抗抑郁药物治疗策略

1、抗抑郁药物治疗策略抗抑郁药物治疗策略 一、总体治疗策略的发展趋势 二、当前的策略重点一、总体治疗策略的发展趋势 转变药物研发和临床应用的方向 将注意力从当前的治疗 转移至临床前的药物研发和早期临床药理学方面。（NIMH） 对于现有的治疗方法（居于临床现象学的对症治疗方法，根据临床试验研究组间差异或改变来选择药物治疗的方法），转移至通过各亚人群的支持试验，识别个体反应的可靠预测因子（如，包括获益和不良反应的生物标识），根据这些个体化的生物指标为患者选择某一个体化的特定治疗以获得预期疗效，避免不良反应。 同理，也可以寻找预治方法（即干预方法），在疾病早期使用以预防残疾。 NIMH主任Thomas

2、Insel的观点寻找预示早期疾病和药物治疗新靶点途径表观遗传学改变脑环路激活细胞内信号通路调节脑结构改变神经可塑性RNA表达改变以及蛋白质组学代谢标志物新的进展一个新的抗抑郁药物作用靶点的关注点谷氨酸受体，已取得了抗抑郁药物数小时内快速起效而非数周起效的早期证据；NIMH已提出了名为“难治性抑郁的快速起效治疗（RAPID）题案”；代谢型谷氨酸受体5拮抗剂的实验有望为患有智力缺陷的脆性X综合症患者提供帮助；二、当前的策略重点策略一：以药物受体药理学特征为导向；策略二：以药物药代动力学特征为规范；策略三：重视抑郁两种临床相的诊治；策略四：严防自杀是抗抑郁治疗的关键策略。 策略一：以药物受体药理学特

3、征为导向抗抑郁药物的疗效和不良反应与靶受体的药理学特征密切相关；与药物疗效相关的靶受体主要有DA、5-HT、NA能受体、 受体和5-HT转运体、NA转运体、谷氨酸受体以及褪黑激素能激动和互补性5-羟色胺2c拮抗作用等；与药物不了反应相关的靶受体主要有H1、ACH、Alpha1、Alpha2、以及5-HT2、5-HT3和5-HT转运体、NA转运体等。 Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000) 一）疗效与靶受体药理学特征关系的新进展 单胺类神经递质代谢失调假说一直用于解释抑郁障碍和抗抑郁药物疗效的理论。但并未被证实是抑郁乃至双相障碍的主要发病机制

4、。实际上，仅靶向单胺并不是缓解抑郁症状的必备条件。 目前，前沿研究提出了与单胺假说并列的其他模式：如兴奋性中毒、神经炎症、新陈代谢和细胞氧化还原（肌细胞氧化应激）模型，揭示出一些与疾病相关的受体，并正在研发新的有效药物 。兴奋性中毒模型 谷氨酸系统功能失调（如N-甲基天冬氨酸受体复合体即NMDA）在双相情感障碍（包括双相抑郁）的病理生理机制中发挥关键作用，谷氨酸受体复合体呈现的基因遗传多态性与这类障碍相关。兴奋性中毒模型 研究表明： 1、谷氨酸释放抑制剂利鲁唑（FDA推荐用于治疗肌萎缩侧索 硬化症）50-200mg/d治疗8周，MADRS评分，结果显示抑郁症状显 著改善。 2、非竞争性NMDA

5、受体阻滞剂氯胺酮单剂量静脉注射联合碳酸 锂或丙戊酸纳治疗，在给药40分钟内即可减轻抑郁症状，药效可 持续到给药后的第三天。总体约71%的患者有效，且不会显著增加 轻躁狂或躁狂，但会引起分离症状。炎症网络系统模型炎症网络系统功能的异常活化与双相抑郁证候学存在因果关系；双相躁狂和抑郁患者的促炎因子（白细胞介素-6和肿瘤坏死因子TNF-）浓度升高；碳酸锂通过对促炎/抗炎网络系统的调节作用治疗双相障碍；炎症网络系统模型环氧合酶-2（COX-2）抑制剂可保护性对抗谷氨酸盐诱导的神经毒性作用；COX-2可阻止正常衰老过程中神经元内细胞活性因子、前列腺素和肿瘤坏死因子（TNF）的增加；COX具有对下丘脑-肾

6、上腺轴的调节作用。炎症网络系统模型 研究表明： COX-2抑制剂塞来考昔作为潜在的抗抑郁剂400mg/d 联合一种心境稳定剂或抗精神病药治疗/双相抑郁成 年患者，结果患者抑郁症状均有改善； 抗炎治疗途径在双相情感障碍中可能起到了快速抗 抑郁的作用。新陈代谢活动模式神经元胰岛素介导的多重生物活动是以新陈代谢（如增加葡萄糖的摄取）、神经调节（如抑制神经元对去甲肾上腺素的再摄取）、生长调节（如促进神经突触的外伸和发生）以及神经内分泌为主要特征。总体而言，细胞学、分子学以及生理学研究数据均显示胰岛素在正常（和病态）的记忆过程中都发挥着重要的作用。新陈代谢活动模式 研究表明： 胰岛素增敏剂罗格列酮对重性

7、抑郁患者有抗抑郁作用； 在研项目： 1、鼻饲胰岛素和胰岛素促秘剂（如肠促胰岛素）对双 相患者的抗抑郁效果。 2、节食、减肥手术以及饮食调节（如生酮膳食疗法)能否改善双相障碍患者的症状.抗氧化剂作用模式氧化应激和细胞氧化还原过程的异常在双相障碍的病理生理学机制中发挥作用；锂盐和丙戊酸纳可以保护神经元不受氧化应激的损害；谷胱甘肽是分布于多种组织的抗氧化剂；双相障碍患者体内谷胱甘肽水平异常；谷胱甘肽产生的速率受其前体半胱氨酸的限制；抗氧化剂作用模式N-乙酰半胱氨酸是半胱氨酸的乙酰化衍生物，具有更高的生物利用度。N-乙酰半胱氨酸具有神经保护作用；研究显示： N-乙酰半胱氨酸（1g bid）与常规药物治

