血脂与动脉粥样硬化研究进展-课件

1、血脂与动脉粥样硬化研究进展中南大学湘雅二医院赵水平胆固醇与动脉粥样硬化学说1841年, Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。1907年前苏联的病理学家首次提出: 胆固醇与AS直接相关。1913年Antischkow和Chalatow首次证实: 给兔喂胆固醇, 可在短时间内产生AS。动脉粥样硬化发病机制动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)？氧化感染炎症脂蛋白内皮下脂蛋白滞留-反应的过程Circulation 2019脂蛋白滞留-应答学说基本内涵AS的发生启起始于含apoB的脂蛋白（主要是LDL）滞留粘附于血管内皮下层。刺激来源于循环血中的单核细胞转化为巨噬细胞后者吞噬修饰后的

2、LDL转化为泡沫细胞。局部非适应性炎症继发于LDL滞留之后，进一步促进脂蛋白的滞留和病变进展 LDL在内皮下层滞留是整个学说的基础和核心。 Tabas I et al. Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications. Circulation.2019;16;116(16):1832-1844.脂蛋白滞留-反应学说与干预靶点加速分解代谢：他汀类药物，鲨烯合酶抑制剂，PCSK9抑制剂减少外源：依折麦布抑制体内

3、合成：apoB-100反义核苷酸类，MTP抑制剂，apoB转录和含apoB脂蛋白分泌抑制剂1.降低血液中含apoB脂蛋白浓度2.特异性抑制脂蛋白与内皮下基质分子 （蛋白聚糖等）的相互作用脂蛋白滞留-反应学说与干预靶点抑制分泌型鞘磷脂酶和分泌型磷脂酶A2（sPLA2）分子（限定于病变区）方式阻断滞留的脂蛋白引起的非适应性生物学反应抑制AS的炎症过程中生物活性脂类和关键酶拮抗白细胞募集和粘附的细胞因子3.促进动脉内皮下巨噬细胞内胆固醇清除脂蛋白滞留-反应学说与干预靶点改善HDL功能促进胆固醇逆转运治疗性的生活方式改变早期降脂一级预防试验 （19601990）-9-47-9-20-14-23-8.5

4、-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%Levine GN et al. N Engl J Med. 2019;332:512-521.* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).TC *CHD 事件 *N=入选病例数.WHO: 安妥明N=15,745, P0.05Oslo: 饮食/戒烟 N=1,232, P=0.02Upjohn: 降胆宁N=2,278, P0.02LRC-CPPT: 消胆胺N=3,806, P0.05HHS: 吉非罗齐 N=4,081, P0.02早期降脂二级预防试验 （19601990）Levine GN et al. N En

5、gl J Med. 2019;332:512-521.N=入选人数; ns=无显著性差异.TC *CHD 事件 *CDP: 烟酸 (n=1,119)N=8,341, P=nsCDP: 安妥明 (n=1,103)N=8,341, P=nsStockholm: 安妥明 + 烟酸N=555, P=nsPOSCH: 回肠部分切除术N=838, P0.001% * 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).降胆固醇防治冠心病近代历程为高危患者强化降脂治疗提供了理论基础早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡和心血管事件发生率19944S 2019WOSCOPS2019CARE2019AFCAPS/Te

6、xCAPSLIPID2019HPS2019PROVE IT2019TNTIDEAL 进一步证实强化治疗可以使高危患者获益2019NCEP ATPIII补充报告正式提出强化治疗概念，将LDL-C70mg/dL作为极高危患者降脂治疗的可选目标大幅度降低胆固醇直接影响动脉粥样硬化病变预防病变发生延缓病变进展消退病变ASTEROID 研究A Study To Evaluate the effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗对冠状动脉粥样硬化病变的影

7、响研究Reference: Nissen S et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial. JAMA 2019;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册ASTEROID 研究设计瑞舒伐他汀 40 mg (具有可评价的一系列 IVUS 检查结果患者，n=349)入选患者血管造影确诊 CAD 的患者目标冠状动脉：- 管腔直径减少 50 - 病变节段 40mm对胆固醇水平无特殊

