临床科研设计Meta分析课件

1、临床科研设计（10）系统评价与meta分析第1页，共177页。系统评价的概念与制作步骤Meta分析的种类原始文献数据的提取Meta分析的统计学处理系统评价常用软件Rev Man软件使用方法干预性研究的meta分析第2页，共177页。系统评价（Systematic Review）:是一种严格的评价文献的方法，它针对某一个具体的临床问题，采用临床流行病学减少偏倚和随机误差的原则和方法，系统、全面地收集全世界所有已发表或未发表的临床研究结果，筛选出符合质量标准的文献，进行定量合成，获得较为可靠的结论。第3页，共177页。系统评价的特点清楚地表明题目和目的；采用综合检索策略；明确的研究入选和排除标准；

2、列出所有入选的研究；清楚地表达每个入选研究的特点并对它们的方法学质量进行分析；阐明所有排除的研究的原因；使用 meta 分析合并合格的研究的结果；对合并的结果进行敏感性分析；采用统一的格式报告研究结果。第4页，共177页。传统文献综述综述是查阅了某一专题在一段时期内的相当数量的文献资料，经过分析研究，选取有关情报信息，进行归纳整理，作出综合性描述。 特点： 综合性：综述要“纵横交错”，纵向的进展，横向的比较。 评述性：对所综述的内容进行综合、分析、评价，反映作者的观点和见解。 先进性：要搜集最新资料，获取最新内容。第5页，共177页。传统综述和系统评价的差别第6页，共177页。系统评价的基本步

3、骤第7页，共177页。Cochrane系统评价 Cochrane 系统评价是指在Cochrane 协作网统一工作手册指导下，在相应Cochrane 评价组编辑部指导和帮助下所完成的系统评价。第8页，共177页。 项目 Cochrane系统评价 一般系统评价资料搜集 全面 不一定全面质量控制措施 完善 不一定完善方法学 规范 不一定规范不断更新 是 否反馈意见及修正 及时 不一定及时Cochrane系统评价与一般系统评价的区别第9页，共177页。以病人为中心(当今世界潮流) 帮助临床决策，解决病人的问题采用与病人密切相关的判效指标 Patient oriented/Patient centere

4、d outcome以实践者(医生、政府决策者)为主要使用者 复杂问题简单化、科学语言白话化Cochrane 系统评价的指导思想第10页，共177页。 Cochrane系统评价完成过程选题及在专业评价组注册题目完成研究方案(Protocol)送专业评价组编辑部审批修改接受和发表完成全文送专业评价组编辑部审批修改接受和发表随时更新第11页，共177页。12第12页，共177页。13第13页，共177页。注册申请第14页，共177页。第15页，共177页。SR步骤（2008 Cochrane SR 手册） 建立一个规范化的问题 制定纳入研究的标准 检索研究 筛选研究和收集数据 研究质量的严格评阅 分

5、析数据并在可能的情况下进行meta-分析 解决报告的偏倚 陈述结果并制作结果摘要表格 解释结果，得出结论16第16页，共177页。PICO_S始终贯穿SR第17页，共177页。SR1：建立一个规范化问题PICO的含义临床问题 vs 基础问题PICO的概念延伸第18页，共177页。PICO_S 始终贯穿SRPopulationInterventionComparatorOutcomesStudy design第19页，共177页。提出临床问题PICO原则P population/patients 人群/病人群关心的是哪一类病人群或对象I intervention/exposure 干预/暴露 我

6、们所感兴趣的治疗策略，诊断试验或暴露是什么？如一种药物、食物，外科手术方式，诊断试验或暴露于一种化学？第20页，共177页。提出临床问题PICO原则C comparison or control 比较物或对照 我们感兴趣的干预措施相比较的对照物、处理策略、试验或暴露是什么？O outcome 结果 病人经干预处理后得到的结果是什么？第21页，共177页。SR2：纳入标准和排除标准研究对象（Participants）干预措施（Interventions）结果（Outcome）: Primary Outcome研究类型（根据研究问题选择，干预研究：随机对照研究RCT）第22页，共177页。SR3：

7、检索研究制定检索词、检索策略：PICO 全面检索资料： Pubmed、Cochrane、EBMbase、OVID、Google、国内全文数据库、报告、会议、摘要等所有可用资源文献管理软件：NoteExpress、EndNote第23页，共177页。SR4：筛选研究和提取信息评价研究合格性，两位以上的研究着独立提取数据；区分 study 与 report；数据收集表的设计要符合研究目标，正式应用前需要试用；报道的数据可能格式不同，需要转换成适合meta分析的格式。第24页，共177页。SR5：文献评阅要用批评的眼光看结果A研究结果是否真实？（真实性，validity）B研究结果是什么？（可靠性，