8、疗联合使用可有效改善患者的抑郁症状，且不会引起轻躁狂或躁狂，耐受性良好。不良事件有体力改变、头痛、烧心计关节疼痛加剧。莫达菲尼和阿莫达菲尼 莫达菲尼是FDA推荐的改善阻塞性睡眠呼吸暂停综合征以及倒班工作睡眠障碍的过度嗜睡患者的失眠症状的药物，作用机制目前尚不清楚，可能与 DA能系统等多种神经化学系统有关。 研究显示，莫达菲尼100-200md/d用于成年双相障碍患者可有效改善患者的抑郁症状，未见急性轻躁狂或躁狂症。莫达菲尼和阿莫达菲尼 阿莫达菲尼（Amodafini）是长效的莫达菲尼同分异构体； 研究显示： 服用奥氮平、锂盐或丙戊酸的同时给予阿莫达菲尼150mg/d抗抑郁治疗，结果抑郁症状明显

9、改善。常见的不良反应是头痛、腹泻和失眠。二）不良反应与靶受体药理学特征的关系 重点阐述抗抑郁药物与下列靶受体作用所致的不良反应： 5-HT2、5-HT3受体亚型； NOS受体； DA与5-HT相互拮抗与催乳素的关系； 抗抑郁药导致脑卒中的风险； 抗抑郁药与冠心病； 抗抑郁药与心律失常的风险； 抗抑郁药物的撤药反应。 1、5-HT2和5-HT3激活所致的不良反应 5-HT2激活时与失眠、焦虑/激动不安和性功能障碍有关。 5-HT3激活时与恶心、呕吐、头痛有关。 2、NOS抑制的不良反应 NO的药效学特征一氧化氮负责调控广泛的生理活动，包括血管舒张、神经传递、炎症和血小板的抑制等。 NO是血小板活

10、动的强大抑制剂 . 许多与NO生成受损有关的病理现象导致了动脉粥样硬化的发生和血管血栓的形成。 NO通过 NO合成酶 (NOS)在细胞内合成。 某些SSRIs药物抑制NOS， NO 生成受损，有助于动脉粥样硬化的发生和血管血栓的形成； NO合成的减少在高血压、冠心病等疾病的发病机制中扮演重要角色； 性功能低下。NOS受抑制的不良后果L. T. van Zyl et al. J Thromb Thrombolysis 2008 Jan.3、 SSRIs对催乳素的影响 几乎所有的SSRIs（舍曲林除外）均可升高血浆催乳素水平。 在催乳素的分泌上，DA与5-HT有相互拮抗的作用。DA与5-HT相互拮

11、抗作用对催乳素的影响在催乳素的分泌上，多巴胺和5-HT有相互拮抗的作用Psychopharmacology (1998) 137 : 201202 4、抗抑郁药与脑血管事件（脑卒中）的关系 病例交叉研究 抗抑郁药物对5-HT和NE转远体 的抑制作用与脑卒中的关系 Wu CS, Wng SC, Cheng YC, Gau SS Am J Psychiatry 2011； 168： 抗抑郁药对5-羟色胺转运体（5-HTT）的解离常数（Kd) 依据药物与5-羟色胺转运体的解离常数（Kd）将选择性5-羟色胺再摄取抑制剂分为三组： 1）高亲和力5-羟色胺再摄取抑制剂，即高Kd（1nmol/L）； 2）中

12、Kd（1-10nmoI/L）； 3）低Kd（10nmoI/L）； 依据药物与去甲肾上腺素转运体的Kd将抗抑郁药 分为三组： 1）高Kd（100nmol/L）； 2）中Kd（100-1000nmoL）； 3）低Kd（1000nmoL）；抗抑郁药对去甲肾上腺素转运体（NET） 的解离常数（Kd)研究结果（1） 抗抑郁药使脑卒中的风险提高48%，且风险提高的幅度高亲和力的5-羟色胺转运体抑制剂大于低、中亲和力的转运体抑制剂；研究结果（2） 抗抑郁药使用同时增加缺血性和出血性脑卒中的风险；研究结果（3） 高亲和力的5-羟色胺转运体抑制剂有更强的抗血小板作用，也与其他器官系统异常出血的风险增高相关；研究

13、结果（4） 高亲和力的5-羟色胺转运体抑制剂导致缺血性卒中的风险更大。 可能的机制： 抗抑郁药引起血管收缩，通过介导血管平滑肌细胞的5-羟色胺受体引起血管收缩，并此时血栓在脑动脉粥样硬化患者中形成； 即使低亲和力的5-羟色胺转运体抑制剂的使用也会增加两种类型的脑卒中的额外风险； 其他抗抑郁药物导致脑卒中的风险的基本机制有待进一步调查。研究结果（5） 低和中亲和力去甲肾上腺素转运体抑制剂比高亲和力抑制剂更容易导致脑卒中。 可能的机制： 高亲和力的去甲肾上腺素转运体抑制剂降低了血管迷走神经抑制反应，从而降低了脑循环血流灌注不足的可能性，并降低了卒中的危险。抗抑郁药对5-HTT和Net抑制程度与卒中

