中试放大与安全课件

1、实验数据解读及工艺放大所产生的问题 1第1页，共32页。概要/导引当进行工艺放大时，体积和表面积之间的关系 工艺放大所产生的影响，以及工艺放大对热生成和热损失率的影响。 热容、浓度和因子对潜在温升的影响生产规模对气体释放的影响表明生产方式： 不同的工艺规模 不同的操作程序/反应类型要点总结 2第2页，共32页。工艺放大对体积和表面积的影响 但是，增大反应器的尺寸，体积和表面积并不会以相同的比例变化。当一个化学生产过程进行工艺放大时，所有化学物质的量都应相应地增加。 3第3页，共32页。工艺放大对体积和表面积的影响体积 = 1cm3 体积= 1m3 (1,000,000 cm3) 表面积= 6

2、cm2 面积= 6 m2 (60,000 cm2)当进行工艺放大时，体积的增加量要显著高于表面积的增加量（实际差别取决于反应器的几何形状）。 放大倍数: 10,0001 cm1 cm1 m1 m1 m1 cm放大倍数: 1,000,0004第4页，共32页。工艺放大对热损失率的影响 存在的问题：体积的增加量大于表面积的增加量，会产生什么样的影响？ 简单说来，在工艺放大过程中，潜在的发热量远远超过容器的自然冷却能力。因此，大体积反应器比小体积反应器的冷却速率慢得多。 总产热量与反应器内物料的体积有直接的关系。但是，反应器的自然冷却能力却与其表面积直接相关。*注：假设该容器没有采用其他积极冷却方式

3、（冷却夹套或冷却盘管）。5第5页，共32页。工艺放大对热损失率的影响 当反应器内配料温度高于环境温度60时，不同体积反应器的冷却速率见下表： 0.30.0043233 min1.6525 m3反应器1.180.016959 min2.0712.7 m3反应器1.610.02343 min2.835 m3反应器3.290.04721 min3.552.5 m3反应器350.52 min48.41000ml烧瓶210320s104.4100ml烧杯3855.511s224.510ml试管热损失* (W/kg)冷却速率 ( /min)冷却 1 所需时间(SA/V) (m-1)体积对象(* 用装有80

4、体积的水来测量)数据来源: HarsNet6第6页，共32页。工艺放大对热损失率的影响 因此，对于热量的产生，我们知道： 反应速率（和产生的热量）随着温度的升高而增加。一般情况下，温度每升高10K，反应速率升高1倍（对于正常的合成反应来说）。分解反应速率则可能增加更多的倍数（2）。总热量及热释放率与取决于反应器内现有反应物料量；热量通过反应器表面释放； 7第7页，共32页。对热损失率的影响 因此，随着反应规模的扩大，产热速率（与物料的体积有关）将会增加，并且高于容器的冷却能力（与反应器的表面积有关）。 如果产热速率高于热量损失速率，反应器的温度就会升高。 反应器表面的冷却速率（面积）热量生成速

5、率 （体积）Temperature8第8页，共32页。温度、反应速率与自然冷却速率的关系如下图所示：热量产生 / V温度对热损失率的影响 热量释放速率热失控热失控冷却速率 (大体积)热量损失 / V冷却速率 冷却速率 (小体积)T环境T临界 (小规模)T临界 (大规模)9第9页，共32页。热容的影响 热容是指单位质量的物质温度每升高1个单位所需要的热量（假设未发生相变，压力恒定时用CP来表示，体积恒定时用CV来表示）。为了理解热容对化学反应过程的影响，有必要定义“绝热温升”这个概念。 绝热意味着没有热量释放到环境中去，因此，“绝热温升”的意思就是反应物没有任何的热量损失而出现的温度升高。 所有

6、的反应热都用于加热反应物本身（绝热温升用Tad来表示）。热量没有被环境或者反应器吸收。那么“绝热温升”可用下式来计算： H 反应热 (J) m 反应物的质量 (g) Cp 反应物的热容 (J K-1 g-1)10第10页，共32页。热容的影响 考虑下面的放热反应： A + B C 将B加入到含有A的溶液中，溶液温度为50让我们来看看选择不同的溶剂会有什么样的影响（水或者甲苯）水的热容大约是甲苯热容的2.5倍 这就意味着，如果反应在甲苯中进行，所产生的温升将大于在相同体积的水中所产生的温升 为了理解这一点，我们假设一个典型的反应热，且溶剂的体积为100mL，A和B的量均为10g 。（也就是说，唯

