临床流行病学

1、第一章绪论一. 临床流行病学的定义临床流行病学是20 世纪 70 年代后期在临床医学领域里发展起来的新兴学科，是采用近代流行病学、生物统计学、临床经济学及医学社会学的原理和方法，研究临床医学问题（病因、诊断、治疗、预后等）的一门方法学。二. 临床流行病学的学科发展和现状国际临床流行病学网络的建立和发展1938 年美国耶鲁大学John Paul教授临床流行病学70 年代末 80年代初现代临床流行病学1982 年国际临床流行病学网络( international clinical epidemiology network, INCLEN)培养高级临床流行病学人才INCLEN 的第一期项目：在美国、

2、加拿大和澳大利亚建立了5 个国际临床流行病学资源和培训中心epidemiologyresource and trainingcenter, CERTC);在22 个国家建立了临床流行病学单位epidemiology unit, CUT); 出版发行 ; 每年召开一次国际学术会议.（ clinical(clinicalINCLEN的第二期项目：(90 年代初至今)宗旨 :在最可靠的临床依据和有效使用卫生资源的基础上, 促进临床医学实践, 从而改善人民健康.我国临床流行病学的建立和发展1980年 , 在 Rockefeller 基金会资助下 ,有 4 位专家在英国接受了临床流行病学培训;1983年

3、 , 13 所部属院校接受世界银行贷款项目,即临床研究的设计、测量与评价（Design, Measurement andevaluation on clinical research, DME) 培训项目在上海医科大学、华西医科大学和广州中医学院建立了 3 个国家级 DME 培训中心1989年，首届临床流行病学 /DME 学术会议，中国临床流行病学网（ China clinical epidemiology network,CHINACLEN)1993 年，中华医学会临床流行病学学会成立1997 年，协和医科大学、湖南医科大学、第四军医大学和浙江医科大学成为INCLEN phase II 的C

4、EU2006 年 6 月，第九次全国临床流行病学学术会议（上海）2008 年 6 月，第十次全国临床流行病学学术会议（北京）2010 年 7 月，第十一次全国临床流行病学学术会议（烟台）2012 年 11 月，第十二次全国临床流行病学学术会议（北京）2006 年 6 月，第九次全国临床流行病学学术会议（上海）2008 年 6 月，第十次全国临床流行病学学术会议（北京）2010 年 7 月，第十一次全国临床流行病学学术会议（烟台）2012 年 11 月，第十二次全国临床流行病学学术会议（北京）三. 临床流行病学的特点多学科相结合的特点研究对象群体的特点方法学的特点流行病学与临床医学、基础医学的关

5、系临床流行病学和临床医学的关系 是临床医学的基础课临床流行病学和传统流行病学的关系 流行病学的分支临床流行病学和医学研究的关系 研究临床医学的方法学四. 临床流行病学的研究内容?探讨病因及危险因素;疾病诊断研究与评价;疗效分析与评价;疾病预后的研究与评价; 临床决策分析;临床经济学评价; 生命质量评价;循证医学.精品文库五. 临床流行病学的核心内容设计、测量与评价（DME ）（一）设计（ Design）包括的内容：确定科研目的和假设 ; 确定研究设计方案 ; 确定研究因素 ;确定研究对象 ; 确定效应指标 ; 确定资料分析方法 ; 研究预期结果 ; 经费预算 ; 质量控制 .（二）测量（ Me

6、asurement ）用定量的方法来衡量和比较各种临床现象包括 :?测量指标的选择测量方法的选择测量数据的质量控制（三）评价(Evaluation)评价内容包括：1 有效性研究结果的真实性（validity) 、可靠性 (reliability) 、实用性 (applicability)2 经济学效率（ economic efficiency ）评价方法：不同的研究内容按照不同的评价标准进行六. 临床流行病学的研究方法1观察法:(1)描述流行病学现况调查 ;监测 ;生态学研究(2)分析流行病学病例对照研究 ;队列研究实验法实验流行病学现场试验 ;临床试验数理法理论流行病学数学模型 ;方法论.

7、临床流行病学的任务研究危害人民健康的重要的疾病培训高质量的医学人才促进循证医学发展，提高临床医疗质量第二章临床流行病学研究设计第一节临床科研选题与立题的原则和方法一. 如何确定临床研究的重点明确研究目的，成立研究重点设定的专家小组临床科研是以临床病人为研究对象的医学科学研究, 其目的是为了提高诊断水平和治疗效果, 改善预后和探讨疾病病因的宏观研究.国家 863 / 973 计划, “十五 ”攻关， “十一五科技支撑”课题分析健康状况疾病别死因分析疾病负担分析对卫生服务系统的分析对医学研究系统状况的分析确定重点研究领域二.选择与确定临床科研课题1.选择科研课题前要清楚回答的问题:?研究什么 ?为

8、什么要进行这项研究?前人做的如何 ?欢迎下载2精品文库有什么成果或问题 ? (国内外 )你打算怎样进行研究 ?创新性与可行性 ?能否达到预期假设的目的 ?研究结果的价值有多大 ?成果推广的范围和程度 ?选题和立题的步骤 :第一步 : 对拟研究的重点疾病的有关病因与发病因素是否清楚?第二步 : 对拟研究的疾病有关早期的正确诊断是否满意?第三步 : 是否有有效的预防和治疗措施?第四步 : 预后及其影响因素是否清楚?三.立题研究的重要条件充分地掌握研究课题的最新、最佳信息研究的问题要明确具体研究的设计方案和方法要科学可行干预措施应有科学性和创新性要考虑研究对象的来源和数量要求研究的可行性报告要预测研

