动脉溶栓治疗急性基底动脉闭塞的研究进展(共31页)

1、动脉溶栓治疗急性(jxng)基底动脉闭塞的研究进展急性基底动脉闭塞通常预后(yhu)很差、病死率高，尽管采用抗凝和抗血小板等治疗，8090的患者(hunzh)仍不能避免死亡，幸存者变成植物状态的比例也相当高。尽管缺乏证实临床获益的证据，多数学者仍认为局部动脉内溶栓不失为治疗急性基底动脉闭塞的一种有效手段H5基底动脉是最容易形成动脉粥样硬化斑块的血管之一L6 J。有症状的基底动脉狭窄患者在早期常常采用抗血小板或全身抗凝治疗，但卒中的发生率依然很高。根据有症状颅内疾病的华法林一阿司匹林治疗试验(the warfarinaspirin symptomatic intracranialdisease，

2、WASID)结果，有症状基底动脉狭窄患者采用阿司匹林治疗后年卒中发生率为20，华法林治疗组为12j。基底动脉血栓形成的预后极差，如得不到治疗，其病死率为70858-i01。3基底动脉闭塞动脉溶栓的历史与现状基底动脉闭塞的预后很差，即使给予抗凝和降纤治疗，但如不能使闭塞的基底动脉再通，5487的患者死亡或最终进入植物状态1。因此采用各种治疗手段使闭塞的基底动脉再通是最合理有效的治疗方法。Zeumer等2o在1983年报道了首例局部动脉溶栓治疗基底动脉闭塞，后来许多学者陆续报道了应用局部动脉溶栓成功治疗急性基底动脉闭塞的病例。Hacke等列在1988年对43例急性基底动脉闭塞的患者应用了局部动脉溶

3、栓治疗。结果显示，血管再通可以显著提高患者的预后和存活率。在Hacke等副和Brandt等的早期研究中，血管再通者存活率为62，而血管未再通者存活率仅为4。溶栓治疗前无昏迷的患者存活率为42，而昏迷患者的存活率仅为22。基底动脉远端血管闭塞的预后相对较好，存活率约为58，而起始段或中段闭塞的存活率为32。若血栓长度超过13基底动脉范围或侧支循环不良，则患者很少存活。Ezaki等4 o在2003年报道了1组患者(26例)，认为局部动脉溶栓治疗可以降低急性基底动脉闭塞的病死率，75岁以及溶栓前CT没有脑干梗死的证据的患者溶栓效果较好，即使发病时问超过6 h，闭塞的基底动脉可以而且应该被开通。4基底

4、动脉闭塞动脉溶栓的适应证与禁忌证41适应症年龄180 1TIm Hg或舒张压110 mm Hg“。5基底动脉闭塞动脉溶栓的治疗方法高度怀疑患者脑梗死，应立即行头部cT检查，确定(qudng)有无禁忌证。进行(jnxng)全面体格检查，详细了解病史(bn sh)，常规术前血液化验检查。立即行血管造影，以明确诊断，一般在局部麻醉、全身肝素化状态下进行，给予吸氧，做心电图及生命体征监测，并准备必要的抢救设备，若患者躁动，酌情给予镇静药物。确定栓塞的部位及程度(完全闭塞还是部分闭塞)后，立即更换导引导管及微导管行选择性溶栓。微导管的头端应尽量靠近血栓，若能穿过栓子，可以行超选择血管造影，以明确闭塞远端

5、血管的血流状况及血栓的长度。若尿激酶用量超过限度，可以使用机械方法辅助再通，如球囊扩张或使用取出血栓装置。使用导丝、导管操作要轻柔，应在路径图下插管，以防动脉粥样硬化斑块脱落而造成新的梗死。溶栓后有残余狭窄，可以使用球囊扩张或支架成形术重建血管。若动脉迂曲，微导管不能在短时间内到位，应抓紧时间在上游血管给予溶栓药物。在溶栓过程中，要不断观察患者的状态，以决定继续或终止治疗。在溶栓的过程中，若患者的I临床症状加重，应判断是否有出血，必要时行检查。一旦有出血，应立即停止治疗，并中和肝素，酌情予以处理“。6前景与展望目前，大多数临床观察证明局部动脉内溶栓治疗可以降低基底动脉闭塞的病死率和病残率，但缺

6、乏大宗的I临床多中心双盲对照实验，并且有很多不确定因素，如决定预后的因素、时间窗、术后再出血、即刻支架术或择期等有很多疑问仍然需要进一步探索。随着神经介入技术的普及，会有越来越多的医疗机构开展这项工作，相信在不久的将来，会有更多的疑问被解开，而随着神经介入技术和材料的发展，这项技术将更趋完美，急性基底动脉闭塞的患者将会得到更好的治疗。动脉溶栓治疗急性脑梗死44例临床分析急性脑梗死是较常见的缺血性脑血管疾病，严重威胁人们生命和生活质量，动脉溶栓治疗有药物或其他治疗不可替代的优势。近年来动脉溶栓治疗急性脑梗死以其微创、安全、手术简单、恢复快、效果好等特点，得到较快发展，展现出良好前景。我科从200

7、804200906应用动脉溶栓治疗急性脑梗死44例取得满意效果，报道如下。人院后首先经询问病史及体格检查，初步诊断为急性脑梗死，行CT检查排除脑出血及蛛网膜下腔出血，Dw1显示高信号并与临床相符，确定诊断3 讨论(toln)脑动脉闭塞后其供血中心(zhngxn)部分缺血严重，梗死将在6Omin内形成，而周边部分通过侧支循环(xnhun)得到一定的血供，虽然其生理活动消失，但尚能维持自身的离子平衡，一旦血供改善可恢复正常，这就是Astrup提出的缺血半暗带。半暗带能存在一定时间，这为临床脑梗死的治疗提供了一个时间窗。脑缺血后阻塞血管的再通，脑组织血流灌注恢复，一直是神经病学医师治疗缺血性脑卒中所

