他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景课件

1、 他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景宁夏医学院附属医院心脏中心宁夏心血管病研究所贾紹斌 教授 2019-11-10 哈尔滨血浆脂蛋白分类(超速离心方法)分类主要脂质主要载脂蛋白来源功能乳糜微粒（CM）甘油三酯B48、AI、AII小肠将食物中的甘油三酯和胆固醇从小肠转运至其他组织CM残粒甘油三酯、胆固醇B48、ECM中TG经脂酶水解将胆固醇释放至肝脏；可能有致动脉粥样硬化作用极低密度脂蛋白（VLDL）甘油三酯B100、E、Cs肝脏转运甘油三酯至外周组织，经脂酶水解后释放游离脂肪酸中间密度脂蛋白（IDL）甘油三酯、胆固醇B100、EVLDL中TG经脂酶水解属LDL前体，部分经肝脏摄取；具有致动脉

2、粥样硬化作用低密度脂蛋白（LDL）胆固醇B100VLDL和IDL中TG经脂酶水解胆固醇的主要载体，经LDL受体介导摄取而被组织利用，致动脉粥样硬化作用最强，与冠心病直接相关高密度脂蛋白（HDL）磷脂，胆固醇AI、AII、Cs肝脏和小肠合成，CM和VLDL脂解后表面物衍生促进胆固醇从外周组织移去，转运胆固醇至肝脏或其他组织再分布，具有抗动脉粥样硬化作用，与冠心病负相关血脂异常的表型分类(WHO1970)血浆脂类成份血脂测定型高脂蛋白血症CM增加TC正常或轻度升高,TG升高为主a型高脂蛋白血症仅有LDL增加,TC升高,TG正常b型高脂蛋白血症VLDL和LDL均增加TC和TG升高型高脂蛋白血症CM和

3、VLDL增加TC和TG均明显升高型高脂蛋白血症VLDL增加TC正常或偏高,TG明显升高型高脂蛋白血症CM和VLDL均增加TC和TG升高,以TG为主血脂异常的临床分类高胆固醇血症TC(a)混合型高脂血症TC TG(b、)高甘油三 脂血症TG (、)低高密度脂蛋白血症HDL-C 西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOP）空军/得克萨斯冠状动脉硬化预防研究（AFCAPS/TexCAPS）普拉固长期干预缺血性心脏病研究 （LIPID）辛伐他汀生存研究（4S）胆固醇和事件复发研究 （CARE）1.No authors listed. Influence of pravastatin and plasma l

4、ipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 2019 Apr 21;97(15):1440-1445.2.Downs JR，Clearfield M，Weis S，et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS

5、. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 2019 May 27;279(20):1615-1622.3.No authors listed.Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) .Lancet 1994 Nov 19;344(8934):1383-1389.4.Sacks

6、FM，Pfeffer MA，Moye LA，et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 2019 Oct 3;335(14):1001-1009.5.Marschner IC，Colquhoun D，Simes RJ，et al.Long-term risk

7、stratification for survivors of acute coronary syndromes. Results from the Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study. LIPID Study Investigators. J Am Coll Cardiol 2019 Jul;38(1):56-63. LDL-C 下降乳糜微粒和VLDL残粒,IDL, LDL-C减少非降脂作用恢复内皮功能维持平滑肌功能 抗炎作用减少血栓形成内腔脂质核心巨噬细胞平滑肌细胞他汀药物临床益

8、处的可能机制他汀类药物修饰后脂质的聚积内皮细胞活化炎性细胞迁移炎性细胞活化平滑肌细胞募集平滑肌细胞增殖及基质合成纤维帽形成斑块破裂血小板聚积血栓形成对平滑肌细胞增殖及基质合成的效应在他汀类之间有所不同他汀类对斑块生物学的效应减少脂质聚集减少炎症细胞浸润入斑块“正常化”内皮细胞功能抑制血小板聚积减少血栓形成WOSCOPS：普拉固一级预防效益显著总死亡率非致死心梗/冠心病死亡非致死心梗心血管病死亡血管重建- 22%P=0.051- 31%P0.001- 31%P212mg/dl，甘油三酯220mg/dl, 心肌梗死6月，无心律失常，无心血管病意外）4S符合4S的CARE*34%48%n=573，

