取罐10发酵超滤浓缩系统20脱色罐评估方式:系统影响性评估将会岀现问题的可能性是什么？后果将是什么？序号设备失败的模式可能原因1蒸

16、汽灭菌柜污染及交义污染设备材质差灭菌柜有泄露现象灭菌后取出物品的顺序错误呼吸器泄露灭菌介质污染清洁不彻底未及时清洁灭菌效果无法保证柜内装载物品过多或过少计量器具不准确柜内温度分布不均匀装载方式不正确灭菌温度过低灭菌时间过短经常有人说不会做风险评估，主要就是这个环节没有做好将会岀现问题的可能性是什么?后果将是什么？项目失败导致的原因火灾隐患煤气使用不当未按时更换易损件煮东西时溢出，熄灭煤气电气使用吸烟邻居家火灾风险分析是对已确认危害的相关风险的估计。它关注于第二个和第三个问题，探索风险确认中所确认之问题可能出现的可能性和能检测到它们的能力。风险评估是根据所给的风险标准对所确认的和所分析的风险进行

17、比较。定性或定量过程可能会被用于风险的可能性和严重性的指定。风险评佔考虑的是所有三个基木问题的根据的效力。在进行有效的风险评估时，数据组的耐用性是很重耍的，因为它决定了所得结果的质量。不确定性的有益假设和合理来源将会提高该所得结果的町靠性或帮助确认其局限性。不确定性（uncertainty）的典型来源包括知识上的差距（如在药物科学和工艺理解上的差距），危害的来源（如过程的失败模式，变化性的来源）和检测风险的可能性。风险评估的所得结果是对风险的定量估计，或是对风险范围的定性描述。当对风险进行定量描述时，将会用从0到1（0%到100%）的可能性数值来表示。另外，也可以对风险进行定性描述，比如“高”

18、，“中”或“低”，冃它们需耍定义的尽可能的详细。在定量风险评估中，风险估计提供了在一系列风险生成条件下某一后果的可能性。因此，定量风险估计对于某一时间的某一特定后果是很有用的。另外，有些风险管理工具使用有关风险测量将危害性的可能性的多个水平结合成有关风险的整体估计。在计分过程中，用时候会用使用定量风险估计。序号设备可能失败的模式可能原因采取措施前风险评估S|PDRPN风险级别1蒸汽灭菌柜污染及交义污染设备材质差43448咼灭菌柜有泄露现象43448高灭菌后取出物品的顺序错误33327高呼吸器泄露4446411咼灭菌介质污染43336咼清洁不彻底44232高未及时清洁44232高灭菌效果无法保证

19、柜内装载物品过多或过少43448高计量器具不准确43336咼柜内温度分布不均匀42432咼灭菌温度过低42432高灭菌时间过短43448咼低风险指示值：29：中等风险指示值：10-25；高风险指示值：26-125如果是一个已经发生的事件我们在评估的时候应该评估，已经导致的失败，受影响葩工序、产品、物料裁因素。项目失败导致的原因SPDRPN火灾隐患煤气使用不当未按时更换易损件42540煮东西时溢出，熄灭煤气44464电气使用吸烟邻居家火灾低风险指示值：29：中等风险指示值：10-25：高风险指示值：26-1254.4风险控制风险控制包括为了降低和/或接受风险所做的决定。风险控制的目的在于将风险降

20、低到一个可接受水平。决策者可能会应用不同的程序以理解风险控制的最佳水平，包括利益一成本分析。风险控制重点在如下几个问题：（1）风险是否在可接受水平之上？（2）可以采取什么措施来降低，控制或消除风险？（3）在利益，风险和资源之间的合适平衡是什么？（4）在控制已确认风险时是否会导致新风险的出现？凤险降低的重点在于当质量风险超过了其可接受水平时，所釆用的质量风险降低和避免程序。风险降低可包括降低危害的严重性和可能性时所采取的措施。提高危害和质量风险的发现能力的程序也被用作风险控制策略的一部分。在实施风险降低措施过程中，新的风险可能也会被引入到系统屮，或者提高了其它已有风险的显著性。因此，合适的做法应

21、当是重新进行风险评估，以确认和评价可能的风险变更。序号设备失败的模式可能原因控制措施降低方式1蒸汽灭菌柜污染及交叉污染设备材质差1、在URS中对设备的材质进行要求。2、设备DQ进行材质确认。1、降低可能性(P)2、提咼可检测性(D)灭菌柜有池露现象1、生产前对设备进行外观检查。2、确认灭菌柜密封性。3、定期对灭菌器进行检修X提高可检测性(D)2、提高可检测性(D)3、提高可检测性(P)灭菌后取出物品的顺序错课1、岗位操作规程中对物品取出顺序进行规定。1、降低可能性(P)呼吸器泄露1、对呼吸器进行检漏。2、在管理文件中规定呼吸器滤芯的更换周期。1、提咼可检测性(D)2、降低可能性(P)设备失败的

22、模式可能原因控制措施降低方式火灾隐患煤气使用不当未按时更换易损件1、定期更换2、釆购煤气泄漏检测器2、降低可能性（P）2、提高可检测性（D）煮东西时溢出，熄灭煤气2、专人看管2、采购有自动关闭煤气功能的煤气灶1、提高可检测性（D）2、降低可能性（P）导入控制措施，进行再次评估序号设备失败的模式可能原因控制措施采取措施后风险评估SPDRPNEa1蒸汽灭菌柜污染及交义污染设备材质差1、在URS中对设备的材质进行要求。2、设备DQ进行材质确认。4128低灭菌柜有泄露现象1、生产前对设备进行外观检査2、确认灭菌柜密封性。3、定期对灭菌器进行检修4128低灭菌后取出物品的顺序错误1、岗位操作规程中对物品取出顺序进行规定。3139低呼吸器泄露1、IQ中对呼吸器进行检漏。2、在管理文件中规定呼吸器滤芯的更换周期。4218低项目失败导致的原因控制的措施SPDRPN火灾隐患煤气使用不当未按时更换易损件2、定期更换P2、采购煤气泄漏检测器D4128煮东西时溢出，熄灭煤气2、专人看管D2、釆购有自动关闭煤气功能的煤气灶P4114风险接受是接受风险的决定。风险接受可以是接受残余风险的正式决议，也可以是一个被动决议，其