8、追求的目标。虽然在急性脑梗死中可发生一定比率阻塞血管的自发性再通，但大多数自发性再通发生太迟，以至对预后不能产生有益影响。因此，在发病早期给予药物干预，赶在缺血脑组织损伤可逆期予以阻塞血管的再通，恢复灌注。溶栓治疗急性缺血性脑卒中可再通闭塞的血管，重建血流，从而挽救缺血半暗带，被认为是最有效的脑卒中治疗方法。有资料显示：治疗组溶栓后2 h有58 的患者再通，安慰剂组患者应用选择性微导管在闭塞血管处滴注生理盐水仅14 的患者再通口。近年来研究显示局部动脉内溶栓的再通率为64 (40 100 )口，我院44例颈内动脉系统脑梗死患者接受动脉溶栓治疗，再通率为818 。动脉溶栓再通率差异较大的原因可能

9、与入选患者基本情况、闭塞部位、溶栓抗凝药物种类及剂量、治疗时间不同有关，但可以显示脑动脉闭塞血管再通关键在于局部干预治疗。局部动脉内溶栓能将高浓度的药物直接注入血栓，在再通闭塞血管方面可能较静脉溶栓更有效，因为静脉溶栓中溶栓药物很少到达血流缓慢的靶血管，影响治疗效果。另外，还可有效的控制溶栓药物剂量，因为在溶栓过程中随时造影观察，并根据情况调整导管位置和溶栓药物剂量，使其一直保持位于病变血管血栓近端或血栓内，保证局部药物的高浓度，一旦血管再通即停止用药，避免盲目过度灌注溶栓药物，从而减少了药物不良反应的发生。动脉内局部药物灌注与机械疏通相结合，不仅加快血管 34 中国实用神经疾病杂志2010年

10、2月第13卷第3期Chinese Journal of Practical Nervous Diseases Feb2010，Vo113 No3再通，提高再通率，明显改善神经功能，且可减少动脉溶栓药物的剂量。因为机械疏通后可更有利于药物与血栓充分接触，微导丝、微导管与血栓的接触可以作为一种机械作用，疏通血栓，使药物与血栓的接触面增加，另外，机械疏通作用可以加快建立闭塞段的前向血流，有利于血管的快速再通。这使脑缺血时间缩短，闭塞区域残留脑血流将大于神经细胞及血管内皮细胞生存所需水平。明显改善患者预后，这在动静脉溶栓中都已得到证实。本组患者动脉灌注和机械疏通相结合溶栓后，DSA所示闭塞血管均有效快

11、速再通，其血管再通良好比例达到3644(818 )，也证实了这一点。美国心脏学会认为局部动脉内溶栓是可以接受的治疗措施，目前已有许多脑卒中诊治中心为起病6 h内的急性缺血性脑卒中患者进行动脉溶栓。比较认同的介入溶栓治疗时间窗，前循环梗死(n s)为68 h；后循环(xnhun)梗死由于其预后差、病死率极高；脑干对缺血再灌注(gunzh)损伤的耐受性强，可放宽至12 h，甚至2436 h口。然而由于个体差异，脑缺血强度、侧支循环建立的快慢各不相同，治疗的时间窗也不可能完全一样。有条件单位可借助MRI或SPECT(单光子发射式断层扫描)检查，以了解血流动力学改变来决定是否可以溶栓治疗。颈内动脉系统

12、急性脑梗死，当患者出现严重的神经功能障碍，CT 出现大脑中动脉高密度征(M1血管闭塞的标志)，或早期皮质、灰白质界限消失和脑沟变浅；MRA或DSA显示颈内动脉及其主要分支或大脑中动脉M1段闭塞，预后往往极差，溶栓时机应尽可能掌握在6 h内，能在3 h内更好。文献报道在起病后的6 h内进行动脉溶栓，脑出血(ICH)的发生率为109 32 ；而在68 h进行溶栓ICH 的发生率可达53 。本组病例中发生的4例脑出血溶栓时间在3 h后也支持以上观点。动脉溶栓和静脉溶栓相同，其主要并发症为症状性ICH，文献报道ICH 发生率为109 32 ；发生ICH病死率为83 86 5，本组ICH 发生率为444

13、(91 )。与目前报道的动脉和静脉溶栓治疗的出血率无显著差异。分析本组ICH 病例，我们发现在临床病情明显改善后不能力求影像学上的完美，为单纯提高血管再通程度而过度溶栓，从而导致医源性脑出血的发生。因此在溶栓过程中要对影像和临床综合分析并做出正确的判断。本组患者中共有4例术后即刻头颅CT检查结果显示缺血区或蛛网膜下腔有高密度影，而严重脑出血的只有1例。脑梗死的复发是一个较难预防的问题。文献资料表明复发性脑梗死的发生常常是多种危险因素综合作用的结果，其中尤以高血压、吸烟、高脂血症、糖尿病和TIA史比较重要。脑梗死病人一旦再次梗死，其痊愈率将下降5O 以上，而病死率增加约6倍，使预后明显恶化6。本

14、文再梗死2例(45 )，死亡2例(45 )，死于大面积脑梗死。因此，积极预防，治疗有关的危险因素，特别是上述几种因素将有利于降低脑梗死的复发，改善病人的预后。总之，本组病例治疗观察证实动脉溶栓治疗急性脑梗死安全有效。因此，我们认为急性脑梗死尿激酶在治疗时间窗内动脉溶栓治疗有效并相对安全，局部接触性溶栓与机械疏通相结合可有效提高血管再通率，大大提高疗效，并减少溶栓药物剂量，从而也减少了药物不良反应的发生_7。动脉溶栓治疗急性脑梗死可以明显改善患者的功能预后，是治疗急性脑梗死安全有效的方法。_动脉(dngmi)溶栓治疗可使急性(jxng)缺血性卒中患者转归良好美国(mi u)一项荟萃分析纳入5项随