7、一可变的是溶剂的热容）11第11页，共32页。热容的影响 以100mL水作为溶剂，计算得到绝热温升为27K 以100mL甲苯作为溶剂，计算得到绝热温升为65K 那么从潜在危害方面来说，这意味着什么呢？ 12第12页，共32页。热容的影响 50oC100oC150oC开始反应时的温度110oC温度甲苯的沸点最高温度= 115CTad = 65K 在100mL 甲苯中注意，这是相同的反应 在水中反应，产生的绝热温升不会达到沸点； 在甲苯中反应，产生的绝热温升刚好超过沸点（尽管甲苯的沸点高于水的沸点）； 这仅仅是由于溶剂热容的不同。 水的沸点在100mL水中Tad = 27K最高温度= 77C13第

8、13页，共32页。浓度的影响 反应物的浓度也会影响总的温升 和前面一样，我们还是假设进行下面这个反应： 还是将B加入到含有A的溶液当中，温度为50，溶剂分别为水和甲苯，但用量均为前面使用的一半，即溶剂的体积为50mL，这样反应物的浓度将增加一倍。（切记住水的热容大约是甲苯热容的2.5倍） 因此，在50mL水中产生的最大温升将是49K（在100mL水中产生的温升大约是27K），在50mL甲苯中产生的温升大约是110K（在100mL甲苯中产生的温升大约是65K）。 A + B C14第14页，共32页。热容和浓度的影响 50oC100oC150oC反应开始时的温度110oC温度甲苯的沸点 水的沸点

9、77CTad = 27K100ml 水115CTad = 65K100ml 甲苯 99CTad = 49K50ml 水Tad = 110K165C50ml 甲苯注意，这是相同的反应，只是溶剂的热容不同，溶剂的量也不相同（即浓度增加一倍) 。15第15页，共32页。热容/因子的影响我们来研究一下热容和工艺过程中化学品的浓度是如何来影响实际温升的； 另外一个需要考虑的因素是，反应器的热容对温升的影响； 被反应器吸收的热量通常用下式中的因子来表示: = 反应器的热容 + 反应器内各物料的热容 反应器内各物料的热容 = 1 + 反应器的热容 反应器内各物料的热容 16第16页，共32页。热容/因数的影

10、响这可能意味着，在实际反应过程中，大约有50的热量被用来加热反应器了； 这是个非常重要的概念，因为当生产规模扩大时，因子通常会减小。 假设反应器的热容等于反应器内各物料的热容，那么2 = 1 + 反应器的热容 反应器内各物料的热容 = 2 (如果反应器和各物料具有相同的热容 Cp)+ 反应器的热容 各反应体的热容17第17页，共32页。例如：一个容积为250mL的多颈玻璃烧瓶里装有100mL的甲苯，其因子值约为2（大约有50的热量被反应器吸收）。然而，一个工业规模级的反应器，其因子值通常大约在1.01.05之间，即大约有5的热量被反应器吸收。 热容/因子的影响 因此，当将实验室成果应用于工业生

11、产时，需要特别地注意。 T=50KT=100K在这种情况下，如果在250mL的反应器中测得的温升为50K，那么在工业规模级的反应器中测得的温升可能是100K（1）。 18第18页，共32页。生产规模对气体释放的影响 如果气体的产生速率大于气体逸出容器的速率，那么容器内的压力必然会升高。 气体逸出容器的速率 (通过泄爆口)气体/蒸气的产生速率Pressure 一个化学反应产生的气体和热量的多少，直接与反应器内反应物质量的多少有关；然而，气体不像热量那样会从系统中损失掉。因此，对此仅仅需要按照物料增加的比例将实验结果直接放大。在生产工艺过程中，较慢的气体释放可能不会有什么危害，只是会给收集和储存带