14、风险的相关性 0123456 卒中风险（调整比值比）低中高低中高 5-羟色胺转运体（5-HTT） 去甲肾上腺素转运体（NET）数据来至24214例处方抗抑郁药，且在1988-2007年间因卒中首次住院的患者误差线表示95%可信区间抑制程度研究结果（6） 卒中的风险与平均每日抗抑郁药剂量呈正相关；与抗抑郁药治疗的时间呈正相关；但使用较长时期抗抑郁药的患者没有额外的卒中风险。研究结果（7） 长期使用抗抑郁药对防止卒中可能有保护作用，可能是： 1）抗抑郁药的抗血小板作用可以防止血栓形成； 2）抑郁症和心理困扰是卒中的危险因素，足疗程的 抗抑郁治疗可消除这些因素的有害影响； 另有观点认为，长期使用抗抑

15、郁药患者停药可能增加卒中的风险。事实上，抗抑郁药停药综合症与植物神经系统不稳定有关，这可能对心血管系统造成不利影响。 3）易感性枯竭可能解释长期使用抗抑郁药患者卒中的风险降低。结 论抗抑郁药的使用导致卒中的风险增加；建议从低剂量开始使用抗抑郁药，并密切监测最初处方的不良反应，特别是在脑血管事件的高危人群进行；使用高亲和力的5-羟色胺转运体抑制剂的抗抑郁药似乎增加卒中的风险；仍需进一步调查抗抑郁药和卒中风险潜在的生物学机制。5、抗抑郁药的心律失常风险 布鲁加达（Brugada ）综合症 抗抑郁药和抗精神病药物诱发的心源性猝死。1922年首次被描述为一种以独特的心电图为表现的综合症。是一种离子通道

16、障碍，即所谓离子通道疾病。 心电图异常变现为：右束支传导阻滞和右心前区导联持续抬高为基本特征。 这种综合症的心电图表现可能是间歇性的。因此，心电图结果正常也不能排除此综合症的可能。抗抑郁药的心律失常风险 布鲁加达（Brugada ）综合症 布鲁加达综合症患者应尽量避免使用包括抗心律失常药、精神类药、抗心绞痛药。特别是避免使用精神类药物，包括阿米替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、锂盐、洛沙平、去甲替林、和三氟拉嗪。其它应尽量避免使用的药物包括卡马西平、氰美马嗪、多虑平、氟西汀、丙咪嗪、马普替林、奋乃静、苯妥英纳和硫利哒嗪。抗抑郁药的心律失常风险 布鲁加达（Brugada ）综合症 诊断依据： 1、特征

17、性的心电图表现； 2、临床表现包括以下至少一项：晕厥、心跳骤停、多形性室性心动过速（PVT）或心室颤动，和/或其有一家庭成员曾在45 岁之前心脏猝死。 此综合症是家族性的，男性比女性更常见，但尖端扭转性室性心动过速（TdP）女性比男性常见。是常染色体显性遗传，不完全外显率和发病率为5-66/10，000。 抗抑郁药的心律失常风险 QT间隙延长的诊断标准 等级正常边缘延长成年男性成年女性430ms450ms430-450ms450-470ms450ms470ms6、抑郁症与冠心病抑郁症在急性心肌梗死后患者中较常见，发病率约为普通人群的3倍；15%-20%的心梗后所患得抑郁障碍符合DSM-TR重性

18、抑郁的诊断标准；女性心梗后患抑郁的风险尤其高；冠心病患者中重性抑郁和抑郁症状比普通人更常见；抑郁症与冠心病5、 重度抑郁障碍和抑郁症状加重与冠心病患者预后差相关，这种现象可能具有症状-严重度依赖性；6、 伴有冠心病的抑郁患者的治疗依从性降低；7、 冠心病诱导抑郁症以及抑郁症与冠心病共病的说法存在质疑和争论 ，但生物和行为机制都已用于解释抑郁症与冠心病共病之间的关系。7、抗抑郁药物的心脏风险评估 总体而言，新型抗抑郁药（主要是SSRIs）的心血管副作用优于老一代的抗抑郁药，特别是TCAs。但SSRIs的潜在并发症包括5-HT综合症、心动过速、心律失常和其他心血管副反应。抗抑郁药物的心脏风险评估

19、TCAs的心血管副作用最显著，尤其是之前患心血管疾病者很常见。其中体位低血压最常见传导阻滞与室性心律失常最威胁生命，TCAs的奎尼丁样作用可解释导致传导和节律紊乱。抗抑郁药物的心脏风险评估 MAOIs容易引起： 体位性低血压； 高血压危象和5-HTs综合症是MAOIs所致最严重的心 脏不良反应； 因饮食未控制或药物的相互作用会出现严重的自发性高血压。抗抑郁药物的心脏风险评估 安非它酮可导致血压升高，尤其是既往患高血压的患者； 曲唑酮可能导致室性心律不齐； 奈法唑酮（在美国因肝脏副作用已不再使用）和SSRIs类药物与心血管药物可能发生药物相互作用； 同时服用SSRIs和MAOIs可能产生5-HT

20、综合症和血管舒缩不稳定； 文拉法新可能增加卧位舒张压，故服药期间需要监测血压。 大约一半的老年人服抗抑郁药可能存在药物相互作用8、5-HT再摄取抑制剂的撤药反应 5-HT再摄取抑制剂的撤药反应可“FLUSH”表示： F：是指感冒样症状； L：是指轻度头晕； U：是指不安（包括抑郁和焦虑症状）； S：是指感觉和睡眠紊乱； H：是指头痛。 5-HT再摄取抑制剂的撤药反应 很多作用于中枢的药物（包括抗抑郁药物）在用药数周或更长时间后会出现大脑的适应性改变（如受体的下调或上调），若停药过快大脑来不及重新恢复平衡，就会出现撤药症状。 半衰期短的药物更容易出现撤药症状，程度也可能更为严重。氟西汀半衰期较长