9、究的效果和效益伦理问题经济支持四.立题研究的评价标准1.研究的课题是否属于国家或地区确定的影响人群健康的重要问题?2.研究课题要解决的重点问题是否确切?3.是否掌握了研究课题所涉及的最新研究信息?研究课题是否具有创新性 ?研究课题执行时的可行性如何 ?预期效果的估价医德如何 ?课题的来源 :国家级课题国家医学科技攻关项目高科技研究发展计划国家自然科学基金国家教委博士点基金部、省级科研课题基金卫生部医学科研基金青年科学基金省科委、卫生厅科研课题基金委托课题自选课题第二节临床科研设计的原则和方法?随机化原则对照原则盲法原则重复原则欢迎下载3精品文库一、随机化原则随机化(randomization

10、) 是临床科研的重要方法和基本原则之一, 能最有效地控制误差.1. 随机化的形式 : 随机抽样(random sampling); 随机分组(random allocation)随机化方法 : 简单随机、系统随机、分层随机、整群随机二. 对照原则设立对照组的意义 :通过对照去鉴别处理因素与非处理因素的差异消除或减少实验误差科学地评价药物疗效或措施效果确定治疗的毒副反应的正确方法对照的类型按照对照的选择方法分 :同期随机对照(concurrent randomized control)非随机同期对照( non-randomized concurrent control)按照对照的性质分 :有效对

11、照 (标准对照 ) (standard control)安慰剂对照 (placebo control)空白对照 (blank control)按照研究设计类型分 :自身对照 (self control)历史性对照 (historical control)交叉设计对照 (cross-over design control). 盲法原则研究对象、试验执行者和资料分析者中的一个、两个或三个都不知晓实验分组和接受处理措施情况。单盲(single blind) 双盲(double blind) 三盲(triple blind)四. 重复原则重复 (replication) 是指在相同实验条件下进行多次研

12、究或多次观察,提高试验的可靠性广义的重复包括:?整个试验的重复?用多个试验单位进行重复?同一试验单位的重复观察第三节医学科研中的伦理道德规范一. 医学伦理道德的基本原则行善原则 (beneficence) 尊重原则 (respect) 医生应尊重患者的自主权 (autonomy), 知情同意权(informed consent) 保密和隐私原则 (confidentiality and privacy) 公正原则 (justice) 团结互助原则 (solidarity)二.医学科研伦理道德的基本原则?自愿参加原则对参加者无害的原则匿名和保密原则普遍性道德行为准则特殊道德行为准则三、几个重要的

13、伦理管理文件赫尔辛基宣言人类遗传资源管理暂行办法药物临床试验质量管理规范涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）欢迎下载4精品文库(1998 年) 共 10 篇 30 款. 其中有 4 项与伦理道德有关的禁止项目:禁止与人体无性繁殖有关的实验研究禁止利用人胚胎及流产胎儿的研究禁止与国外交换流产胎儿及其脏器禁止买卖人体细胞第三章临床流行病学测量指标. 测量指标的类型：主观指标 客观指标定量指标 定性指标二. 描述测量指标的术语：定量指标：均数、中位数、标准差、变异系数等定性指标：率、构成比、相对比三. 常用的几个测量指标发病率（ incidence rate ）指一定时期内，特定人群中发生某病新

14、病例的频率。某病发病率某年 (期 )某人群中发生某病新病例数 / 同年 (期)暴露人口数* 计算发病率应注意：观察时间、发病时间、暴露人口数、单位暴露人口必须符合两个条件：必须是观察时间内观察地区内的人群；必须有患所要观察的疾病的可能。正在患病或因曾经患病或接受了预防接种而在观察期内肯定不会再患该病的人不能算作暴露人口。在研究女性疾病时，暴露人口只限于女性。若可能患某病的人群不易明确界定（如高血压等），则以全人群作为暴露人群。发病密度（ incidence density, ID ）ID 观察期间内新发病例数/ 该期间观察人年数人年数： 1人观察 1年1人1年1人年患病率 （ prevalen

15、ce rate ）指某特定时间内总人口中某病新旧病例所占的比例。患病率某时间内某病新旧病例数/ 该人群同期平均人口数死亡率（ mortality rate ）死亡率某人群某年总死亡人数/ 该人群同年平均人口数是测量人群死亡危险最常用的指标，也是国际间比较常用的指标。4. 病死率(fatality rate)病死率一定时间内因某病死亡人/ 同期确诊的某病病例数反映疾病的严重程度，也可反映医疗水平和诊断能力生存率 (survival rate) 指观察开始至少到某时点仍处于存活状态的概率生存率随访满n 年尚存活的病例数/ 随访满 n 年的病例数常用 1 年和 5 年生存率来反映疾病严重性和预后指标

16、6. 罹患率 (attack rate)罹患率与发病率一样是测量新发病例频率的指标，与发病率比较，其区别在于罹患率常用来衡量人群中在较短时间内新发病例的频率。观察时间可以日、周、旬、月为单位，使用比较灵活，常用于疾病的流行或爆发时病因的调查。罹患率观察期间新病例数/ 同期暴露人口数相对危险度（ relative risk, RR ）优势比 (比值比 )（ odds ratio, OR ）欢迎下载5精品文库RR=暴露组发病率/ 非暴露组发病率OR= 病例组中暴露人数/ 非暴露人数/ 对照组中暴露人数/ 非暴露人数AR 暴露组发病率非暴露组发病率效应的估计-队列研究病例非病例合计暴露组ABA+B=