12、来问题。该评估需要进行精确的测试。19第19页，共32页。生产方式/生产规模 化工生产过程中的危害主要与化学合成、工艺操作和生产规模有关。 一般来说，规模为1000L的生产过程比规模为100mL的生产过程需要进行更多的危害测试。 在AstraZeneca，生产规模基本分为下面3个级别： 实验室开发： 2L 大规模试验（中试）：100L 工业生产：100L 20第20页，共32页。生产方式/生产规模实验室开发：要保证安全，应具有以下几个条件： 没有爆炸性化合物 操作规模相对较小 有保护屏或通风橱保护如果没有使用任何爆炸性化合物，但依然出现了一些不安全状况，那么通风橱就可承受这类小的事故。（其安全

13、基准（BoS）就是屏蔽事故（耐爆） 21第21页，共32页。生产方式/生产规模当采取了适宜的预防措施后，发生的小事故就可以被通风橱中屏蔽了。22第22页，共32页。生产方式/生产规模工艺放大要有限度； 使用“自评表 ”仔细评估危险测试水平 大规模实验：要保证安全，应注意下面几点： 23第23页，共32页。生产方式/生产规模1000ml10L100L有限的放大： 在这次演讲的前面部分我们已经看到：将生产规模进行简单的放大是如何导致工艺过程不安全的。这是因为当放大后，热量生成速率要比热量移除速率更高； 如果采用逐渐放大的方式，与生产规模有关的危险就不会导致严重的事故。这需要过程安全方面的专家来判定

14、。1m324第24页，共32页。生产方式/生产规模如果有热量和气体产生，应该采取哪些措施 来控制热量和气体产生速率？是否在文献中核实了与反应物、副产物、中间体和产物相关的危害？ 例如： 使用自我评价表： 当工艺以更大的规模运行前，大规模实验化学工程师应该向工艺开发阶段的化学工程师询问一系列基本问题。该反应过程是否有气体释放出来？ 该反应过程是否放热？ 25第25页，共32页。生产方式/生产规模危害测试水平 一个正在运行中的工艺过程是否有必要进行危害测试，这需要进行评估判定。这项评估应该由具有丰富经验和技术水平的工艺安全专家来进行。这项工作是基于文献搜索结果和对“自评表”上的问题进行解答的基础上

15、 的。 如果在文献中发现相似的反应有危害，并且已在小试中发现系统温度有明显的升高，那么就可能需要进行危害测试。 26第26页，共32页。生产方式/生产规模工业生产: 要保证安全，应遵循下面几点： 所有的工艺过程都要进行评估。 试验评估主要测定下面几项 内容:原料、反应混合物及产物的热稳定性 生产过程中任一阶段产生的热量和气体量的多少 生产过程中任一阶段热量和气体量的生成速率 27第27页，共32页。生产方式/生产规模考虑下面这个反应： A + B C 现在考虑使用下面2种操作方式： 工艺一 将1份A和5份B在25的温度下加入到反应器中（间歇反应），将反应混合物加热至75进行反应，反应时间 为1

16、小时。 A+B75oC工艺二 将1份A和溶剂在25的温度下加入反应器中然后将混合物加热至75 以可控的方式缓慢加入1.1份的B，加入时间为1小时，B的加料结束时反应也就停止了。A+ solventBAt 75oC1hr add28第28页，共32页。生产方式/操作程序差异： 在“工艺一”中，没有使用溶剂，因此，反应混合物浓度很高。在“工艺二”中则使用了溶剂。“工艺一”中的温升会远高于“工艺二”中的温升（因为在“工艺一”中没有溶剂，从而总的热容低，导致温升很高） “工艺一”中B反应物大量过量，而在“工艺二”中仅有10的B反应物过量。 “工艺一”与“工艺二”相比，很可能因B反应物的大量过量而导致反

17、应混合物的热稳定性降低 29第29页，共32页。生产方式/操作程序在“工艺一”中，所有的原料都是在室温下加入反应器内的，然后经过加热再进行反应的在“工艺一”中，很难控制热量的产生速率 然而“工艺二”是在反应温度条件下，可控地添加反应物B。因此，通过控制添加速率可以控制反应热的生成速率 因“工艺一”中反应物浓度较高，一次加料的工艺特性以及大量过量的反应物，其潜在危害要大于“工艺二” 结论：通常一个生产工艺是否安全，主要取决于操作方式是否安全，而不是该工艺所具有的潜在危害。 30第30页，共32页。生产方式/反应类型仅简单地依据反应类型，很难预测其中可能会存在什么样的危险但是可以说，依据一些事故的文献及以往的经验，某些反应要比其他一些反应更危险