15、机临床试验中的395例急性缺血性卒中患者，与对照组相比，接受动脉溶栓治疗的患者转归良好或极好，生存质量和血管再通率显著提高且神经功能缺损减少。尽管该疗法在一定程度上增加了患者颅内出血的风险，但未明显升高死亡率。早期动脉(dngmi)溶栓联合丹参川芎嗪注射液治疗急性脑梗死的临床(ln chun)观察早期介入性动脉溶栓在治疗急性(jxng)脑梗死方面已经取得了较好的临床疗效，不仅显著减少了患者死亡及严重残疾的危险性，而且还大大地改善了患者的生活质量1】。但由于其严格时间窗的局限性、副作用及并发症，仅用此治疗方法仍有部分患者无法取得较满意的疗效。我院神经外科于2009年1月至2010年2月采用超早期

16、选择动脉内溶栓并联合丹参川芎嗪注射液静脉滴注治疗急性脑梗死患者22例，取得较好的临床疗效，现将临床总结报道如下。3讨论(toln)急性缺血性脑卒中绝大多数是由于脑血管局部(jb)血栓形成(xngchng)或颅外栓子栓塞脑动脉导致脑血流灌注障碍所致。从病理生理学上看，由于神经细胞对缺血极为敏感随着缺血程度的增加，能够等待通过恢复血流来达到治疗效果的时间是有限的。脑梗死急性期应尽快恢复缺血区的脑灌注，即血流重建，阻止血栓扩展，缩小梗死范围。同时改善脑循环，包括血流动力学及微循环的改善，促进侧支循环的建立，脑保护治疗等。溶栓治疗旨在使闭塞血管再通，在缺血脑组织坏死之前恢复供血，从而纠正或维护急性脑梗

17、死患者的受损神经功能因而被认为是急性脑卒中最有效的治疗手段，且以6 h内动脉溶栓疗效最佳，其疗效优于静脉溶栓 。然而另一方面，动脉溶栓虽为首选治疗，但由于其严格治疗时间窗的局限性、副作用及三大并发症f尤其是脑出血、血管再闭塞和再灌注损伤)，仍有部分患者未能通过此法受益。如果血流得以再通。氧与葡萄糖等的供应恢复，脑组织的缺血损伤理应得到恢复，然而，事实上存在一个有效时间即再灌注时间窗的问题。如果血管再通超过再灌注时间窗这个时限则脑损伤继续加剧，此现象称为再灌注损伤髑。急性缺血性脑卒中属中医学“中风”范畴。多因正气不足，经脉空虚，邪人经络，气血痹阻，筋脉失养所致，治疗当以活血化瘀通络为主。丹参川芎

18、嗪注射液的主要成分是丹参素(包括丹参酚类与丹参酮类)与川芎嗪，两者分别从中药丹参与川芎中提取而得。丹参为双子叶植物唇形科丹参Salvia miltiorrhiza Bge的干燥根及根茎。丹参性味苦寒，归心、肝经，有活血化瘀、凉血消痈、清心凉血安神之功，对于各类瘀血阻滞证及疮痈肿痛、心神不宁证均有较好的治疗效果。川芎为伞形科多年生草本植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort的根茎，其性味辛温，归肝、胆、心包经，有活血行气、祛风止痛之功，对于气滞血瘀的痛证、头痛及风湿痹痛有较好疗效，其中最善于治血瘀头痛。将其有效成分丹参素与川芎嗪提取联合制成丹参川芎嗪注射液，共奏行气活血、化瘀

19、通络之功。从药理学角度讲，丹参素具有改善微循环，促进纤维蛋白溶解，降低全血黏滞度，改善血液流变性及微循环障碍等功用6-91。川芎嗪具有扩张脑血管增加血流量、降低耗氧量、抗氧化、抑制氧自由基的作用。减轻脑缺氧、缺血后再灌注损伤的作用。两组病例中，动脉溶栓后血管再通率治疗组与对照组比较差异无统计学意义表明介入动脉溶栓两组的疗效是一致的。溶栓后有3例显示主干动脉严重狭窄，出现部分再通后再闭塞引起大面积脑梗死。虽然有部分血管未再通或出现小梗死(n s)灶但溶栓后对进一步改善侧支循环的供血是有好处的。而丹参(dn cn)川芎嗪注射液治疗组在溶栓后24 h即显示出显著疗效(lioxio)，明显优于对照组，

20、21 d治疗组与对照组临床疗效比较差异有统计学意义，溶栓前后给予丹参川芎嗪注射液能有效改善血液流变学，使血液黏度明显降低：抑制纤维蛋白原转变成纤维蛋白，明显降低血浆内皮素，保护血管内皮，有效地改善脑梗死急性期的脑部血液循环，减轻梗死后脑组织的缺血坏死风险，防止细胞凋亡，同时减轻再灌注损伤，最大限度降低因再灌注损伤所致的病残率，从根本上改善患者的预后。本研究表明动脉溶栓和丹参川芎嗪注射液分别作用于脑梗死治疗的不同环节。二者有协同作用，未出现不良反应，安全可靠。因此，早期选择性动脉溶栓和丹参川芎嗪注射液联合应用治疗急性脑梗死是较为有效的治疗方案。_依达拉奉对脑梗死患者超时间窗溶栓治疗的神经保护作用

21、研究依达拉奉对急性脑梗死超时间窗( 6 小时) 溶栓患者的神经保护作用。方法选择发病612 小时内完成核磁共振灌注成像( PWI) 、核磁共振弥散成像(DWI) 检查且PWI DWI 的60 例急性脑梗死患者,3 讨论早期应用rt2PA 溶栓是治疗急性脑梗死最为有效的方法,也是抢救缺血半暗带的关键,而减轻再灌注损伤的核心是积极采取脑保护措施。事实上,能在6 小时的时间窗内得到溶栓的患者只为极少数4 ,因此,如何在缺血半暗带存在的情况下指导溶栓及减轻再灌注损伤,从而挽救患者生命和降低残疾率已成为目前研究热点。我们依据PWI 、DWI 不匹配这一客观的影像来确定缺血半暗带5 ,同时很好地观察了依达