17、n1非暴露组CDC+D=n0合计A+C=m1B+D=m0A+B+C+D相对危险度（ RR）,也叫率比（ rates ratio）暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍。病例对照研究暴露非暴露合计病例组ABA+B对照组CDC+D合计A+CB+DA+B+C+DOR= A/B/C/D=AD / BC第五、六、七章临床流行病学的研究设计类型( 临床流行病学研究方法)观察性研究个案报道和病例分析描述性研究现况调查 ; 纵向研究 ;生态学研究分析性研究病例对照研究;队列研究实验性研究随机对照试验交叉设计序贯试验第一节概述. 误差 (error) 和偏倚 (bias)误差 (error) 是指研究的测得值

18、和真实值之间的偏离，包括随机误差和系统误差两类。随机误差（ random error ）是由抽样而产生的误差，可影响研究的精确性，一般可通过统计学方法予以估计或评价。系统误差（ systematic error ），又称 偏倚（ bias），发生在研究的设计、实施、分析、推断等各阶段，可影响研究的有效性。偏倚指的是研究设计、实施、分析和推断过程中存在的各种对暴露因素与疾病关系的错误估计，它系统地歪曲了暴露因素与疾病间的真实联系。偏倚是一种系统误差，它与随机误差不同，即使样本增加至无穷大，系统误差仍维持原样（图 1）。欢迎下载6精品文库偏倚的种类选择偏倚（ selection bias）信息偏倚

19、（ information bias ）混杂偏倚（ confounding bias ）由混杂因素引起的。混杂因素：既与所研究疾病有关又与研究的暴露因素有关的因素. 样本含量估计四个重要参数 :检验水准 ( ): 第一类错误概率 ( 即拒绝了实际上成立的 H0 ) 越小 ,需要的样本量越大 ,双侧检验比单侧检验需要的多检验效能 (1- ):为第二类错误概率(即不拒绝实际上不成立的H0 ),值常是不知道的 , 但我们可以规定 1- 值.常取值 1- =0.91-的意义 : 当 H1 为真时 ,假设检验能按水准发现它的能力,也叫把握度 .1-越大需要样本量越大实验的精度 , 即允许误差 ( ):值

20、可根据预实验或前人的研究结果确定=1-2或=1-2越小 ,需要的样本量越多观察指标的总变异度 , 即变量的标准差 ( )指标的变异度越大 ,抽样误差越大 , 需要的样本量越多 . , 1- 和 需要根据专业要求 ,研究者自己规定 ; 或 可根据资料或预实验用样本标准差或率来估计 .三. 调查表设计调查表的设计 :是调查目的的具体体现, 是调查研究工作中最关键的也是最难的一环.调查表的内容 :(1) 说明部分 : 主要说明调查的目的、意义、调查结果的利用、调查内容的保密及对调查对象的感谢.(2 ) 调查项目：a. 基本信息b. 人口学特征c. 研究项目核查项目 : 与调查目的无关 ,是用于调查质

21、量控制的填写指导 :问题的形式封闭式问题 : 对每一个问题给出备选答案 ,让被调查者按所给答案选择 . 优点 :易于回答 , 资料汇总简单 ,可以定量分析 .开放式问题 : 对问题答案不加任何限制 ,被调查者自由回答 .适用于事先难以确定回答范围或答案很多的,及预调查等 .例 1.吸毒者生存质量测定量表各位朋友 :首先对您深受吸毒之苦表示深深地同情,同时对您戒毒的决心表示钦佩.作为医生 , 我们愿意尽最大努力使您解除痛苦,当然这也需要您的积极配合.下面的生存质量测定就是为了从整体上了解您的身体状况,从而方便医生采取适宜的治疗和戒断措施.生存质量测定是目前国际上最流行的新方法, 就象护士用体温计

22、不断地测量您的体温一样, 医生通过量表不断地测量您的生存质量即可了解您的总体健康状况, 希望您支持与配合 !请先填您的一些基本情况,然后仔细阅读每一条目, 根据最近一星期内您的实际情况或感觉(有无及轻重程度 ),在 5 个方格中选择一格.欢迎下载7精品文库姓名 (或编号 )性别填表日期填表次数1.您感觉到自己精力下降,活动减慢吗 ?1没有2很轻3中等4较重5严重2. 您食欲怎么样 ?1很差2差3不好也不差4好5很好3.您睡眠怎么样 ?1很差2差3不好也不差4好5很好谢谢您的支持与配合!例 2 吸毒者吸毒情况及社会影响因素调查表填表指导 : 本调查是为了配合您的生存质量测定,进一步了解您吸毒的情

23、况而设立的.不记名 , 请填写真实情况 .一一般情况1.性别:男女2. 文化程度文盲小学中学高中大专以上二. 吸毒情况7. 您第一次吸毒是何时?年月9.主要用药方式静脉注射鼻吸香烟吸烟枪吸口服其它三. 家庭因素30.家庭教育方式说服教育 责骂 打骂 放任自流 其它调查表中问题设计的一般原则避免专业术语避免语义模糊、笼统 : 您经常锻炼身体吗？避免复合性或双重问题 : 您吸烟喝酒吗 ?避免诱导性问题问题要适合全部调查对象问题的安排顺序要先一般后特殊 ,先易后难 ,敏感问题放最后(7) 伦理问题 : 知情同意(informed consent)隐私(privacy)第二节描述性研究现况调查（ cr