8、reliability） C研究结果是否对我的患者有帮助？（应用性，applicability）第25页，共177页。SR6：数据分析两分变量 (e.g.死/活)2X2 tablesRR (log), OR (log), RD (sensitive to baseline differences)连续变量 (e.g.胆固醇水平)Mean differencesStandardized mean differences (if different scales)Mean difference for each study divided by the within study variance

9、(SD) for that scale第26页，共177页。SR7：报告的偏倚EntryJudgementSupport for judgementRandom sequence generation (selection bias)Low risk.Quote: “patients were randomly allocated.”Comment: Probably done, since earlier reports from the same investigators clearly describe use of random sequences (Cartwright 1980)

10、.Allocation concealment (selection bias)High risk.Quote: “.using a table of random numbers.”Comment: Probably not done.Blinding of participants and personnel (performance bias)Low risk.Quote: “double blind, double dummy”; “High and low dose tablets or capsules were indistinguishable in all aspects o

11、f their outward appearance. For each drug an identically matched placebo was available (the success of blinding was evaluated by examining the drugs before distribution).”Blinding of outcome assessment (detection bias) (patient-reported outcomes) Low risk.Quote: “double blind”.Comment: Probably done

12、.Blinding of outcome assessment (detection bias) (Mortality) Low risk.Obtained from medical records; review authors do not believe this will introduce bias.Incomplete outcome data addressed (attrition bias) (Short-term outcomes (2-6 weeks) High risk.4 weeks: 17/110 missing from intervention group (9

13、 due to lack of efficacy); 7/113 missing from control group (2 due to lack of efficacy).Incomplete outcome data addressed (attrition bias) (Longer-term outcomes (6 weeks) High risk.12 weeks: 31/110 missing from intervention group; 18/113 missing from control group. Reasons differ across groups.Selec

14、tive reporting (reporting bias)High risk.Three rating scales for cognition listed in Methods, but only one (with statistically significant results) is reported. 第27页，共177页。漏斗图Funnel plot第28页，共177页。SR8:陈述结果森林图结果总结表SR目的是为卫生决策服务，所以同时要用科普语言第29页，共177页。SR9：解释结果，得出结论1.考虑研究的局限性：如发表偏倚2.考虑证据强度效应大小，变异比较其它综述3.考

15、虑可应用性外延性：结果还适合于哪些患者治疗描述：若应用这个治疗，需详细描述4. 考虑benefit/harm5.考虑经济学评价可支付性相对于其它治疗6.考虑进一步研究是否需要进一步研究来明确答案第30页，共177页。系统评价的概念与制作步骤Meta分析的种类原始文献数据的提取Meta分析的统计学处理系统评价常用软件Rev Man软件使用方法干预性研究的meta分析第31页，共177页。对以往的研究结果进行系统定量的综合的统计学方法。中文译名：荟萃分析，汇总分析、元分析、集成分析、二次分析、衍生分析等。随着循证医学兴起和发展，越来越多的临床流行病学家和统计学家不再将Meta分析简单地局限为一种统

16、计学方法，而是汇总多个同类研究结果，并对研究效应进行定量合并的分析研究过程，是一种定量的系统评价。Meta分析第32页，共177页。 Meta分析的目的增加统计学的检验功效定量估计研究效应的平均水平评价研究结果的不一致性通过亚组分析，得出一些新的结论寻找新的假说和研究思路第33页，共177页。Meta分析的种类常规Meta分析：主要基于有对照组的直接比较的研究，最常见的是基于RCT的干预性meta分析、基于队列研究和病例对照研究的病因和预后研究的Meta分析。第34页，共177页。Meta分析的种类单组率的Meta分析：是一种只提供了一组人群的总人数和事件发生人数的分析，多为患病率、检出率、知

17、晓率、病死率、感染率等的调查，基于的原始研究为横断面研究。第35页，共177页。Meta分析的种类Meta回归分析：在Meta 分析时，需分析各研究间的异质性，并对异质性的来源进行探讨，Meta 回归分析可评价研究间异质性的大小及来源。Meta 回归分析是亚组分析的一种扩大，主要通过对多因素的效应量进行联合分析实现，仅当Meta 分析纳入的研究数量在10 个以上时才行此分析。第36页，共177页。Meta分析的种类累积meta分析：是指将研究资料作为一个连续的统一体，按研究开展的时间顺序及时将新出现的研究纳入原有Meta分析的一种方法。因此，Meta 分析每次研究加入后均重复一次Meta 分析