22、拉奉在缺血再灌注损伤中的脑保护作用,为溶栓治疗和神经保护剂的运用提供直观、个性化的影像学信息。PWI 可快速、准确地评价脑微血管内血流动力学变化及微循环的变化,揭示脑组织内血流灌注信息,是目前较理想的超早期评价缺血脑组织可逆性和生存能力的影像学检查方法,DWI 反映的是脑细胞损伤的病理状态6 。文献报道 7 ,在急性缺血性卒中发生的12 小时之内,50 %80 %的患者存在着PWI、DWI 两者范围的不匹配,且在大多数的病例中,随着(su zhe)病程的进展,DWI 所代表的梗死(n s)范围将逐步扩大(kud),最终与PWI 异常范围趋于一致。因此, PWI异常范围与DWI 异常范围之差,是

23、活体界定缺血半暗带较为理想的方法8 。研究发现,启动溶栓的时间越长,患者可能出现再发缺血损伤的并发症几率就越高。这与急性脑梗死继发性损害- 缺血再灌注有关,脑缺血再灌注过程中可产生大量氧自由基,造成脂质、蛋白质和核酸过氧化,细胞膜破坏,最终导致神经元损伤,特别是超氧阴离子自由基是局灶性脑缺血再灌注后脑水肿形成和细胞凋亡的主要因素。依达拉奉是一种新型自由基清除剂,对缺血区脑组织的保护作用日益引起学者们的关注。大量研究报道 9 依达拉奉通过清除自由基而抑制脂质过氧化作用,减少血管内皮细胞损伤、自由基的产生和梗死体积,减轻神经功能障碍,对缺血后脑水肿亦有抑制作用。国内外研究证实该药通过减少神经细胞的

24、程序性死亡和坏死治疗急性脑梗死安全有效,并且有希望延长缺血周边组织可能恢复血流的治疗时间窗10 。同时,依达拉奉能够通过抑制细胞毒性水肿和减轻血管源性水肿,对抗缺血再灌注损伤,特别是对病灶周边的半暗带区有极好的神经保护作用。基于这些结果,依达拉奉对预防短暂缺血后迟发性缺血损害和较长时间缺血后亚急性血管源性水肿是有一定的价值。Okubo等 11 对SD 大鼠进行MCA 闭塞制作了脑梗死模型,3 小时内静脉单独给予普乐可复( FK506) 或rt2PA或联合应用两种药物,24 小时复查梗死体积,单用均有减小梗死体积的作用,合用效果显著。合用不仅逆转脑梗死继续发展的恶化趋势,而且可减少梗死体积,从而

25、为神经保护剂拓宽溶栓时间窗提供了强有力的实验基础。介于上述报道,我们的研究在PWI DWI 的前提下,将溶栓时间窗限定在12 小时内,联合rt2PA 和依达拉奉延长溶栓时间窗,治疗急性脑梗死。鉴于中国国民体质,对于PWI DWI 的患者,我们根据个体化原则给予了小剂量的rt2PA 治疗后A 组、B组患者的NIHSS 评分、ADL 评分均有明显改善,与对照组相比差异有统计学意义( P 0. 01) ,B 组患者在溶栓后各个节点的NIHSS、ADL 评分较A 组有改善( P 0. 05) ,且溶栓后3 个月的神经功能明显改善,提示远期疗效更好。B 组患者24 小时后复查头颅CT 梗死面积较A 组缩

26、小,提示应用依达拉奉可以通过缩小缺血半暗带来减少梗死的面积,改善神经功能。3 组治疗的不良反应差异无统计学意义,C 组的严重(ynzhng)并发症和恶化率略高于A 组和B 组。超时溶栓的临床疗效(lioxio)提示,可逆性缺血变为不可逆在时空上是一个动态(dngti)过程,而不是固定时间内的全或无现象。坏死过程在时空上不是均匀一致的,某一时刻存活的脑组织多少也不是整齐划一的。由3 组患者的脑CT 结果可以证实,24 小时后复查,A 组和B 组平均梗死体面积明显小于C 组,对照组全部病例显示脑梗死面积较入院扩大。可以认定在6 小时时间窗外,仍然存在通过治疗干预有可能被挽救的,即潜在可逆的缺血脑组

27、织。综上,溶栓可使供血动脉开通,神经保护药得以充分到达治疗区而发挥作用,同时,神经保护药可防止或减轻溶栓后的再灌流损伤。所以我们认为,在脑梗死治疗中,我们除了注重时效性、安全性和个体化,还应将溶栓药与针对缺血性脑损伤不同病理机制的脑保护剂、自由基清除剂依达拉奉联合应用,可以适当放宽溶栓治疗时间窗,对挽救患者生命,改善神经功能,减少并发症,提高生活质量有积极作用。_超越rt-PA 溶栓治疗“时间窗”1995 年新英格兰杂志发表了美国国立神经疾病及脑卒中研究院脑卒中研究（NINDS & ），同年欧洲合作组急性脑卒中研究（ECASS I & II）和北美多个国家联合研究（ATLANTIS A & B

28、）也相继发表。这些针对重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue type plasminogen activator，rt-PA）溶栓治疗急性缺血性卒中的大型经典临床研究均证明：对于病程 3 h的、符合适应证的急性缺血性卒中，rt-PA 静脉溶栓治疗是安全、有效的，随访3 个月、6 个月以及12 个月患者病残风险降低，而且并不增加颅内出血死亡的危险1-3。对2775例患者进行整体有效性分析研究发现：rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性卒中的有效性与时间关系密切，即使是在90360 min的时间范围内，对患者的预后也存在明确的线性关系4。rt-PA静脉溶栓治疗的有效性有赖于治疗