8、要求18 岁随访:周次:血脂检测 血脂检测耐受性IVUS血脂检测耐受性血脂耐受性耐受性耐受性耐受性 162031342653965276587899110104入选条件评价CAD = 冠状动脉疾病；PCI = 经皮冠状动脉介入; IVUS = 血管内超声IVUS血脂检测注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册研究终点主要研究终点 通过 IVUS 评估的两项终点：所评估的整段动脉中动脉粥样硬化病变体积百分比（PAV）的变化病情最严重的 10mm 节段中动脉粥样硬化病变总体积（TAV）变化次要研究终点采用 IVUS 评价时，所评估的整段动脉 TAV 变化血脂及脂蛋白水平自基线的百分比变化PAV

9、= 动脉粥样硬化斑块体积百分比, TAV = 动脉粥样硬化斑块总体积 Ref: Nissen S et al. JAMA 2019;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册基线水平 (mmol/L)基线 水平 (mg/dL)1.143.1HDL-C1.7152.2总甘油三脂 (TG)5.3204.0总胆固醇 (TC)3.4130.4LDL-C平均的基线血脂水平Ref: Nissen S et al. JAMA 2019;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇； HDL-C =

10、 高密度脂蛋白胆固醇；TC = 总胆固醇# 在整个治疗期间以时间进行均数加权 * p0.001-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-CTCLDL-C/HDL-C自基线变化的百分比 (%)- 53%15%- 34%*- 59%*治疗后血脂变化 Ref: Nissen S et al. JAMA 2019;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册终点分析：动脉粥样硬化病变体积百分比(PAV) 的中位数变化*p0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon 符号秩和检验-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-

11、0.2-0.10动脉粥样硬化病变体积百分比的中位数自基线变化的百分比 (%)- 0.79%*Ref: Nissen S et al. JAMA 2019;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病变最严重的 10mm 节段中动脉粥样硬化病变体积变化中位数校正的动脉粥样硬化病变总体积中位数自基线变化的百分比 (%)- 9.1%*- 6.8%*p25%的主要分支血管行管腔狭窄直径百分比(%DS)和最小管腔直径(MLD)分析。379例患者有基线和随访冠状动脉造影其中， 292例患者在基线时具有一个或多个节段25%的

12、狭窄，并被纳入分析。在此292例患者中，613个冠状动脉节段在基线时符合25%狭窄的入选标准，并在基线和试验终点时测量狭窄程度。Ref: Ballantyne C et al. Circulation 2019 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747ASTEROID QCA分析最小管腔直径 (n=281)均数(SD)中位数 (范围)均数 从基线开始的变化 (SD)从基线开始的变化中位数 (Q1 to Q3)基线1.65 mm(0.36)1.62 mm(0.56-2.65)试验结束1.68 mm(0.38)1.67 mm(0.76-2.77) +0.03 m

13、m (0.20) +0.02 mm (-0.04, 0.11) p 正常上限（ULN）3倍# CK 正常上限（ULN）的 10 倍Nissen S et al. JAMA 2019;295 (13):1556-1565. 40mg 瑞舒伐他汀是第一个，也是唯一一个在重要的临床研究中已证明能够缩小动脉粥样硬化病变并逆转动脉粥样硬化疾病的他汀类药物基于其强效降低 LDL-C 及升高 HDL-C 的作用，这一里程碑式的结果进一步证实，瑞舒伐他汀在高胆固醇的治疗方面是一种有效且具有良好耐受性的药物临床意义Nissen S et al. JAMA 2019;295 (13):1556-1565. MET

14、EOR评价瑞舒伐他汀治疗对颈动脉内膜-中膜厚度的影响Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation Of RosuvastatinCrouse JR III, et al. Effect of rosuvastatin on Progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. JAMA 2019;297:(doi:10.1001/jam