24、oss sectional study ）也称横断面调查、现患调查目的和用途描述疾病或健康状态的分布，提供病因线索考核防治措施的效果了解人群健康水平用于疾病监测特点一种患病率的调查，一般不能反映发病情况提供的是病因线索类型欢迎下载8精品文库普查；抽样调查；随机化抽样方法简单随机抽样系统抽样分层抽样整群抽样分级抽样样本含量估计决定现况研究 (抽样调查 ) 的样本大小的因素,主要包括 :预期现患率 (P)调查精确性 , 即允许误差 ( )显著性水准 (一类错误概率 )n=PQ/S2 =t2PQ/d2(S=d/t)当 d=0.1Pn =400*Q/P当 d=0.15Pn =178*Q/P此公式适用于

25、二项分布，阳性率在5%以上，最好在20%以下，超过此范围不适用，如果阳性率太低，则用 poisson 分布期望值可信限表单纯随机抽样和系统抽样的样本含量估计对均数做抽样调查： N=(u / )2n2uus对率做抽样调查：N=(u 2pq)/ 2u u2 2 p 1 pnp22p1P=(p1+p2)/2常见偏倚及控制无应答偏倚回忆偏倚和报告偏倚测量偏倚调查员偏倚观察者偏倚第三节分析性研究病例 -对照研究Case-control study实例美国波士顿Vincent 纪念医院妇产科医师Herbst 注意到 1966-1969 年 , 共发现 7 例 15-22 岁的病人患有阴道腺癌。 1966

26、年以前该院从未发现此类病人。而通常仅有2%的女性生殖系统癌症为阴道癌，腺癌仅占全部阴道癌的 5-10% ，且很少发生于50 岁以下的妇女。想到的因素的调查：阴道局部刺激史：均否认使用任何阴道刺激物、阴道冲洗或阴道塞。性生活史：人结婚，其他人否认性交史。服药：均否认服过避孕药。欢迎下载9精品文库.基本原理选择患有特定疾病的人群作为病例组，以不患有该病但具有可比性的人群作为对照组，调查两组人群过去暴露于某种可能危险因素的比例，判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究方法。调查方向：收集回顾性资料比较人数暴露疾病a病a/(a+c)c-例b对b/(b+d)d-照病例组：患有所研

27、究疾病的人群对照组：未患有所研究疾病的人群暴露：指曾经接触过某种研究因素或具备某种特征。（如吸烟、接触粉尘、肥胖. ）. 病例对照研究的基本特点1 属于观察法，不施加干预2 设立对照3 疾病与暴露的因果顺序是由果到因4 只能判断暴露与疾病是否有关联及关联程度，不能作因果关系的最终结论三. 病例对照研究的用途探索疾病的可疑危险因素在疾病病因不明时，可以广泛地筛选机体内外环境因素中的可疑危险因素。2.检验病因假说经过描述性研究或探索性病例对照研究，初步产生了病因假说后，可以应用设计精良的病例对照研究加以检验。3. 提供进一步研究的线索. 病例对照研究的类型按照研究目的划分：探索性病例对照研究（用途

28、 1）检验性病例对照研究（用途 2）按照匹配设计划分：1.配比（ matching）:对照组在某些因素或特性上与病例组保持相同，目的是进行两组比较时排除匹配因素的干扰，是一种限制手段。如匹配年龄、性别等。非配比：在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的对象。对照数量病例组。欢迎下载10精品文库五. 病例对照研究的实施明确目的广泛探索危险因素还是检验某个病因假设病例的来源和选择来源一个人群中的某病的全部病例一个人群中的某病病例的一个随机样本一个或多个医院的某病病例选择诊断明确，诊断标准要标准、统一新发病例现患病例对照的来源和选择来源一个人群中未患病的全部个体从一个人群中未患病个体中随机抽

29、取从住院病人中随机选取从病例的邻居中按照一定规则选取选择未患所研究疾病及相关疾病按照事先规定条件选取样本含量估计需要参数：?人群中暴露于该研究因素的比例，即对照组的暴露率（P0)估计与该研究因素有关的相对危险度 (RR) 或暴露比值比 (OR)第一类错误概率（ ）第二类错误概率（ ）成组设计：(2 pqp0 q0 p1q1 )2N(P1P0)2P1=(OR*P0/(1-P0+OR*P0)1:1 配比设计 求出病例与对照暴露状态不一致的对子数（m）22P(1 P)m0.5) 2( PP=OR/(1+OR) 再求调查所需总对子数（M）M=m/PePe=P0(1-P1)+P1(1-P0)暴露的测量因

30、素的选定：包括所研究的因素、其他可疑因素和可能的混杂因素。因素的规定：调查前有明确的规定（定量、分级）欢迎下载11精品文库?因素的收集：病例组与对照组的调查项目相同。最好有记录或材料作依据。客观指标更好。资料收集方法1）询问 :包括面询、函询、电话询问、计算机辅助询问、自填问卷。2）查阅记录 :包括出生、疾病死亡、健康体检记录等。3）测量 :包括测量各种指标，如机体、环境的测量，区域、个体采样器监测、生物监测，血清学、组织学分析等。4）现场观察 :根据研究需要，赴现场观察，收集有关信息。7.资料的分析表表病例对照研究资料整理表暴露病例组对照组合计有aba+b无cdc+d合计a+cb+da+b+

31、c+d成组资料分析卡方检验 :( ad bc )2 Nn1n0m1m0计算比值比 (Odds Ratio):aORcbadbcd11.962OR 值的 95可信区间OROR 的含义：暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。OR1 ：暴露因素的存在使疾病危险度增加，为正关联；OR1 ：暴露因素的存在使疾病危险度减少，为负关联；OR=1 ：无关联。例：欢迎下载12精品文库口服避孕药与心肌梗死关系的病例对照研究结果暴露或特征研究对象合计MI（）对照（）服OC（）392463未服（）1 14154268合计153178331OR病例组的暴露比值 a / cad对照组的暴露比值b / dbc391542.