29、的时间窗，为此“时间窗”的概念亦随之产生。近年来，随着临床医学研究的深入，特别是神经影像学技术的发展和运用，3 h经典的“时间窗”概念受到挑战。2008年新英格兰杂志发表的ECASS III研究(European Cooperative Acute Stroke Study)就是最好的证明5。该研究共收集15个欧洲国家、821例急性缺血性卒中患者，其中418例在卒中后34.5 h接受rt-PA溶栓治疗（标准治疗组和治疗组），其余(qy)患者使用安慰剂。随访显示：卒中后90 d，无残疾(cn j)患者所占比例rt-PA治疗(zhlio)组较安慰组高34%（52.4%比45.2%;OR 1.34;

30、 95% CI 1.02-1.76; P=0.04）。该研究明确提示：rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性卒中的时间窗可以延长到发病后4.5 h。2009年1月24日柳叶刀杂志执行总编William Summerskill撰写的评述认为：ECASS III 及其他年度论文 “体现了临床研究的积极进取精神，拓展了人类对疾病的理解，增加了治疗过去认为无能为力的重要常见疾病的方法”。SITS- 国际卒中血栓溶解剂登记(SITS-International StrokeThrombolysis Register，SITS-ISTR)共纳入11 865例患者，结果同样显示r-PA静脉溶栓治疗的时间扩展至4.

31、5 h是安全有效的6。在急性缺血性脑卒中发病6 h内，采用多普勒颅内血管超声波和MRI弥散影象(diffusion-weighted imaging,DWI)技术选择病例，也有利于符合适应证的患者神经功能预后的改善，但是并不作为临床常规推荐7。DWI技术可对缺血半暗带做出评估，对指导rt-PA静脉溶栓治疗具有临床价值，但是由于总体研究病例不多，缺乏多中心、前瞻性研究，目前仍然存在许多争议9。由于基底动脉系统缺血性卒中病程凶险，预后不佳，因此对于临床诊断明确的、有影像学证据的患者，适当延长治疗时间窗可能会使更多患者获益10。BASICS 是一项前瞻性、多中心的基底动脉闭塞溶栓研究。该研究共纳入6

32、62 例患者，184 例抗栓治疗，37% 预后良好；80例静脉溶栓治疗，45%预后良好；41 例动静脉联合，36% 预后良好；290 例动脉溶栓，25% 预后良好。虽然没有显示动脉溶栓的优势，但是同样提示延长基底动脉溶栓时间有预后良好的趋势 8 。2 0 0 8 年澳大利亚发表的溶栓影像学评估试验（Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）根据MRI不匹配而扩大溶栓时间窗原则入选了101例患者。该组患者平均国立卫生研究院卒中评分（national institute of health stroke scale，NIHSS

33、）为13.85，不匹配的占86%，于发病后36 h 开始治疗（溶栓组52 例、对照组49 例）。试验结果提示：虽然患者脑组织梗死体积变化没有统计学差异，但是血管再通比例以及神经功能恢复良好结局比例增多9。从1995年到2009年，14年来，虽然3 h溶栓治疗“时间窗”这一概念对 rt-PA静脉溶栓治疗的安全性起到积极作用，但是也严重限制了临床rt-PA静脉溶栓治疗的临床应用。溶栓治疗“时间窗”对确保溶栓治疗的安全性是必要的。在临床研究还不能明确区分rt-PA治疗安全性的其他相关指标时，“时间窗”仍然是临床溶栓治疗的基本依据。但是，我们也应该看到“时间窗”并不是一个恒定数字。随着基础研究以及其他

34、相关监测指标的不断完善、随着临床研究的不断深入，针对不同的个体，溶栓治疗“时间窗”必然存在不同的差异。缺血性卒中的临床治疗目标(mbio)并非单纯的梗塞血管“再通”，而是让缺血的脑组织能够(nnggu)及时“恢复(huf)血流灌注”。因此，仅仅注重rt-PA溶栓治疗后梗塞血管的再通显然是不够的。缺血半暗区的血流恢复可以来自梗塞血管的再通，也可以来自侧支循环开放。临床上我们确实可以从影像学上看到，溶栓治疗后血管梗塞仍然存在、脑组织梗死病灶依然存在， 但是神经功能已经恢复良好的现象。从ECASS III的研究结果以及诸多临床试验和现象，我们可以清楚看到，“时间窗”概念不是限制rt-PA溶栓治疗的条

35、件，而是制约临床更严格实施溶栓治疗的标准。随着基础和临床研究的不断进展，我们可以看到“时间窗”概念正在与时俱进。rt-PA溶栓治疗急性缺血性卒中的最终成功不仅仅来自“时间窗”，也来自规范的流程和严格监测，这是溶栓治疗安全性的必要保证。SITS 研究即是通过建立溶栓准则来保证和提高溶栓的疗效和安全性的。NINDS 研究结果显示青年人比老年人更能从溶栓治疗获益。在SITS-MOST 研究10（ 6483 例患者），年龄45 岁的患者与年龄45岁的患者相比，自发性脑出血(spontaneous intracerebral hemorrhage, SICH)的发生率（4.1% 比 7.5%；P0.00

36、1）和死亡率（5.5% 比 11.7%，P0.001）均较低。该研究同时还发现年轻脑卒中患者的死因多为脑卒中本身。溶栓后血压与卒中预后研究分析了SITS-ISTR研究20022006年的10 581例溶栓患者。分别记录患者入院前以及治疗2和24 h的血压情况，根据血压情况在溶栓后进行持续7 d的相关治疗。研究将患者分为4组：有高血压病史进行降压治疗组（5366例），有高血压病史没有进行降压治疗组（1501例），新发现的高血压进行降压但（963例）和无高血压组（2493 例）。研究结果显示急性脑梗死患者溶栓治疗后收缩压水平高的患者预后不良（P0.001）。收缩压增高比例与SICH 的发生率呈线性