21、，特别是其活性代谢物的半衰期较长，其衰减过程缓慢不容易出现撤药症状。帕罗西汀反之。策略二：以药物药代动力学特征为规范； 一）与抗抑郁药代谢相关的肝酶系统； 二）抗抑郁药物的量效关系。 53 CYP3A4、2D6、2C9/19、1A2是最重要的4个药酶;上述4种CYP占药物代谢的约90%;CYP3A4约占60%CYP2D6约占30%,是大部分抗抑郁剂的主要代谢酶个体差异范围一般为440倍;仅CYP2D6在欧洲人群中就有48种，等位基因已发现53个;J Clin pharmacol 2000; 40:930938一）与抗抑郁药代谢相关的肝酶系统左洛复文拉法辛西酞普兰右旋西酞普兰帕罗西汀氟伏沙明氟西

22、汀1A22D62C9/102C193A3/4+ + No or minimal effect (150%)* *该抗抑郁药与经此CYP酶代谢的药物合用时，增加后者血浆浓度水平的百分比*Second Edition: Outpatient Management of Depression: A Guide for the Primary-Care Practitioner常用SSRIs对P450酶的影响(摘自美国门诊抑郁诊治指南第二版第94页*）强效酶抑制剂容易引起其他药物药代动力学的改变，增加DDI的潜在风险与P450酶相互作用的药物 CYP2D6: 心得舒、心得安、美多心安、噻吗心安 恩卡胺

23、、氟卡胺、美西律、普罗 帕酮 氟西汀、帕罗西汀、去甲西酞普兰文拉法新、曲拉唑酮、氟哌啶醇、 奋乃静、利培酮、甲硫哒嗪、去甲丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、丙咪 嗪、去甲替林、可待因、磺基吗啡、美沙芬、异喹胍等 CYP1A2：茶碱、氯氮平、华法林 CYP2C/9：安定、GCAs、心得安、奥米拉唑、苯妥英 CYP 3A3/4：奎尼丁、利多卡因、乙胺碘夫酮、尼卡地平、硝苯地平、尼鲁地平、 费乐地平、硫氮唑酮、尼索地平、尼群地平、异博定、紫杉特尔、 杉醇、他莫西芬、丁苯哌丁醇、苯丙咪唑、环孢菌素、乙琥红霉素、 红霉素、甾醇类：考的松、地塞米松、丙酸睾丸酮、雌二醇、炔雌醇、 黄体酮、炔孕酮、卡马西平、乙琥胺

24、、安定、三唑仑、氯硝西泮、可 卡因、利多卡因、扑热息痛、芬太尼、可待因、美沙芬、氯氮平Spina E. Foundm clin Psychopharmacol 2003 ZLF200503SLD04诱导剂抑制剂2D6烟草安非他酮，西咪替丁度罗西汀，氟西汀，帕罗西汀，舍曲林，三环抗抑郁药，氟哌啶醇，吩噻嗪类，哌迷清，奎尼丁1A2利福平类抗结核药烟草氟伏沙明3A4利福平类抗结核药苯巴比妥，卡马西平苯妥因钠，妥比酯奈韦拉平(nevirapine)西咪替丁，氟西汀，氟伏沙明，葡萄汁，尼法唑酮，大环内酯类抗生素康唑类抗真菌药地拉韦定delavirdine阿洛伐他汀CYP450同功酶的诱导剂与抑制剂Odo

25、u P et al (2000) Clin Drug Invest 19(4):283-292P450酶：对药物代谢的影响CYP 450 酶底物代谢正常清除，排出体外酶抑制剂:如氟西汀、帕罗西汀等底物无法正常代谢,浓度成倍升高酶诱导剂:如苯妥因、卡马西平等底物超快代谢,浓度下降,达不到治疗需求增加底物剂量达到稳定的血药浓度保证疗效需降低酶抑制剂的剂量，避免底物浓度过高引起不良反应 某一抗抑郁药物抑制 P450同工酶的种类越多，合并用药时，发生DDI的可能性越大； 参与代谢某一抑郁药物的同工酶越单一，发生DDI的可能性越大； 参与代谢某一抑郁药物的同工酶越多，发生DDI 的可能性越小； 重要提示

26、 底物抑制P450酶同工酶种类越多（1A2、2C9、2C19、2D6、3A4）的底物1）种类越多 合并用药与需经此类酶代谢的药物可能性越高发生 DDI的可能性越少发生 DDI的1）参与底物代谢的同工酶： 2）种类越少可能性越高 发生DDI的 2）DDI：药物不良反应 参与底物代谢 的同工酶：案例一 男性 74岁 因一周来躁动不安，四肢僵硬，行走困难，常常跌倒,体温升高（38摄氏度左右）而急诊入某综合医院内科病房治疗。入院时患者神情恍惚，站立不稳，坐立不安，由专人陪护。体温摄氏度，脉搏120次/分，血压220/180mmHg，血常规检查白细胞总数及分类轻度增高，尿常规检查尿蛋白（+），白血球10

27、-20个/ml，偶见红血球。心电图检查发现窦性心动过速和偶发室性早搏（1-2次/分），胸部X线透视未见异常。体检发现前列腺肥大，神经系统检查发现四肢震颤、肌张力增高。案例一 患者有高血压和前列腺炎病史，近十年来患焦虑性抑郁症。除服用抗高血压药和治疗前列腺炎药以外，多年来先后接受过阿米替林、麦普替林、百忧解、赛洛特、每素郁以及安定、舒乐安定、罗拉、氯硝安定、阿普唑仑等苯二氮卓类药物和思诺斯等镇静安眠药物。由于患者疑病和焦虑性的人格特征，致使用药不规范，换药频繁，剂量不足，病情时好时坏，迁久未愈。案例一 本次入院前一个月，因焦虑抑郁加重，除继续服用复降片等抗高血压药和治疗前列腺炎药物外，遵医嘱持续