32、20241142=7.7095%CI: 1.263.84配比资料 (1:1)资料的分析1:1配比病例对照研究资料格式病例组对照组合计有暴露史无暴露史有暴露史aba+b无暴露史cdc+d合计a+cb+dN配比资料 (1:1)资料的分析2(bc) 2卡方检验 :c)(b比值比 (odds ratio):OR=c/b11.962OR 值的 95可信区间OR六.病例对照研究中的偏倚及其防止选择偏倚?入院率偏倚；现患偏倚信息偏倚?回忆偏倚；调查偏倚混杂偏倚选择偏倚的控制?从多个医院或人群中选择病例；选择新发病例信息偏倚的控制?采用病人作为对照；调查员培训混杂偏倚的控制分层分析； 多因素分析欢迎下载13精

33、品文库.病例对照研究方法的优缺点优点适用于罕见病的研究；对于慢性病可以较快地评估危险因素；省时、省力、省人力；既可检验较明确的病因假设，又可探索不明确的因素局限性 ：不适用于暴露比例很低的因素，因为需要样本量太大；难以避免选择偏性；难以避免回忆偏性；混杂的影响较难控制；暴露与疾病的时间先后，有时难以判断八.实例Vincent Memorial Hospital, Dr.Herbst et al.1966-1969 年, 该院发现7 个 15-20 岁的病人患有阴道腺癌。1966 年以前该院从未发现此类病人。而通常仅有2%的女性生殖系统癌症为阴道癌，腺癌仅占全部阴道癌的5-10%，且很少发生于5

34、0岁以下的妇女。想到的因素的调查：阴道局部刺激史：均否认使用任何阴道刺激物、阴道冲洗或阴道塞。性生活史：人结婚，其他人否认性交史。服药：均否认服过避孕药。采用病例对照研究的方法：病例组：病人（7+1）及其母亲对照组：按1:4 匹配的对照者及其母亲匹配要求：同病房出生，时间天，离病人出生时间最近。统一调查员、调查表，资料用x 和配对t 检验分析。结果 : 在比较的诸多因素中有三个因素有显著性差别,母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗与发病的关联非常显著(P c为单侧非劣效性检验：H0： t-c - ，H1： t-c -为单侧等效性检验：H0(1) ： t- c，（双向单侧检验）H1(1) ： t-

35、 c-为单侧（2）统计方法的选择计量资料：t检验、 u 检验、方差分析、秩和检验、协方差分析、多元线性回归等分类变量资料：2 检验、 u 检验、秩和检验、 Logistic回归等随机对照试验的优缺点优点：设立同期对照组随机化分组有严格的诊断、纳入和排除标准盲法的使用缺点：由于试验对象的高度选择性，对结果的外推受到限制由于研究设计严格，病人入选有标准并须书写知情同意书，所以试验有一定难度可能出现医德问题（对照组和试验组处理不对等）（二）交叉设计试验（cross-over design trial）原理将研究对象随机分为试验组和对照组，经过一个处理效应期和一段洗脱期后，再进行交叉安排，将试验组和对

36、照组的处理互换，以评价处理措施的效果设计的基本模式欢迎下载21精品文库冲洗期A药2WA药6W6WB药B药V0V6V8V14优点可比性较好 每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压和高血脂等研究对象的人数可减少一半缺点应用病种范围受限需要有一个洗脱期每一病例的研究期延长一倍 不能避免病情和观察指标的自然波动 病人的依从性容易受到影响 每阶段治疗期的长度受到限制中途退出治疗者结果不能分析（三）序贯试验(sequential trial)原理序贯试验不预先估计样本含量,每次选入一对研究对象, 分别给予处理因素和安慰剂, 每一对研究对象试验完成

37、后即进行结果的分析,一旦可以作出拒绝或不拒绝假设检验的判断时,即可停止试验 .序贯试验的设计类型欢迎下载22精品文库开放型质反应闭锁型序贯试验开放型量反应闭锁型序贯试验的实施步骤(1)确定序贯试验的类型当预试验提示差异十分明显或两组差异很小时 ,以选用开放型设计为妥 ; 如果试验结果的方向性不能确定时 ,宜选闭锁型设计 ;测量指标是定性指标- 质反应测量指标是定量指标- 量反应指标及标准的确定试验指标的确定 : 敏感 , 特度 ,客观制定试验标准 : ,绘制序贯试验界限图绘制反应曲线显著性检验结果序贯试验的优点:边试验边观察分析结果 ,能及时发现一些意外情况 , 及时得到处理 , 比其他设计方

38、案更符合医学伦理学的要求 ;节约样本量 ,一般可节省样本量 30%-50%.试验设计更符合临床实际序贯试验的局限性:只适宜单指标或单个综合指标的研究 , 当临床试验除确定疗效外 ,还需要了解副作用时的研究不合适 ;不适合于多中心研究不适合于疗程很长的疾病四、临床试验的质量控制1.临床试验标准操作规程（Standard Operating Procedure, SOP)是为有效地实施和完成临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程临床试验监察由监察员执行（具备适当的医学、药学或相关专业学历，并经过必要的培训，熟悉药品管理有关法规，熟悉相关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及相关