15、a.297.12.joc70024)无 CHD 症状的患者 (n=984)IMT 最大值 1.23.5 mm中度的高胆固醇血症男性(年龄介于 45-70 岁)女性 (年龄介于 55-70 岁)METEOR - 研究设计瑞舒伐他汀 40mg (n =702)安慰剂 (n=282)CIMT血脂 安全性CIMT安全性血脂安全性CIMT血脂 安全性血脂安全性 CIMT安全性CIMT安全性随访:周数: 16 405661372683995210651178129113104筛选 / 符合标准 24 32Crouse JR et al. Cardiovasc Drugs Ther 2019; 18: 23

16、1238CIMT= 颈动脉内膜-中膜厚度 研究终点 主要终点 CIMT 最大值变化的速率 (mm/yr) ，包括颈动脉 12 个节段(左、右颈总动脉，颈动脉窦以及颈内动脉的近远端血管壁)次要终点下述部位左侧和右侧的近端和远端血管壁 CIMT 最大值变化的速率 (mm/yr) ：左、右侧颈总动脉的近端和远端血管壁 CIMT 平均值变化的速率 (mm/yr) 血脂和脂蛋白与基线相比的变化情况安全性Crouse JR, et al. JAMA 2019;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)治疗后血脂变化#时间权重的修正均数*p0.001 vs 安慰剂 瑞舒伐他

17、汀 40mg n=624安慰剂 n=252-48.88.0-15.7-33.7-45.1-0.32.810.10.30-60-50-40-30-20-1001020LDL-CHDL-CTGTC非HDL-C自基线变化的百分比均值# (%)*Crouse JR, et al. JAMA 2019;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)METEOR 主要终点:颈动脉 12 个部位 IMT 最大值的变化速率瑞舒伐他汀与安慰剂相比时间 (年)颈动脉 12 个部位 IMT 的变化 (mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03进展逆转P=NS(可定和零斜

18、率比较安慰剂+0.0131 mm/yr (n=252)瑞舒伐他汀 40 mg-0.0014 mm/yr (n=624)P0.0001 (可定和安慰剂比较)安慰剂; CIMT 的变化 (95% CI)瑞舒伐他汀 40mg; CIMT 的变化 (95% CI)Crouse JR, et al. JAMA 2019;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)考虑到研究对象为低危患者，虽然CIMT与基线对照无显著差异，其结果也已经非常令人鼓舞了由于METOR研究的结论，FDA 批准了新的可定适应证:缓动脉粥样硬化进展11月. 9日, 2019ENHANCE Study

19、:家族性高胆固醇血症患者中应用依折麦布和辛伐他汀ENHANCE：基线LDL水平及治疗后下降百分比辛伐他汀依折麦布辛伐他汀P值 基线LDL (mg/dL)319318NS治疗2年后下降百分比 (%)58410.01N Engl J Med 2019;358:1431-43.24个月治疗期间的平均颈动脉IMT无显著性差异颈动脉IMT平均值（mm）月Carotid Intima media thickness1=Intima/lumen2=Media/adventia技术上问题 动脉粥样硬化发生在内膜，而非在中膜认识上问题 影响IMT的因素诸多 年龄: 90 3* 20 yrs中层平滑肌肥厚血流速、

20、血管张力、管腔大小。cIMT的正常值 ? 年龄是关键1.61.20.80.40455565年龄（年） 黑人女性 黑人男性 白人女性 白人男性IMT(mm)颈总动脉IMT分层阴性结果的可能原因所选择受试者已服用他汀治疗多年，IMT并不增厚( 3.5年安慰剂瑞舒伐他汀 20 mg随机分组N=15000入组4周入选患者15,000名男性(年龄50岁)和女性 (年龄60岁)无心肌梗死、卒中或动脉血运重建的病史LDL-C (130 mg/dL 3.36 mmol/L)，但通过测定CRP升高 (2.0 mg/L)判定炎症反应增加，有CHD风险的受试者主要终点随机分组后首次发生主要心血管事件的时间 (心血管

21、死亡、卒中、心肌梗死、因不稳定性心绞痛或动脉血运重建住院)次要终点 包括评价全部死亡、非心血管死亡、发生2型糖尿病、静脉血栓事件、骨折和耐受性长期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多国参与的研究JUPITER研究设计：The hazard ratio was 0.56 (95% confidence interval CI, 0.46 to 0.69; P0.00001). hazard ratio was 0.53(95% CI, 0.40 to 0.69; P0.00001).JUPITER：在低危患者中再次证实降LDL-C价值无心梗、卒中、血运重建史 LDL-C 130 mg/dL， H