28、同时服用以下药物：搏乐新（文拉法新）150-200mg/日，怡诺斯（文拉法新缓释片）75mg/日，每素玉100mg/晚，氯硝安定4mg/晚，思诺思10mg/晚，病情不见好转，且日渐加重，患者的躁动不安、四肢僵硬颤抖、神志恍惚等症状加重，与周围人不能正常交流，而急诊入院。 入院诊断：1）慢性前列腺炎、泌尿系感染；2）高血压病；3）抑郁症。 案例 一 笔者应邀会诊，除同意该院对患者的诊断外，着重指出，患者正处于药源性瞻妄状态，是同时服用多种抗抑郁药、苯二氮卓类药、安眠药和治疗躯体合并症药物所致。其血压在抗高血压药治疗的同时之所以持续增高，可能是不正确使用文拉法新所引发。 案例 一 有鉴于此，笔者建

29、议在1-2周内，将患者上述用药逐一缓慢渐停，视病情适时改用喜普妙20mg/日和罗拉晚治疗。经上述处理5天后，患者的躁动不安、四肢僵硬颤抖、神志恍惚等症状消失，与周围人能正常交流，血压降至150/100mmHg，但对入院前后经过不能回忆。同时，经抗炎及抗高血压等治疗，泌尿系感染和高血压等躯体疾病亦得以控制。 案例 一 笔者对此例患者追踪9个月余，一直以喜普妙20mg/日维持治疗和必要时服用罗拉晚，焦虑抑郁明显缓解，情绪稳定，接触良好，未再发生上述急诊入院时的表现。 案例 一评述 一、本病例是一位合并两种以上躯体疾病的老年抑郁症患者，对这类年高、多病、体弱的患者用药应特别谨慎。老年人的心、肝、肾以

30、及中枢神经系统的功能本已逐渐衰弱，加上躯体疾病的影响，致使包括药物代谢机能在内的多系统代谢机能低下，不能经受同时使用多种抗抑郁药、抗焦虑药、镇静安眠药和治疗躯体疾病药物时的共同影响，特别容易产生药源性瞻妄和心血管等系统的不良反应。 案例一评述 二、博乐新和怡诺斯都是文拉法新，分别为快释和缓慢释放制剂，至今，国内外无任何科学试验结果和资料支持两者可同时合并使用。更不能令人接受的是，在给予高剂量的两种文拉法新的同时又合并每素玉这种对胆碱能受体有明显拮抗作用的抗抑郁药的投药法。这是本病例患者血压持续升高、心率加快、心电图异常、瞻妄和四肢僵硬震颤的主要原因。 案例 一 评述 三、氯硝安定是一种镇静作用

31、和肌肉松弛作用较强的抗焦虑药，对一个74岁的老人每晚4mg本属剂量较大，又加上大剂量的每素玉（100mg/晚）和10mg的思诺思，强大的肌肉松弛和镇静作用使老人频频摔倒并促发意识障碍和一系列行为障碍。 案例 一 评述 四、思诺思（成分酒石酸唑吡坦，GABA受体激动剂）用于失眠症的短期治疗。2007年以来，澳大利亚一直报道研究结果显示，使用唑吡坦与异睡症、健忘症、幻觉和自杀等不良事件存在因果关系。 不良事件包括：梦游症、异常睡眠相关事件、健忘症（顺行性遗忘、离解失忆症、错构症、逆行性失忆症、短暂性全面遗忘症）幻觉、药物依赖异常行为和道路交通事故。 案例 一 评述 黑框警告：“唑吡坦可能与潜在危险

32、的复杂性睡眠相关行为相关，其中包括梦游、梦驾和其他古怪行为。唑吡坦不能与酒精同时使用，愼与其他中枢神经系统抑制药物同时使用。该药最长使用4周，期间应进行密切监测。” 近期研究发现： 催眠药（如羟基安定、唑吡坦）与死亡风险大幅度增高相关。唑吡坦可能会使已有的抑郁和自杀倾向表现更突出。 使用唑吡坦患者的死亡报告中，一半以上发生于同时使用酒精（唑吡坦的使用禁忌）或抗抑郁药/抗精神病药。 案例 一 评述 五、本病例的抗抑郁药使用不规范，换药过快，剂量不足，联合用药品种过多，未充分贯彻足量、足疗程和单一用药的原则。 JQP 男性 52岁 ，因患抑郁症等疾病正在退伍士兵健康管理系统接受治疗，同时服用8种药

33、物：对乙酰氨基酚、西咪替丁、可待因、红霉素、布洛芬、美托洛尔(metoprolol 贝他乐克)、帕罗西汀和替沃塞吨。 为讨论更简洁，只集中讨论其中可待因、红霉素、贝他乐克和帕罗西汀四种药物。 案例 二 案例 二 应考虑的问题:四种药物间会发生相互作用吗？ 如果会，发生怎样的相互作用？ 药物间相互作用的临床表现是什么？医生应该怎样处理？四种药物的相互作用可待因是一种无活性的前体药物，必须经CYP 2D6转换为吗啡才能产生镇痛作用。贝他乐克是一种受体阻滞剂，其在体内的清除过程依赖于CYP 2D6介导的生物转化过程。四种药物的相互作用常规剂量的帕罗西汀对CYP 2D6有明显的抑制作用。(较低浓度的帕