37、相关，与死亡率呈U 型相关。溶栓早期将收缩压降低至141150 mm Hg预后最好。rt-PA 溶栓治疗基底动脉闭塞（BAO）仍然倍受争议。一项单中心的纵向研究11将动脉内溶栓治疗与静脉注射阿昔单抗联合取得了一定的成果。在106 例确诊BAO 病例中，有87 例进行了血管造影。其中，75 例接受了完整的治疗方案。联合治疗组患者有较高的血管再通率（83.7% 比 62.5%; P=0.03）、更高的存活率（58.1% 比25%；P=0.01）和更好的预后（没有或轻到中度残疾） mRS（ modified Rankin Scale），03; 34.9% 比12.5%；P=0.02。症状性脑出血在两

38、组患者的比例相似（联合治疗组14% 比 动脉内溶栓治疗组18.8%；P=0.41）。研究认为血管再通的独立影响因素包括(boku)：年龄（OR, 0.95; 95%CI, 0.910.99）、房颤（OR, 6.53；95%CI, 1.1437.49）和联合(linh)治疗（OR, 3.37；95%CI, 1.0211.18）。预后(yhu)的独立影响因素包括：基线Glasgow 昏迷量表评分（OR 1.24；95%CI, 1.031.45）、和成功的联合治疗（OR 3.744；95% CI, 1.0413.43）。我们从这些研究中不难看到，虽然溶栓治疗已经走过了14个年头，但是在未来急性缺血性

39、卒中溶栓治疗的中华脑血管病杂志（电子版）2009 年4 月第3 卷第2 期 Chin J Cerebrovasc Dis (Electronic Edition), April 2009, Vol. 3, No. 2 51道路中还有更长的路需要去走这些研究只是一个开始，ECASS III的研究结果只是为我们吹响了进军的号角。急性缺血性卒中溶栓治疗进展的循证医学证据李卫征郝子龙吴波刘呜【关键词】急性病； 脑缺血； 血栓溶解疗法； 循证医学； 综述文献DOI：103969jissn16726731200905002脑卒中是人类第二位致死原因和成人主要致残原因，其中缺血性卒中占4370。7890。在

40、我国，每年新发脑卒中(116219)，10万人，脑卒中发病率(2598671900)10万。脑卒中严重危害着人类的健康，给患者家庭及社会造成沉蕈负担。关于急性缺血性卒中预防和治疗的研究不乏文献报道，但高级别证据证实有效的方法仅包括卒中单元、超早期溶栓治疗和阿司匹林治疗等。溶栓治疗由于受到治疗时间窗较短及治疗后出血等因素的限制，未能在临床广泛应用。笔者拟对溶栓治疗进展和主要研究证据，以及最新脑血管疾病临床实践指南中的相关内容进行综合分析，以期为急性缺血性卒中溶栓治疗的临床实践提供参考依据。一、溶栓治疗的效果溶栓治疗药物包括重组组织型纤溶酶原激活物(rtPA)、尿激酶、链激酶等，其中以rt-PA和

41、尿激酶临床最为常用。1995年，美国国立神经病学与卒中研究所(NINDS)脑卒中rtPA研究组对624例急性缺m性卒中患者进行随机、双盲、对照临床试验，结果显示，急性缺血性卒中患者(hunzh)发病3 h内静脉(jngmi)应用nPA(090 mgkg)溶栓治疗(zhlio)，发病后3个月转归良好(神经功能恢复正常或接近正常)者约占50，对照组占28；溶栓组患者症状性颅内出血发生率约为640，对照组060，差异具有统计学意义(P0001)h。鉴于此，美国食品药品监督管理局(FDA)于1996年批准rtPA用于急性缺血性卒中3 h内的溶栓治疗。欧洲协作组急性脑卒中研究(ECAss)I期和期临床试

42、验分别纳入620例和800例急性缺血性卒中患者，rtPA剂量为110 mgkg和090 mgkg，治疗时间窗均6 h，结果显示，溶栓组与对照组患者发病后3个月神经功能比较，差异无统计学意义(P=0277)b。Wardlaw等b1对rtPA作者单位：61004l成都，四川大学华西医院神经内科通讯作者：刘鸣(Email：wyplmhhotmailcom)静脉溶栓治疗的效果进行Cochrane系统评价，共纳入2889例患者，结果显示，发病6 h内予以rtPA静脉溶栓治疗，疾病早期和随访期末病死率升高(0R=1240，95CI：08501810；0尺=1170，95CI：09501450)，致死性颅内

43、出血的发生率显著升高(0R=3600，95CI：2280。5680)，远期病死率或病残率降低(D尺=0800；95CI：O6900930)。表明，脑卒中3 h内静脉应用nPA溶栓治疗可增加症状性颅内出血的风险，但可显著改善脑卒中患者的功能结局，不增加死亡风险；脑卒中6 h内r1PA静脉溶栓治疗仍可获益，但症状性颅内出血和死亡的风险均屁著增加。国家“九五”攻关课题“急性脑梗死六小时以内的静脉溶栓治疗”是目前我国最大规模的尿激酶溶栓治疗临床试验【6J，51家医疗中心参与研究，共纳入465例急性缺血性卒中患者，发病时间20患者PWIDWI不匹配，溶栓组与对照组比较差异无统计学意义H“。阿替普酶溶栓治

44、疗急性缺血性卒中试验(SITSISTR)将急性缺血性卒中患者(hunzh)分为两组，包括3 h溶栓治疗(zhlio)组(664例)和3450 h溶栓治疗(zhlio)组(1l 865例)，两组患者神经功能改善和颅内出血差异无统计学意义(P=0180，0052)，提示，溶栓治疗时间窗延长至发病后450 h仍安全、有效h“。欧洲协作组急性脑卒中研究期试验对821例急性缺血性卒中(发病时间3450 h)患者进行rtPA静脉溶栓治疗，以发病后3个月mRS评分01分作为神经功能改善评价标准，结果显示，溶栓组5240患者神经功能改善良好，对照组为4520，差异具有统计学意义(P=0040)，表明，急性缺血