22、s-CRP 2 mg/L瑞舒伐他汀20mg主要终点事件降低44% LDL-C 降至55 mg/dL争论还在继续：理性看待CRP的实践应用临床实践中，CRP的广泛应用尚存障碍 CRP的预测价值 尚有一些研究未观察到CRP与心血管病的相关性，CRP的预测作用是否被高估？ CRP能否增加现有危险评估(如Framingham评分)的预测价值？ CRP的适用人群 CRP检测适用于哪些人群？一级预防？二级预防？ CRP能否作为常规筛查指标？敏感性？特异性？ CRP在动脉粥样硬化中扮演的角色 Marker(炎症指标)，还是Maker(罪魁祸首) 针对CRP的治疗 特异性的CRP拮抗剂？ CTT荟萃分析：LD

23、L-C降低更多，患者获益更多各治疗组平均绝对降低LDL-C的差异(mmol/L)血管事件降低百分比%他汀 vs 安慰剂（18个试验）Lancet 2019; 366: 126778临床医生应用他汀的主要顾虑药物的安全性癌症、自杀等可能增加肝功能损害肌病发生大剂量他汀不安全长期服用他汀费用太高PCI已花费很大合并用药使医疗费用难承受瑞舒伐他汀的不良事件与目前市场销售的他汀类药物相似，且具有良好的耐受性。最常见的不良事件如肌痛、乏力、腹痛、恶心，通常是轻微而短暂的。其耐受性不受年龄、性别、种族、合并症及药物联合治疗的影响。因不良事件而停药的患者人数同目前市场上其他他汀类药物类似。 Shepherd

24、 J et al. Am J Cardiol 2019;94:882-888瑞舒伐他汀安全性经受了考验因不良事件而停药的患者百分比 正常上限的 3 倍1. Shepherd J et al. Am J Cardiol 2019;94:882-888对肝脏的影响从对肾脏的影响来看，瑞舒伐他汀的耐受性良好。蛋白尿（存在于少数接受各种他汀类药物及安慰剂的患者中）。 对接受瑞舒伐他汀治疗的患者进行了全面的分析研究发现： 蛋白尿大多为肾小管源性 通常是短暂的，并在继续治疗的过程中恢复 并不预示着急性或进展性肾脏疾病大多为肾小管源性蛋白尿*（对正常滤出的蛋白质重吸收减少）1肾小管源性蛋白尿的产生可能是他汀

25、的药理作用，即他汀阻断肾小管细胞的 HMG-CoA 还原酶2,3。高度选择性阻断肾小管的 HMG-CoA 还原酶，导致了因他汀治疗引起的蛋白尿。*尿蛋白试纸法阳性定义为：从基线无蛋白或痕迹到服药后 +- 对肾脏的影响1. Vidt DG et al. Cardiology 2019;102:52-602. Sidaway J et al. J Am Soc Nephrol 2019;15(9):2258-22653. Verhulst A, et al. J Am Soc Nephrol 2019;15(9):2249-2257对肾脏的影响 蛋白尿的频率*治疗剂量 (mg)n患者 (%)安慰剂

26、3300.6瑞舒伐他汀510 20 40 587100887218500.20.60.71.2阿托法他汀10 20 40 80 628438633420.50.5 00.3辛伐他汀20 40 80 4523143251.10.3 0普伐他汀20 40 162640.6 0Vidt DG et al. Cardiology 2019;102:52-60* 定义为从基线尿常规试纸法蛋白阴性或痕迹到服药后 +;瑞舒伐他汀药物流行病学Phermacoepidemiology上市后进行的前瞻性药物流行病学对照研究资料USA (NLA), Netherlands, UK, CANADA9 项研究在 4 个国家包括了 5 万余瑞舒伐他汀受试者NLA 数据库研究 (US National Lipid Associati