39、文件的人员）欢迎下载23精品文库数据管理及统计分析中的质量控制制定数据管理计划和统计分析计划，计划中要说明数据录入方法、疗效分析方法、 缺失值处理等。稽查：是由不直接涉及临床试验的人员对临床试验相关活动和文件进行系统性检查。视察：是药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其它方面进行官方审阅。临床试验模式图总 体防止选择性偏倚确定适宜纳入试验的对确定样本含量象按随机化原则分配试验对象试验组对照组防止测量性偏得出试验结果倚的措施如 :选择统计方法采用盲法 ,估计并分析进行统计分析增强依从性 ,混杂偏倚结论控制失访流行病学探讨病因的流程(思路 )欢迎下载24精品文库提供病因线索描述流

40、行病学形成初步病因假说分析流行病学检验病因假说实验流行病学验证病因假说病因推断过程中常用的标准联系的强度 ; 联系的重复性 ; 时间顺序 ; 因子和疾病两者间的分布相符合 ; 因子的去除带来疾病率的下降或消灭 ; 剂量反应关系 ; 联系的特异性 ; 在医学和生物上言之有理 .第八章临床疗效研究及其评价新药临床试验的原则或要求新药临床分期：试验设计原则：试验三要素：资料分析：结果解释：新药分类及评价：按照国家药品管理与新药审批的要求，目前国内把中药和西药均分为五类：第一、二、三类新药需进行临床试验，第四、五类需进行临床验证。?新药评价包括：1. 临床前药理、毒理评价2. 临床药理评价新药临床分期

41、：期：临床药理学、毒理学研究在人体进行新药试验的起始期，包括药物耐受性试验与药代动力学研究小规模临床试验，要求样本不少于2030 例，一般在自愿者中进行。期：疗效的初步临床研究对新药的疗效、适应症、不良反应、药物相互作用等进行评价要求样本例数不少于100 例（试验和对照） 。期：全面的疗效评价为扩大临床试验，在多数医院或全国范围内进行要求样本量：病例不少于 300 例，对照不少于100 例期：销售后的监测新药投产后进行的，为上市后临床试验。样本例数：不少于2000 例临床试验原则： 对照原则随机原则盲法原则试验研究三要素：受试对象处理因素试验效应资料分析：欢迎下载25精品文库意向治疗分析（in

42、tention-to-treat analysis,ITT)指所有纳入随机分配的病人，不管最终接受分配的治疗与否，都包括在最后分析中按方案分析（ per protocol,PP ）： 是指对入组后完全遵循医嘱完成方案治疗的病人进行分析全分析集（ FAS ）指合格病例和脱落病例的集合， 但不包括剔除病例。 几乎包括所有的随机化后的受试者。 主要疗效指标缺失时，根据意向性分析（ intention to treat ， ITT 分析），用前一次结果结转。符合方案集（ PPS）指符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的病例集合，即对符合试验方案、依从性好、完成CRF 规定填写内容的病例进行分析（

43、PP 分析）。安全数据集（ SS）至少接受一次治疗，且有安全性指标记录的实际数据。不良反应的发生率以安全集的病例数作为分母。结果解释：需要注意的问题：偏倚：选择、信息、混杂偏倚沾染：是指对照组的患者额外地接受了试验组的药物，从而人为地夸大对照组的现象干扰：试验或对照组额外地接受了某种有效制剂霍桑效应 ：对受试对象特别关注、报告更多好的结果等，从而夸大客观效果受试对象依从性：临床医学文献的严格评价和利用据统计，全世界每年发表医学文献约- 250 万篇，一位临床医师要想获得一篇相关的、高质量的、符合循证医学标准的文献，5 种杂志86107 篇。2 分钟阅读一篇文献的速度-3 个小时在现今出版发行的

44、原始资料中，只有10%15%的文献具有持久的科学价值。一、决定文献质量的关键部分（一）研究是否具有首创性或提供了新证据（二）研究对象的选择是否合理（三）科研设计是否合理（四）偏倚是否得到有效控制（五） 研究样本量是否足够大，研究（试验或观察）的时间是否足够长二、快速阅读文献的方法明确阅读文献的目的选择性地阅读文献快速阅读文献方法：首先，快速浏览文献第二，选择性地阅读感兴趣和临床有应用价值的文献，第三，集中阅读文献的方法学部分三、评价医学文献的总的原则总的评价原则就是要从研究的真实性、可靠性和实用性三方面进行评价,即： 研究结果的真实性如何？ 研究结果的价值如何？ 研究结果是否能应用于目前的病人

45、？欢迎下载26精品文库研究结果的真实性评价是文献评价的重点表 1 病因学研究的文献评价标准1研究的真实性1）研究设计类型是什么？2）研究对象是否明确？组间基线是否可比？3）研究的样本量是否合适？4）是否充分说明了研究过程中可能产生的偏倚及其控制方法？5）研究的观察时间是否足够长？6）是否有因果效应的先后顺序？2研究的价值（1）暴露和结果的联系强度多大？即RR、OR 或病因分值（EF）多大？2）暴露和结果间有无剂量效应关系？3）对有害作用的危险性估计的精确度如何（95可信区间）？3临床实用性1）研究结果是否能应用于自己的患者？2）有害因素的危险性的大小如何？3）此暴露因素是否可控制？表 2 诊断