45、性卒中后3450 h予rtPA静脉溶栓治疗仍可使患者获益“。溶栓治疗时间窗由以往的出现首发症状后3 h延长至450 h，在筛选患者进行溶栓治疗时，除考虑治疗时间窗，还应结合患者的影像学资料，影像学检查显示动。脉闭塞或缺血半暗带区等均与溶栓治疗效果相关“。三、溶栓治疗的给药途径目前，临床通常采用静脉溶栓治疗，但是由于药物剂量较大，易发生全身不良反应，尤其是增加颅内出血的风险。其他治疗途径包括动脉溶栓、联合(动脉+静脉)溶栓等。Furlan等鲥进行的尿激酶治疗急性脑栓塞期试验(PROACT)，对美国和加拿大43家医疗中心的180例大脑中动脉近端急性缺血性卒中(发病时间6 h)患者施行单链尿激酶型纤

46、溶酶原激活物(scuPA)和肝素动脉溶栓治疗，结果显示，溶栓组患者血管再通率达66，对照组为18；随访90 d，溶栓组40患者神经功能接近正常水平(mRs评分2分)，对照组为25，差异具有统计学意义(P=O040)，表明，动脉溶栓有效。MielkfI等【1引进行的一项Co(hrane系统评价，对不同溶栓途径的疗效进行比较，仅纳入一项小样本随机对照临床试验，结果显示，nPA静脉溶栓治疗后再行动脉溶栓治疗者，与单纯静脉溶栓治疗者比较，随访期末病死率或病残率并未显著降低(DR=21 80，95cI：05808150)。基底动脉国际协作研究(BAsICs)共纳入662例基底动脉闭塞患者，184例抗血栓

47、治疗者中37预后良好，80例静脉溶栓者中45预后良好，41例联合(动脉+静脉)溶栓者中36预后良好，290例动脉溶栓者中25预后良好n”。表明，尽管动脉溶栓是治疗基底动脉闭塞最为常用的方法，但与其他方法比较并无明显优势，同时由于各治疗组患者的基本情况存在差异，尚待进一步的研究。四、指南(zhnn)推荐2009年1月，欧洲(u zhu)卒中组织(ESO)执行(zhxng)委员会和写作委员会对缺血性卒中与短暂性脑缺血发作治疗指南进行更新“：急性缺血性卒中后450 h静脉应用rtPA(090 mgkg，最大剂量为90 mg)，10静脉注射，其余于60 min内静脉滴注(I类证据，A级建议)，尽管发病

48、后3。450 h溶栓治疗超出欧洲指南规定的范围；采用多模式影像学检查有助于溶栓治疗患者的筛查，但不建议在临床中常规应用(类证据，C级建议)；建议血压185110 mm Hg(1 mm Hg=0133 kPa)的急性缺血性卒中患者，溶栓治疗前行抗高血压治疗(类证据，优良临床实践点)；若神经功能缺损与急性缺IlIL性卒中有关，建议脑卒中伴抽搐患者应用rI_PA静脉溶栓治疗(类证据，优良I临床实践点)；尽管欧洲指南尚朱提及，但是对于80岁患者，建议选择性静脉应用mPA溶栓治疗(类证据，c级建议)；急性大脑中动脉闭塞3 h的基底动脉闭塞患者仍可以选择静脉溶栓治疗(类证据，B级建议)；缺血性卒中发病时间

49、48 h患者，建议应用阿司匹林(160。325 mg负荷剂量)治疗(I类证据，A级建议)；拟施行溶栓治疗患者，24 h内不可应用阿司匹林或其他抗血栓药物；急性缺血性卒中患者，不建议应用其他抗血小板药物(单用或联合应用)(类证据，c级建议)；不建议应用糖蛋白b和(或)a抑制药(I类证据，A级建议)；急性缺血性卒中患者不建议应用普通肝素、低分子肝素或类肝素药物(I类证据，A级建议)；目前，尚无针对缺血性卒中应用神经保护药物的推荐(I类证据，A级建议)。五、小结急性缺血性卒中患者溶栓治疗效果肯定，但大多数患者常因延误治疗时机而错过最佳治疗时问窗。应建立溶栓治疗的标准和流程以确保患者获得及时的诊断与治

50、疗，避免患者错失有效治疗时机【l。同时，I临床医师应坚持循证医学与个体化治疗相结合的原则，正确选择治疗指南，同时根据对证据、临床经验及其他多种因素的综合考虑选择恰当的个体化治疗方案】，使临床决策更为科学化。扩大时间窗溶栓：急性(jxng)卒中治疗13年来最大的进步(jnb) 欧洲(u zhu)协作性急性卒中研究-3（ECASS3）结果解读述评卒中是危害人类健康的最重要疾病之一，是我国人群死亡的第二位原因和成人残疾的第一位原因。虽然通过积极改变生活方式和严格控制血管性危险因素，卒中的一级和二级预防取得了一定的成效，但对急性卒中的治疗还缺乏有效的手段。例如，对危害性最严重的脑出血，目前还没有一项治

51、疗方法（止血、脱水、手术或神经营养）经随机对照试验被证明是确切有效的。急性缺血性卒中约占卒中的80%，上世纪90年代以来经随机对照试验及meta分析证明有效的急性治疗方法也只有重组型纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogenactivator，rtPA）溶栓、卒中单元和阿司匹林，三者构成各国治疗指南的核心和支柱。就三者的疗效看，溶栓是最具疗效的药物治疗方法。然而，rtPA溶栓治疗严格的时间窗使得绝大多数患者失去了治疗机会，如何使更多的患者获益是当前面临的重要的挑战。1 各种溶栓治疗的疗效毫无疑问，迅速溶解血栓、再通血管、恢复血供是急性脑梗死治疗的关键和最重要手