34、罗西汀可被CYP 2D6代谢，而常规剂量的帕罗西汀则可使CYP 2D6饱和，这是一种非线性的药代动力学特性。)高剂量时，帕罗西汀更依赖于CYP 3A4的生物转化作用进行清除。四种药物的相互作用常规剂量的红霉素明显抑制CYP 3A4的活性。红霉素对CYP 3A4活性的抑制会导致帕罗西汀的蓄积。帕罗西汀的蓄积又会对CYP 2D6产生更强的抑制作用。最终，减少可待因转化为吗啡的数量，并由于CYP 2D6被强力抑制引至贝他乐克的蓄积。四种药物的相互作用 可见四种药物的相互作用 不仅存在而且很复杂。 药物间相互作用的临床表现 由于可待因转化为吗啡的过程被抑制，疼痛症状的缓解程度就会下降。 可待因缓解疼痛

35、疗效的降低是药物间相互作用 (drug-drug interaction DDI)效应所致，而不是患者对吗啡的镇痛作用无反应。 但这种情况可被误解为患者渴求更多的鸦片类物质。另外，这种不能缓解的疼痛也可能与患者的抑郁表现相吻合。 大量蓄积的贝他乐克通过阻断肾上腺素能受体引起心脏变时效应（如心率减慢）和离子效应（如搏出量下降），从而降低心输出量，可导致明显的低血压。 另外,贝他乐克浓度轻度升高可能仅会使患者感觉疲乏，此时,可能被误认为抑郁症状的加重。药物间相互作用的临床表现药物间相互作用的临床表现 患者抑郁症状的明显恶化可能会使医生提高帕罗西汀的用量，使问题更加严重。 帕罗西汀剂量的增加可以升高

36、帕罗西汀的浓度并对CYP 2D6进一步抑制，进而使贝他乐克的浓度再读升高，导致患者的情况更加严重。 最终由贝他乐克浓度升高所致的血压不良反应更加明显。严重后果 1）很容易被解释为患者对可待因的镇痛作用“抵抗”，医生就会加大可待因的剂量或选择其他药物，同时患者对贝他乐克“敏感”又会使医生减少贝他乐克的剂量或选择其他抗高血压药物。 严重后果 2）因为CYP3A4被红霉素抑制，帕罗西汀的清除率下降，浓度增高，可能被认为患者对帕罗西汀“敏感”，处方剂量的帕罗西汀产生了比预期更强的效应。故此，医生就会下调帕罗西汀的剂量或换用其他抗抑郁剂,导致抑郁加重或复发。严重后果 3）当患者停用红霉素后，患者的“抵抗

37、”和“敏感”发生了变化。如果在不了解患者为什么“敏感”的情况下减少患者的用药剂量，则会因为用药量低于标准有效剂量而使患者的疾病复发，导致患者产生更多的治疗需求。 二）抗抑郁药物的量效关系。 剂量不足治疗时间不够长误诊（如双相障碍）共患其他精神障碍（如药物滥用,OCD,PTSD）共患其他躯体疾病（如甲减、高血压、糖尿病）伴精神病性特征药物代谢动力学因素导致血药浓度变化：药物相互作用合用代谢诱导剂快/慢代谢 抗抑郁药物疗效不足的原因Maurizio Fava, Next-Step Pharmacological Strategies in Resistant Depression present

38、in 2005决定药物疗效的因素对靶部位的亲和力在靶部位的药物浓度患者的生物学特征临床效果吸收分布代谢消除(ADME)遗传年龄疾病环境(GADE)=SSRIs的药代动力学Van Harten. Clin Pharmacokinet, 1993.Preskorn. Clin Pharmacokinet, 1997.Preskorn. J Clin Psychiatry, 1993.由表可知氟西汀、氟伏沙明及帕罗西汀均呈非线性药动学特征，当剂量逐步上升时将导致血药浓度不成比例地增加易发生不良反应,故需TDM,而西酞普兰则否;当然SSRIs最好进行TDM,建立治疗窗。决定药物疗效的因素对靶部位的亲和

39、力在靶部位 的药物浓度患者的生物学特征临床效果吸收分布代谢消除(ADME)遗传年龄疾病环境(GADE)剂量和清除率：影响临床效应的重要因素剂量清除率稳定血药浓度临床效应线性药代动力学的药物更加容易控制对酶的抑制/诱导少决定药物疗效的三因素对靶部位的亲和力在靶部位 的药物浓度患者的生物学特征临床效果吸收分布代谢消除(ADME)遗传年龄疾病环境(GADE)患者的生物学特征和剂量的关系遗传：家族中有抑郁症病史的患者剂量相对偏大年龄：老年人、儿童应该从低剂量开始共病：伴随其他精神疾病如强迫障碍、人格障碍者往往需要较大剂量环境：躯体内环境，是否有服用其他可能有影响的药物和食物，是否有可能发生药物相互作用

40、（DDI)或食物药物相互作用(FDI）？决定药物疗效的三因素对靶部位的亲和力在靶部位 的药物浓度患者的生物学特征临床效果吸收分布代谢消除(ADME)遗传年龄疾病环境(GADE)合理的剂量和血药浓度是治疗中达到理想临床效果的基础 策略三：重视两种抑郁临床相的诊治 一）抑郁症缓解期残留症状的诊治 二）非典型抑郁症的诊治 一）抑郁症缓解期残留症状的诊治 早在20世纪70年代就有学者提出： 1、重性抑郁患者治疗后仍然存在的残留症状且与抑郁症长期的不良预后密切相关； 2、只要存在残留症状就难以取得痊愈，预示更可能复发，造成明显的社会和职业功能损害。 Giovanni Andrea Fava , Stef