18、，可以反映研究结果的动态变化趋势及各研究对结果的影响，有助于尽早发现有统计学意义的干预措施。第37页，共177页。Meta分析的种类间接比较的meta分析：在临床实践中，经常会碰到没有直接比较的证据或者需要从众多干预措施中选择对患者最佳的措施。此时，研究者往往会从RCT 中寻找间接证据，这就形成了间接比较的Meta分析或多种干预措施比较的Meta分析（网状Meta分析）。第38页，共177页。Meta分析的种类两因素间接比较：网状meta分析：第39页，共177页。Meta分析的种类诊断性Meta分析：因地区、个体、诊断方法及条件的差异，使得发表的关于同一诊断方法的研究结果存在着不同甚至是矛盾

19、的结果。同时，随着新技术的不断走向临床，选择也愈来愈多。诊断性Meta 分析是近年来出现的，由诊断试验准确性研究的报告规范( STARD) 指导小组和Cochrane 协作网推荐的一类热门的meta分析方法。第40页，共177页。Meta分析的种类个体数据Meta分析：个体数据( individual patient data，IPD) Meta分析是近年来发展起来的一种特殊类型，不是直接利用已经发表的研究结果总结数据进行Meta 分析，而是通过从原始研究作者那里获取每个参与者的原始数据，并对这些数据进行Meta分析。个体数据Meta 分析能够最大限度的纳入未发表的试验或灰色数据，能够进行时间

20、-事件分析，能够更新长期随访的数据，能够进行更复杂的多变量统计分析。第41页，共177页。Meta分析的种类其他类型Meta分析：近年来，随着方法学的研究进展及循证实践的实际需求，出现了许多上述未涉及到的Meta 分析，主要有: 不良反应的Meta 分析，卫生经济评价的Meta 分析，患者报告结局的Meta 分析，全基因组关联研究的Meta 分析，Meta分析的汇总分析，等等。第42页，共177页。系统评价的概念与制作步骤Meta分析的种类原始文献数据的提取Meta分析的统计学处理系统评价常用软件Rev Man软件使用方法干预性研究的meta分析第43页，共177页。使用统一格式整理信息，便于

21、信息整合为meta分析准备数值信息获得客观评价研究结果的信息：偏倚发现结论不一致的研究之间可能存在的方法学问题发现某特定人群中从未报道过的结局事件数据提取的重要性第44页，共177页。数据提取的目的45目的一： 获得研究的一般资料目的二： 获得总效应值目的三： 获得临床异质性数据目的四： 获得方法学异质性数据第45页，共177页。数据提取原则精确反映文献信息。以表格形式，便于对比研究间的争议提供足够的信息，充分了解每一个纳入的研究，便于细致分析。仅提取必要信息，因为提取过程：工作量大、乏味、成本高、易产生错误。数据提取不仅仅是从文献中复制粘贴相关的文本和数值，需要信息摘录员具备临床、流行病、统

22、计学知识，以保证摘录信息的准确性。46第46页，共177页。数据提取表基本框架47第一部分：原始研究的一般资料第二部分：计算总效应值的有关数据第三部分：原始研究的临床特征第四部分：原始研究的方法学质量第47页，共177页。第一部分：原始研究的一般资料第48页，共177页。第二部分：计算总效应值的有关数据二分类资料或单组率资料每组例数、每组终点事件的发生数计量资料例数、均数、标准差多因素分析（病因研究、预后研究）RR、OR及其95%CI诊断试验灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比等第49页，共177页。第二部分：计算总效应值的有关数据第50页，共177页。第三部分：原始研究的临床特征可能的异质

23、性资料，为亚组分析预留！第51页，共177页。第四部分：原始研究的方法学质量第52页，共177页。系统评价的概念与制作步骤Meta分析的种类原始文献数据的提取Meta分析的统计学处理系统评价常用软件Rev Man软件使用方法干预性研究的meta分析第53页，共177页。Meta分析的统计学处理森林图漏斗图异质性处理第54页，共177页。森林图二分类变量从各研究中提取出四格表将数据输入Rev Man软件对OR、RR值进行Meta分析 第55页，共177页。森林图二分类变量第56页，共177页。从各研究中提取出各组的研究例数、平均值和标准差；正态分布数据进行Meta分析是安全的，偏态分布数据需特殊