52、段。上世纪70年代后就逐渐开展不少的治疗试验探索溶栓的疗效和安全性，试验的主要方法是静脉用链激酶、尿激酶、原尿激酶、rtPA以及动脉溶栓。试验结果参差不齐，用链激酶者多伴有出血增加和死亡增加，而用rtPA者则疗效和不良反应与治疗时间密切相关。如2004年的溶栓治疗meta分析，总结18个试验对5727例患者(hunzh)6 h内使用(shyng)各种溶栓治疗的结果，出血显著增加(zngji)，致死性出血的比值比（odds ratio，OR）为4.3，症状性出血的OR 为3.4，36个月死亡的OR 为1.33。而meta分析11项不包括链激酶的溶栓药物（包括尿激酶和降纤酶）治疗的3709例患者结

53、果，死亡率无显著增加，O R 为1.0 8（95%CI 为0.81.39，P =0.3）1。因此，用rtPA溶栓成为重要的选择。2 rtPA溶栓的疗效2.1 来自于临床试验的疗效证据2 .1 .1 美国国立神经疾病与卒中研究所（U.S. National Institute of NeurologicalDisorders and Stroke，NINDS）的rtPA试验 r t PA试验是溶栓治疗的里程碑，发表于1995年，是近几十年来急诊脑梗死最有效治疗的奠基2。试验入选起病3 h内经计算机断层扫描（computed tomography，CT）排除出血的患者624例，随机分组后，溶栓组予

54、以rtPA（0.9 mg/kg体重），半数溶栓者在90 min内接受治疗。两组均为中等严重程度卒中患者，国立健康研究院卒中评分（National Institute ofHealth Stroke Scale，NIHSS）1415分，对所有患者严格控制血压，24 h住重症监护病房。主要终点指标为24 h恢复或NIHSS下降4分，治疗组为31%（NIHSS评分8分），对照组为20 %（NIH SS评分12分）。其他结局指标中，3个月的功能结局完全或接近完全恢复在溶栓组为50%，对照组为38%，两组比较差异有统计学Chin J Stroke, 14 oke, Jan 2009, Vol 4, No

55、.1意义（P =0.033）。溶栓治疗使得生活独立的治疗需要数（number needed to treat，NNTT）为6、完全神经功能恢复的N N T T为9。溶栓对包括腔隙性梗死的各卒中亚型患者有效。安全性方面，溶栓治疗的症状性出血率为6.4%，对照组为0.6 %，两组比较差异有统计学意义（P 0.001）。出血多在24 h内，半数致死性。但两组间30 d、90 d的病死率并无差异。即使在高危患者，溶栓组结局仍然优于对照组。年龄75岁和病情轻（NIH SS评分20分）者良好结局的比例高。2.1.2 欧洲协作性急性卒中研究（EuropeanCooperative Acute Stroke

56、Study，ECASS）3和E C A S S - 4 E C A S S试验入选患者6 2 0例，rtPA使用剂量为1.1 m g/k g体重，时间窗为6 h内，平均(pngjn)4 h。结果发现溶栓组出血(ch xi)明显高于对照组（20% vs 6%），出血(ch xi)与高剂量、时间长、违反方案比例高（35%）有关。结果显示溶栓组与安慰剂对照组在3个月的死亡和疗效上无统计学差别。对其中87例3 h内溶栓者的事后分析发现结局完全与N I N D S试验结果相同，溶栓组无或轻微残疾的比例较对照组显著高（41% vs 29 %）。ECASS-入选患者800例，rtPA使用剂量为0.9 m g

57、/kg体重，时间窗为6 h内，严格控制血压；溶栓组和对照组均有约1/3患者在3个月后改善改良的Rankin量表（Modified Rankin Scale，MRS）评分01分，无统计学差异。事后分析显示溶栓组MRS评分为02分者显著高于对照组（54% vs 46%，P =0.024），死亡和依赖者（M RS评分36分）显著少；溶栓组出血率高（8.8% vs 3.3%）；两组病死率无统计学差别。分析结果提示6 h内溶栓并不显著增加不良预后。2.1.3 阿替普酶溶栓作为缺血性卒中的急性非介入性治疗（Alte pla se T h ro m b olysisfor Acute Noninterven

58、tional Therapy inIschemic Stroke，ATLA NTIS）试验5 依据N I N D S试验和E CA S S试验结果，为回答3 h后rtPA溶栓（剂量0.9 m g/kg）是否仍然有效而开展，入选患者142例，6 h内溶栓，试验因治疗组患者3个月的出血和死亡显著高、疗效无统计学差异而提前终止。2.2 来自于临床应用的有效性证据2.2.1 来自于卒中专业中心的临床经验 逆转卒中的阿替普酶标准治疗（Standard Treatmentwith Alteplase to Reverse Stroke，STARS）6是美国食品药品监督管理局（FDA）资助的前瞻性观察，治疗

59、389例，有33%违反方案要求，平均治疗时间窗164 min。结果显示溶栓治疗者30 d的病死率为13%、症状性出血率为3%，与NIN DS试验的13%和20 %相当。许多前瞻队列研究结果与NINDS试验结果相当。2.2.2 来自于对溶栓治疗不熟悉的非卒中中心的经验 对美国29个医院完成的70例溶栓与3878例未溶栓病例进行对比，发现溶栓疗效不佳，原因是违反方案较多（达50%），包括没有严重度评估、没有血压检测、时间窗超过3 h、24 h内用抗血小板药、溶栓期未控制血压等。对10家医院的50例溶栓回顾分析显示违反方案者出血和不良(bling)预后多。加拿大组织纤溶酶原激活剂治疗卒中疗效(lio

60、xio)研究（Canadian Alteplasefor Stroke Effectiveness Study，CASES）显示，溶栓治疗(zhlio)3 9 4例，出血率为4 %，预后同NINDS试验结果。2 .2 .3 卒中溶栓安全性监测观察（S a f eI m ple m e nt atio n of T h r o m b olysis i nStroke-Monitoring Study，SITS-MOST）7欧洲在批准rtPA上市后提出必须开展上市后疗效和安全性观察，因而启动了SITS-MOST，发现rtPA上市后治疗的疗效与安全性与临床试验的结果接近。2.3 来自于系统回顾和m