41、ania Fabbri , Nicoletta Sonino , 2002. Residual symptos in depression: An emerging therapeutic target. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 26 (2002) 1019-1027 重视残留症状的临床意义 抑郁症残留症状的发生率：32%-76%； 有学者在64例经治疗有部分疗效的重症抑郁患 者（治疗后HAMD17项评分在8-18分之间）发现有 75%存在残留症状。 王飙，王祖成. 抑郁症病人残留症状的治疗以及对

42、易于复发的影响. 中国新药与临床杂 志（2005），2005年9月 第24卷 第9期680-683页残留症状的发生率 抑郁症的残留症状除在急性期治疗后出现外，亦可 存在于疾病复发的前驱阶段。 老年抑郁患者虽经SSRIs治疗，仍可存在显著的 残留焦虑和残留睡眠障碍（特别是主观感觉的睡眠 质量障碍），往往预示新一次的抑郁发作即将发生。 可以确认，持续存在的残留性焦虑和主观睡眠 质量差是老年抑郁患者长期不良预后的主要预测因素。 Alexandre Y . Dombrovski , Benoit H. Mulsant , Patricia R. Houck ,Sati Mazumdar ,Eric J

43、 .Lenze ,Carmen Andreescu ,Jill M .Cyranowski ,Charles F .Reynolds .2007. Residual symptoms and recurrence during maintenance treatment of late 老年抑郁患者的残留症状最常见的残留症状 最常见的残留症状包括： 焦虑（躯体和精神性焦虑） 烦躁不安 人际关系不合 疲劳感 睡眠障碍 性功能障碍 抑郁情绪 内疚感和罪恶感 这些症状可与患者病前或前驱期的人际关系不 和及烦恼相重叠。抑郁症残留症状产生的诱因 1、生物学因素（抑郁症的生物学标志 ） 2、应激性生活事件

44、 3、抑郁患者的性别差异 4、焦虑等残留症状、前驱症状 5、抑郁反复发作次数 6、治疗是否充分、疗效是否稳定 抑郁症的生物学标志 1、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的功能改变 2、HPA轴功能亢进、地塞米松抑制试验（DST）异常 3、睡眠脑电图（EEG）结构模式改变（REM潜伏期缩短、 慢波睡眠减少） 5、与睡眠相关的生长激素分泌减少 存在生物学标志的临床意义 1、直接表明抑郁不能完全缓解且易于复发； 2、复杂的残留症状和/或生物学标志的持续存在是一 个最基本和最核心的临床现象； 3、是一个促成抗抑郁药物治疗后复发的、危险的神经 生物学因素，即使患者通过治疗获得明显的疗效甚 至痊愈也仍然如

45、此。抑郁症残留症状的治疗 1、抑郁症残留症状的治疗复杂，方法繁多、效果不尽相同、 各家观点各异； 2、普遍的共识是：以抗抑郁药物等治疗措施减轻残留症状、 预防复发； 3、急性期治疗有效的大多数药物，长期的后续治疗中不一定 如急性期有效； 4、5-HT2受体拮抗剂、5-HT1受体激动剂、针对异常的生物学 标志而采用的醛固酮抑制剂对抑郁症残留期和急性期后的 残留症状更有效。 不同残留症状抗抑郁药物的选择原则 选择原则 1、 在抗抑郁药物治疗的基础上同时给予认知行为治疗。 研究显示，认知行为治疗可显著减轻残留症状，降低复发风险。一项追踪两年的研究显示，认知行为治疗后复发率降至25%，而以“临床管理”

46、为治疗手段的对照组复发率为80%。 选择原则 2、更应强调贯彻充分剂量，足够疗程的原则，尤其 疗程要更长。 美国NIMH抑郁症治疗合作项目研究的重大发现是： 16周的药物或心理治疗对于大多数抑郁患者想要 获得痊愈和持续缓解是不充分的。 关于药物剂量： 普遍认为，保持急性期治疗剂量作为维持治疗的剂 量，可有效降低复发率。 选择原则 3、联合使用不同类型、不同药效学特征的SSRIs 治疗应严格限制于难治性抑郁；对抑郁残留症状的治疗，其疗效和安全性尚需设计严谨的临床试验全方位予以验证；要严格掌握难治性抑郁症的诊断标准，严密监控和及时处理联合两种以上抗抑郁药物治疗可能出现的不良反应，认真评估效益与风险

47、的关系，切不可滥用；具有残留症状的抑郁患者，特别是老年抑郁患者原则上不宜使用。 不同的残留症状选择不同的抗抑郁药物 1、以残留焦虑症状为主的患者： 文拉法辛、度洛西汀、艾司西酞普兰、西酞普兰 等； 丁螺环酮、坦度罗酮是具有抗抑郁作用的抗焦虑 药，对残留性焦虑症状均有较好的疗效； 老年抑郁患者持续存在的焦虑，有主张采取高剂量 的SSRIs制剂或加用GABA能制剂、如氯硝西泮，或 抗痉挛药加巴喷丁、拉莫三嗪等治疗，但疗效和安 全性需要进一步的研究予以证实 不同的残留症状选择不同的抗抑郁药物 2、以残留睡眠障碍为主的患者 ： 最常米氮平、奈法唑酮、曲唑酮改善睡眠。 各类苯二氮卓药物只适合于急性期睡眠