24、处理；若各研究使用统一的单位或量表，则对平均值差进行Meta分析；若各研究的单位或量表不同，则对标准平均值差进行Meta分析。森林图连续型变量第57页，共177页。森林图连续型变量第58页，共177页。漏斗图发表偏倚 发表偏倚是指“统计学上有意义”的阳性研究结果较“统计学上没有意义”的阴性研究结果或无效的(null)的研究结果更容易被发表。 发表偏倚对meta分析结果的真实性和可靠性有很大的影响，特别是当入选meta分析的研究主要是以小样本研究为主时，发表偏倚常使meta分析的效应合并值被高估，甚至使结论逆转，产生误导，即本来没有统计学意义的meta分析结果变为有统计学意义的结果。第59页，共

25、177页。漏斗图发表偏倚第60页，共177页。绘制漏斗图分析 P|t| 95% Conf. Interval-+- slope | .4270146 .286694 1.49 0.197 -.3099558 1.163985 bias | .0547229 .947982 0.06 0.956 -2.382143 2.491589漏斗图发表偏倚第61页，共177页。异质性检验Meta分析效应合并时的变异分解：1）研究内变异：各个研究的样本量不同，抽样误差不同；2）研究间变异：各个研究在设计、对象、偏倚控制等方面存在差异。异质性检验基本思想： 假如研究资料间的真实效应量一致，那么实际效应量间的差

26、异可认为是由误差引起的。第62页，共177页。异质性检验第63页，共177页。识别异质性：观察几个独立研究的差异情况，是否合并？ Q检验 p值0.1表示有异质性异质性检验第64页，共177页。RevMen软件计算结果：总体效应检验，p0.05有意义异质性的处理亚组分析第65页，共177页。计量资料：均数之差氟对女童 I I 掌骨皮质厚度的影响标准化均数之差: di =( 1i - 2i) /Sci , i = 1, 2, 3 ,k权重系数: wi = n 1i + n 2i异质性的处理亚组分析第66页，共177页。异质性的处理亚组分析第67页，共177页。根据性别、年龄、种族等进行分组分析异质

27、性的处理亚组分析第68页，共177页。系统评价的概念与制作步骤Meta分析的种类原始文献数据的提取Meta分析的统计学处理系统评价常用软件Rev Man软件使用方法干预性研究的meta分析第69页，共177页。系统评价常用软件介绍Meta分析用Stata（编程）R软件（编程）Rev Man（最常用）Meta-Disc（诊断meta分析专用）CMA（电子表格界面）winBUGS（编程）Meta-Analyst（单组率的meta分析）第70页，共177页。系统评价常用软件介绍第71页，共177页。系统评价常用软件介绍文献管理软件EndNote（英文优势）Note Express（中文优势）证据评级

28、软件GRADE profiler第72页，共177页。系统评价的概念与制作步骤Meta分析的种类原始文献数据的提取Meta分析的统计学处理系统评价常用软件Rev Man软件使用方法干预性研究的meta分析第73页，共177页。 Meta分析的工具RevManRevMan软件是Cochrane国际协作网制作和保存Cochrane系统评价的一个程序，由北欧Cochrane中心制作和更新，是Cochrane系统评价的一体化、标准化软件。可制作和保存Cochrane系统评价的计划书和全文；可对录入的数据进行Meta分析并将森林图的分析结果以图表形式展示；可对Cochrane系统评价进行更新。第74页，

29、共177页。/revman/download第75页，共177页。账号密码1.熟悉界面（1）初始进入第76页，共177页。1.熟悉界面（2）系统评价类型选择干预评价诊断试验评价方法学评价同类系统评价第77页，共177页。1.熟悉界面（3）书写结构式标题第78页，共177页。1.熟悉界面（4）选择计划或全文第79页，共177页。菜单栏工具栏文章结构正文第80页，共177页。摘要概要，语言更通俗，可供免费下载背景和目的研究方法研究结果讨论第81页，共177页。2.撰写正文-标题第82页，共177页。2.撰写正文-作者双击1.若已经注册，则登录Archie作者数据库调出信息；2.还没注册，则手动输入

30、信息第83页，共177页。2.撰写正文-作者第84页，共177页。2.撰写正文-时间第85页，共177页。2.撰写正文-摘要、方法、结果、讨论第86页，共177页。3.从NE数据库中导出文献第87页，共177页。4.导入文献到Revman第88页，共177页。4.导入文献到RevMan第89页，共177页。第90页，共177页。4.画流程图第91页，共177页。4.画流程图第92页，共177页。5.Meta分析(1)第93页，共177页。5.Meta分析(1)第94页，共177页。5.Meta分析(2)二分类变量：RR/OR/HR/RD期望方差法一般倒方差法连续型变量：加权均数WMD、标准化均