46、试验研究文献的评价标准1研究的真实性1）诊断试验是否与金标准进行了独立的盲法比较？2）所选择的病人样本中是否包括了临床实践中应该使用该诊断试验的各种病人？3）诊断试验的参考值是否合理、可靠？4）对诊断试验的实施方法的描述是否详细？2研究结果的临床价值1）诊断试验的验前概率（患病率）是多大？2）诊断试验的灵敏度、特异度和似然比是多少？3临床实用性1）诊断试验的重复性如何？2）研究结果是否适应于自己的病人？3）诊断试验结果是否能改变治疗措施？表 3 治疗性研究文献的评价标准1研究的真实性1）研究对象是否被随机分配进入治疗组和对照组？2）报告结论时是否包括了所有进入试验的病人？随访是否完整？3）治疗

47、的实施是否采用了盲法？4）各治疗组在治疗开始时是否可比？2研究结果大小1）治疗的效果有多大？2）治疗效果的精确性如何？3临床实用性1）是否报告了临床上所有的重要结果？2）研究结果是否能应用于自己的病人？3）治疗可能得到的益处、害处及费用如何？表 4 预后研究文献的评价标准欢迎下载27精品文库1研究的真实性1）是否有一个具有代表性的、定义明确的患者样本群，且在病程的相同起点开始随访？2）随访时间是否足够长？随访是否完整？3）结果的判断是否采用了客观指标？4）是否校正了重要的预后影响因素？2临床价值1）在一段特定时间内，所研究结果发生的可能性有多大？2）对所研究结果发生的可能性的估计是否精确？3临

48、床实用性1）研究对象是否与自己的患者相似？2）研究结果是否能改变治疗决策？3）研究结果是否可以直接用于临床？是否对患者有益？表 5 综合性研究文献的评价要点系统综述 （ systematic review ）1）是否集中回答了重要的临床问题？2）是否全面检索了有关的数据库？重要的相关文献有否被遗漏？3）文献纳入和排除的标准是否合适？4）是否充分分析了可能的偏倚？临床指南（ clinical guideline ）1）指南的选题是否正确？设计是否科学？2）指南中的推荐意见的证据来源如何？证据等级是如何划分的？3）指南是否全面、有伸缩性？是否考虑了患者的接受程度？临床经济分析（ clinical

49、economic analysis ）1）是否提供了完整的经济分析？从什么角度出发来考虑成本和效益的？2）进行比较的干预措施其临床效果是否已被确定？3）经济学分析的方法是否正确？临床决策分析 (clinical decision analysis)1）研究设计是否合理，分析结果是否真实可靠？2）是否是对临床上重要的决策进行了可靠的决策模型分析？模型中所需的各种参数是否真实可靠？3）分析是否包括了所有重要的临床收益和风险？问题：如何能早期发现大肠癌 ,以达到早期诊断和治疗目的 ?某 45 岁女性患者主诉胸痛，作心电图检查结果显示段下降，那么想知道该患者患冠心病的可能性是多大？想评价一个新的诊断方

50、法是否比一个传统的方法好？第四章诊断试验与筛检试验第一节概 述. 定义:筛检 (screening) ： 运用快速、简便的试验、检查或其他方法，将表面健康的人群中可疑患者或有缺陷者与无病者鉴别出来。筛检试验（ screening test）：就是用于识别 (鉴别 ) “健康 ”人群中未被发现的某病患者或可疑患者，或欢迎下载28精品文库高危个体的特殊方法。诊断试验(diagnostic test):指应用各种实验、 医疗仪器等手段对病人进行检查，对疾病作出诊断的试验方法 .二. 筛检试验的流程目标人群筛检试验检 定阳性人群阴性人群期再诊断试验筛病人非病人治疗欢迎下载29精品文库筛检试验诊断试验治

51、疗再次筛检疾病预防试验阴性试验阳性试验阳性无 病 者无 病 者确诊患该病三. 筛检试验和诊断试验的区别1.研究对象不同2.目的不同3.对试验的要求不同筛检试验 : 快速、简便、灵敏诊断试验 : 科学、准确、特异所需费用不同对试验阳性者的处理不同四. 筛检的目的1.早期发现某病的可疑病例或有缺陷者，进行早期诊断和早期治疗( 二级预防 )2.筛检疾病的危险因素，确定高危人群，病因预防(一级预防 )了解疾病的自然史或开展流行病学监测五. 筛检实施的原则 *合适的疾病所筛检的疾病当地现阶段的重大公共卫生问题欢迎下载30精品文库具备有效的治疗和预防方法有可识别的早期临床症状和体征该病的自然史明确5.该病

52、具有较长的潜伏期或领先时间(lead time)从筛检发现疾病到出现临床症状而被常规方法诊断出来的这段时间.合适的筛检筛检试验 :必须具备快速、经济、有效的特点易于被群众接受筛检阳性者，保证能提供进一步的诊断和治疗对病人的治疗标准应有统一规定合适的筛检计划必须考虑整个筛检、诊断和治疗的成本与效益筛检计划是一连续过程 ,应定期进行六. 筛检的实例刘希永等 . 大肠癌序贯筛检方案在人群中应用的前瞻性评估.中华流行病学杂志2000, 21 (6):430-433目标人群浙江省嘉善县1989 年的乡镇建制，应用抽签法随机在21 个乡镇中抽取10 个乡镇为筛检区，另11 个为对照区。筛检对象 : 筛检区