48、障碍的短 期辅助治疗，不适合抑郁症残留症状期睡眠障碍 的长期使用，否则易诱发对此类药物的滥用和依赖。不同的残留症状选择不同的抗抑郁药物 3、以残留精力缺乏、疲劳感症状为主的患者 ： 氟西汀（ 5-HT2受体有激活作用）、 安非它酮（DA系统有激活作用）、 甲状腺素（对伴有甲状腺素水平低下的慢性疲劳 症患者）、 中枢神经兴奋剂：苯丙胺、哌甲酯和莫达菲尼 （不能长期使用，药物滥用和依赖性问题 ）。 不同的残留症状选择不同的抗抑郁药物 4、以残留性功能障碍为主的患者： 米氮平、瑞波西汀、氟伏沙明和丁螺环酮能有效避 免原用抗抑郁药物引发的性功能障碍。 近年来也有采用抗抑郁药联合西地那非（万艾可） 进行

49、治疗而取得短暂疗效的尝试。不同的残留症状选择不同的抗抑郁药物 5、以残留躯体化现象（如纤维肌痛症、肠激惹综 合症和偏头痛等慢性疼痛）为主的患者： 三环类抗抑郁药（TCAs）有较好的疗效，但可 能导致严重的不良反应。 目前，新型抗抑郁药在许多方面已取代TCAs， 研究发现度洛西汀能有效地缓解抑郁症 的慢性疼痛，其作用较阿米替林更明显。 江开达（主编） .精神药理学 . 北京人民卫生出版社 : 2007.5. , 440-450页 ，467，501-507页 , 642-649页.， 二）非典型抑郁症的诊治抑郁症相关亚型的基本概念内源性抑郁： 是一种较为严重、生物学因素介导的抑郁。表现为伴有植物神

50、经症状，心境无反应，通常对TCAs丙咪嗪及/或ECT有效；非内源性抑郁（或外源性抑郁）： 是一种不太严重、环境因素介导的心境反应为特点的抑郁。非典型抑郁： 是内源性抑郁的一个亚型，表现为缺乏内源性的植物神经症状的特殊症状，且存在心境反应。对抑郁疗效明确的丙咪嗪、ECT无效，而对（MAOI）异烟肼有效；非典型抑郁的临床特征是内源性抑郁的独特亚型，以心境反应为特点；具有与抑郁症常见植物神经症状相反的症状，如睡眠增加，食欲增加等；只对某些抗抑郁药有效，TCAs效果差，MAOIs的效果较好；非典型抑郁特征可用于描述单相抑郁、双相抑郁及心境恶劣患者当前或最近的抑郁发作。非典型抑郁的生物学特征HPA轴活性

51、异常，包括正常或异常减退；多导睡眠图相对正常；左右大脑半球在生理心理测试结果的不对称；单光子发射计算机断层成像术（SPECT）所示局部大脑血流特异性，额叶、颞叶及顶叶血流增加；发病早、病程长的非典型抑郁其生物学指标最为严重。非典型抑郁的诊断标准 A：心境反应性： 即遇到现实或可能的正性应激时，能高兴起来； B：符合以下至少2条： 1、体重或食欲显著增加 2、睡眠过多 3、铅管样强直（即四肢沉重、灌铅样感） 4、长期的人际拒绝敏感（并非局限于抑郁发作 期），并导致明显的社会功能或职业功能损害。 C: 在同一次发作期间，不符合忧郁型抑郁、紧张型抑郁的特点非典型抑郁的治疗 MAOIs： 疗效优于TC

52、As，ECT疗效也不特别好。美国FDA批准 4种MAOIs药物（苯环丙胺、苯已肼、异卡波肼、司来 吉兰透皮贴剂）可用于治疗重性抑郁，但仅有苯已肼 有明确的说明用于治疗非典型抑郁。 但由于此药需要食物限制及可能的副作用，未被列 为一线用药。非典型抑郁的治疗 SSRIs： 对非典型抑郁疗效与苯已肼相当，优于TCAs，且耐 受性良好。 有研究结果显示，舍曲林（50-100mg/日）疗效优于 吗氯贝胺（300-450mg /日） 非典型抑郁的治疗 其他治疗： 认知行为治疗：一个对108例非典型抑郁急性期患者、为期10周、每周两次CBT治疗的双盲、安慰剂对照实验研究结果显示，CBT和苯已肼组的有效率58

53、%，安慰剂组仅为28% 疗效有显著差异。 NIMH抑郁症治疗和作研究项目中，CBT对非典型抑郁有出色疗效。策略四：严防自杀是抗抑郁治疗的关键策略 概 况完全自杀或企图自杀是临床医学和公共卫生面临的主要挑战；美国CDC调查结果显示，自杀已经成为美国10岁以上人群的第11位四亡原因，仅2009年就报告了33，289例自杀案例；男性自杀率一直是女性的3-7倍，尤其是65岁以上的老年男性。（有种组合地域的差异）Leonardo Tondo，MD，MSc &Ross J. B aldessarini,MD 策略四：严防自杀是抗抑郁治疗的关键策略约90%的自杀案例发生在诊为精神障碍的患者中；重性心境障碍患者的标准死亡风险高于普通人；单项重性抑郁障碍患者的标准死亡率比双相障碍患者或增接受过住院治疗的抑郁患者高20倍；单相重性抑郁障碍的自杀率和疾病的严重程度密切相关； Leonardo Tondo，MD，MSc &Ross J. B aldessarini,MD 策略四：严防自杀是抗抑郁治疗的关键策略曾接受过住院治疗的单项重性抑郁患者的自杀率远高于门诊治疗患者，抑郁症状评分增高进一步增加自杀风险说明抑郁状态是自杀的常见相关因素；有荟萃分析了28个研究社涉及万例双相障碍患者中的823例自杀案例，得到加权平均年自杀率为390/10万。是全球普通人群自杀率15/10万的26倍；Leonardo