31、差SMD第95页，共177页。第96页，共177页。5.Meta分析(2)分类资料，小概率事件、实验组和对照组样本量严重不平衡分类资料，较为稳健，应用广泛连续型变量资料第97页，共177页。第98页，共177页。5.Meta分析(3)第99页，共177页。第100页，共177页。第101页，共177页。5.Meta分析(4)第102页，共177页。5.Meta分析(5)low or unclear risk, high risk第103页，共177页。5.Meta分析(5)第104页，共177页。5.Meta分析(5)第105页，共177页。5.Meta分析(5)第106页，共177页。5.M

32、eta分析(5)第107页，共177页。5.Meta分析(5)第108页，共177页。5.Meta分析(5)第109页，共177页。第110页，共177页。Rev Man对提取数据4个部分的处理1、原始研究的一般资料（定义纳入研究的基本信息）2、计算总效应值的数据（森林图和漏斗图）3、原始研究的临床特征（亚组分析）4、原始研究的方法学质量（风险偏倚图表）第111页，共177页。定义纳入研究的基本信息第112页，共177页。风险偏倚评估图表第113页，共177页。系统评价的概念与制作步骤Meta分析的种类原始文献数据的提取Meta分析的统计学处理系统评价常用软件Rev Man软件使用方法干预性研

33、究的meta分析第114页，共177页。建立临床问题（选题）检索策略纳入/排除标准质量评价资料提取统计分析结果讨论治疗性研究系统评价的基本过程第115页，共177页。题目中应明确指出meta分析或者系统评价，兼顾PICO原则。预混赖脯胰岛素与甘精胰岛素比较治疗2型糖尿病效果的Meta分析建立临床问题研究因素研究对象效应指标治疗措施特定疾病的病人有效性和安全性指标第116页，共177页。明确所采用的数据库，加手工检索更好明确时间范围检索词按照PICOS原则检索策略第117页，共177页。检索策略第118页，共177页。利用文献管理软件管理文献对于外文较多的系统评价，文献管理软件可选择EndNot

34、e。其基本步骤与Note Express类似。第119页，共177页。纳入排除标准按照PICOS原则制定纳入排除标准第120页，共177页。纳入排除标准第121页，共177页。纳入对象基本情况第122页，共177页。文献筛选：强调2人以上共同完成，以保证减少误判。资料提取：资料提取的内容：一般资料、方法学质量要素、效应指标。文献筛选与资料提取第123页，共177页。文献筛选与资料提取第124页，共177页。文献筛选与资料提取第125页，共177页。质量评价明确方法学质量评价采用的标准尽量采用公认、最好的标准。第126页，共177页。质量评价第127页，共177页。Cochrane 风险偏倚评估

35、工具第128页，共177页。随机方法除了文字描述以外，还要看实际分组结果，可以发现假随机。采用奇偶、日期、星期、病历尾号等所谓随机方法都是不正确的方法。第129页，共177页。真随机的表达方法分配受试者时，依据采用计算机生成的随机数字。根据计算机生成的随机序列由一名不参与试验的人员负责分装安慰剂和药物。采用Stata 9.0（SPSS、SAS等）软件生成随机序列，然后采用1:1的比例分配区组样本量。采用简单随机数字表按照1:1的比例分组。采用随机数字表按照2:1的比例将受试者随机分到实验组和对照组。第130页，共177页。假随机的表达方法将2005年3月2007年2月间的患者随机分为两组，选择

36、2005年3月2006年2月为对照组，2006年3月2007年2月为试验组。将患者随机分为两组，试验组50例，对照组81例。将80例患者随机分为两组，A组40例，B组40例；另外随机选取同一时期住院患者40例作为对照组。按照患者的入院顺序随机，依次分进入到试验组和对照组。按照患者的身份证尾数的奇偶数随机分组，奇数分入到试验组，偶数分入到对照组。第131页，共177页。假随机的表达方法根据手术方法随机分组，将使用髓内针内固定的患者作为试验组，使用钢板螺钉内固定的患者作为对照组。根据患者意愿随机分组，将选择使用髓内针内固定的患者作为试验组，选择使用钢板螺钉内固定的患者作为对照组。根据患者入院的单双日进行随机分组，单数日入院的为试验组、双数日入院的为对照组。第132页，共177页。分配隐藏不同于盲法双盲设计时，自动实现了分配隐藏。但非盲状态下，通过中央随机、计算机获取分组结果等，可以实现分组隐藏。第133页，共177页。盲法双盲设计可以实现研究者盲、受试者盲、指标测量者盲。开放试验中可以通过研究者和指标测量者的分离实现指标测量者盲。第134页，共177页。结果完整性重点考量研究的病例数的表述。