53、 30 岁及以上者筛检区与对照区30 岁及以上人群的基本情况比较:两区人群的性别及年龄构成几近一致。筛检实施前的 19871988 年 ,标化发病率 :筛检区为 17.59/10 万 ,对照区为 17.92/10 万 ;标化死亡率 : 筛检区为7.56/10 万；对照区为7.13/10 万；两区的大肠癌发病率、死亡率均相近。筛检方案筛检试验 :1粪便潜血试验（FOBT ）：采用反向间接血凝法（RPHA ），2大肠癌个体危险隶度函数（AD 值）：3内窥镜检查：筛检方案 :初筛：采用RPHA-FOBT结合大肠癌个体危险隶属度函数初筛结果分为4 个类：类： FOBT （ +）， AD 0.3；类：

54、FOBT （ -）， AD 0.3；类： FOBT(+) ，AD 0.3；类： FOBT （ -）， AD 0.3。结果判定：类与类为初筛阳性组，行60 cm 纤维肠镜检查；类为初筛阴性组，由肿瘤监测系统作人群监测。类： AD 0.5 者行 60 cm 纤维肠镜，0.5AD 0.3 者重复 1 次 RPHA-FOBT 检查，阳性者则行60 cm 纤维肠镜进一步确诊。复查：欢迎下载31精品文库列入 60 cm 肠镜检查者，经检查后无阳性体征者，则重复3 次 RPHA-FOBT ，阳性者则行全结肠镜检查或气钡双重造影以确诊。RPHA-FOBT+ AD阴性阳性监测肠镜确诊治疗检查筛检诊断治疗第二节诊

55、断 /筛检试验的评价一. 评价方法就是将待评价的筛检/ 诊断试验与 “金标准 ”试验方法进行同步盲法比较,判断该方法对疾病“诊断 ”的真实性和价值 .评价基本步骤(过程 ):1.确定“金标准”(Gold Standard) “金标准” : 当前临床医学界公认的诊断疾病的最可靠的方法.选择受试对象选择的原则 :有代表性 , 受试对象应能代表筛检试验可能应用的目标人群.病例组 : 包括各种临床类型的病例对照组 : 用金标准证实没有目标疾病的其他病例正常人一般不宜纳入对照组样本含量的估计所需参数 : 待评价诊断试验的灵敏度 (Se) 待评价诊断试验的特异度 (Sp) 检验水准允许误差 (一般定在 0

56、.05-0.1)当待评价试验的灵敏度和特异度均接近50%时 ,2up pn计算公式 :病例组样本含量 , p =Se;对照组样本含量 , p =Sp当待评价试验的灵敏度或特异度20%或 80%时,2计算公式 : n57.3usin 11p p欢迎下载32精品文库4. 确定截断值(cut-off value)即需要确定试验阳性与阴性的标准,也就是某项指标的正常值.BC A非病人病人病人与非病人的某项观察值分布诊断 / 筛检试验的评价试金标准非患者合 计患者阳性真阳性 (a)假阳性 (b)( a+ b)阴性假阴性 (c)真阴性 (d)( c+ d)合N二. 评价指标(一 ) 真实性 (validi

57、ty) 效度或准确性 (accuracy)指测量值与实际值相符合的程度评价真实性的指标 :1. 灵敏度(sensitivity, Se) ( 真阳性率 )实际有病而按该筛检/诊断试验的标准被正确地判为有病的百分比欢迎下载33精品文库aSe= 100% a+ c反映诊断试验发现病人的能力2. 特异度 (specificity, Sp) ( 真阴性率 )指实际无病而按筛检/诊断试验被正确地判为无病的百分比d100%Sp =b + d反映诊断试验排除非病人的能力3. 假阴性率 (false negative rate)(漏诊率 )指实际有病但根据诊断试验被判为非病人的概率假阴性率 =c100%a+

58、c=1- 灵敏度4. 假阳性率(false positive rate) ( 误诊率 )指实际无病但根据诊断试验被判为有病的概率假阳性率b100%b + d=1- 特异度5.正确指数(约登指数 , Youden s index)是灵敏度和特异度之和减去1.指数范围在0-1 之间 .正确指数 = (灵敏度 +特异度 ) -1欢迎下载34精品文库指数越大 ,真实性越高表示诊断试验发现真病人和非病人的总能力6. 似然比(likelihood ratio, LR)即病人中出现某种试验结果的概率与非病人中出现相应结果的概率之比.阳性似然比真阳性率灵敏度=(+LR)假阳性率1- 特异度阴性似然比假阴性率1

59、-灵敏度=(-LR)真阴性率特异度+LR 越大 ,-LR 越小 ,诊断价值越大全面反映诊断试验的诊断价值,非常稳定7. 诊断试验的准确性Diagnostic OddsRatios （ DOR ）Se/1-SpLRDOR=1-Se/SpLR-(二 ) 可靠性 (reliability)也称信度、精确度 (precision) 或可重复性 (repeatability).指在相同条件下同一试验对相同人群重复试验,获得相同结果的稳定程度 .评价指标 :1. 变异系数 (coefficient of variance, CV)SCV=XCV 越小 ,可靠性越好2. 一致率(agreement/ con

60、sistency rate )又称符合率 , 是诊断试验判定的结果与标准诊断的结果相同的人数占总受检人数的比例.欢迎下载35精品文库诊断试验金标准非患者合 计患者阳性真阳性 (a)假阳性 (b)( a+ b)阴性假阴性 (c)真阴性 (d)( c+ d)合N一 致 率a+a+ b + c+1aadd调整一致率 :a bac b100%4d c d诊断试验的一致性分析 Kappa 分析Kappa 分析是评价不同地点或不同操作者对同一试验结果一致性的指标. 分析机遇因素对一致性的影响.Kappa 值的取值范围 : -1 +1 之间 .Kappa 值的计算 -四格表资料的Kappa 分析观察一致性-