9、P0.02CARE：普拉固二级预防效益超越降脂（2）心肌梗死或冠心病死亡LIPID：普拉固二级预防效益显著缺血性心脏病普伐他汀长期干预试验（LIPID）再一次证实普伐他汀有益于二级预防：在9014名平均胆固醇水平的心肌梗死后/不稳定心绞痛患者中，比较普拉固和安慰剂，平均随访6.1年总死亡率非致死心梗/冠心病死亡冠心病死亡血管重建中风- 22%P0.001- 24%P0.001- 24%P0.001- 20%P0.001- 19%P=0.048PPP：普拉固抗击冠心病效益显著19 786例患者随访5年（随访总量102 559人-年）累计2 194例发生主要终点事件（冠心病死亡/ 非致死心梗）累计

10、3 717例发生重要终点事件（主要终点 / CABG / PTCA）总死亡率冠心病死亡率- 20%P0.0001- 24%P0.0001- 20%P=0.01中风PPP：普拉固抗击冠心病效益亚组分析注：事件=冠心病死亡率/ 非致死心梗 / PTCA / CABG / 中风Age 55 n=6637- 22%P0.001- 26%P0.001- 23%P0.001- 27%P=0.001Age 5564 n=8288Age 6575 n=4843Men n=17 679Women n=2092- 22%P0.001事件发生率相对降低Sacks FM, et al. Circulation 200

11、0, 102(16):1893-1900抗击冠心病它汀类 证实WOSCOPS他汀类药物有益于冠心病一级预防CARE他汀类药物有益于平均胆固醇水平心肌梗死后患者二级预防他汀类药物有益于预防中风LIPID他汀类药物降低平均胆固醇水平心肌梗死后患者总死亡率他汀类药物减少不稳定心绞痛患者的心血管病事件发生率它汀类一级预防效益超越降脂、二级预防效益超越降脂。.Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2019;9(2):269-279LaRosa JC et al. N Engl J Med 2019;352:1425-1435降低 LDL-C，可显著降低心血管事件的发生LDL

12、-C 达到的水平 mg/dL (mmol/L)4S - RxHPS 安慰剂LIPID - Rx4S -安慰剂CARE - RxLIPID -安慰剂CARE -安慰剂HPS - Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)心血管事件发生率 (%) 二级预防Rx 他汀治疗PRA 普伐他汀ATV 阿托法伐他汀200(5.2)PROVE-IT - PRAPROVE-IT ATVTNT ATV10TNT ATV80贝特类的作用机理胆固醇逆向转运 LDL 颗粒大小 HDL 合成 炎症 甘油三酯凝血-纤

13、溶系统贝特三项贝特类治疗降低心血管危险的大型、前瞻性试验试验总人数(n)严重CVD事件率 (%)相对危险降低(RRR)%p值对照组药物组一级预防赫尔辛基心脏研究(HHS)1408141.427.3340.02二级预防苯扎贝特梗死预防试验(BIP)2309015.0 6退休人员高密度脂蛋白胆固醇干预研究（VA-HIT）3253121.717.3220.0061. Frick MH et al. N Engl J Med 1987;317:1237452. The BIP Study Group. Circulation 2000;102:2173. Rubins HB et

14、al. N Engl J Med 2019;341:4108FIELD研究:是有史以来在2型糖尿病患者中进行的最大的临床终点研究1.FIELD Study Investigators. Lancet 2019 ; 366 (9500) : 1849-61 2.Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-c

15、ontrolled trial. Lancet 2019; 360: 7-22.3.Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 364 (9435

16、): 685-96.4.Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre rand

17、omised controlled trial. Lancet 2019; 361 (9364): 1149-58.5.Rubins BH, Robins ST, Collins D et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 2019; 341: 410-8.6.Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA et al. T

18、he effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 2019; 335: 1001-9.7.The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandina

19、vian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9. 不良事件安慰剂(n = 4,900)非诺贝特(n = 4,895)深静脉血栓 48 (1%)67 (1%)肺栓塞32 (0.7%)53 (1%)胰腺炎23 (0.5%)40 (0.8%)肌炎1 ( 1%)2 ( 1%)横纹肌溶解*1 ( 1%)3 ( 1%)需要透析的肾脏疾病21 ( 1%)16 ( 1%)FIELD研究：严重不良事件发生于2%的患者FIELD Study Investigators. Lancet 2019 ; 366 (9500) : 1849-6

20、1 *与他汀类药物联合使用的病例中均未出现横纹肌溶解FIELD研究：结果结果相对风险下降* (95% CI)p-值主要终点 (CHD 事件)未调整 11% (-5到25) 0.16调整他汀类使用* 19% (4 到 32) 0.01次要终点 (总CVD 事件)未调整11% (1到20) 0.035调整他汀类使用*15% (5到24) 0.004*非诺贝特与安慰剂比较*非随机比较调整研究中的他汀类使用FIELD Study Investigators. Lancet 2019 ; 366 (9500) : 1849-61 调脂药物临床研究总结他汀类: -有心血管疾病的患者从他汀类治疗可以获得较大

21、的收益贝特类: -对高TG,低HDL-c、2DM，代谢综合征特征的人群有特效，能显著降低过高的心血管疾病风险存在问题单药治疗常常不能够达到LDL-C的目标高剂量的他汀可以增加不良反应发生LDL-C 在高危人群中的目标可以更低LDL-C 不是唯一的调脂目标（如糖尿病和混合型血脂紊乱等）解决方案: 强化药物治疗 增加单药剂量联合用药单药治疗 LDL-C 达到治疗目标情况并不满意EPA/600/R-02/044 March 2019 /ncea 低危人群* (p=0.001)高危人群* (p0.001)冠心病 (p=0.004)所有患者(p0.004)药物治疗达到NCEP ATP II

22、 LDL-C目标的患者比例（ L-TAP）达标率(%)010203040506070n=861n=1924n=1352n=4137EUROASPIRE II: 单独使用调脂药物只有51%胆固醇达标European Heart Journal(2019)18,1434-1503ATP 指出他汀类药物增加一倍，LDL-C降低效果只增加6%Grundy SM et al J Am Coll Cardiol 2019;43:21422146; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol i

23、n Adults Circulation 2019;106:31433421; Knopp RH N Engl J Med 2019;341:498509; Stein E Eur Heart J Suppl 2019;3(Suppl E):E11E16.102030405060 LDL-C降低%06%6%他汀药物 10 mg20 mg40 mg80 mg6%他汀剂量倍增，降LDL-C效果只增加6%剂量倍增，不良反应倍增Davidson MH and Tohn PP:Current Opinion in Lipidology 2019;15:423431辛伐他汀肌病发生率PROVE-IT ：肝

24、功和CK异常ALT异常升高和CK异常升高均有统计学意义，分别为P0.001 和p=0.04Cannon CP et al. N Engl J Med 2019;350:1495-1504. NCEP ATP LDL-C 极高危人群危险分层指南版本LDL-C 目标冠心病或冠心病等危症分出 极高危人群ATP 100 mg/dl (2.5 mmol/L)修订意见可选目标 70 mg/dl (1.8 mmol/L)2+危险因素 (10-年危险性 20%)ATP 130 mg/dl (3.4 mmol/L)修订意见可选目标 100 mg/dl (2.5 mmol/L) 对10%20%危险组NCEP=Na

25、tional Cholesterol Education Program; ATP III=Adult Treatment Panel IIIGrundy SM et al Circulation 2019;110:227239; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2019;285:24862497. 心血管疾病（CVD)预防的欧洲指南: 血脂治疗 治疗目标患者人群 LDL-C总胆固醇一般人群115 mg/dl190 mg/dl(3 mmol

26、/L)(5 mmol/L)临床心血管病100 mg/dl175 mg/dl(2.5 mmol/L)(4.5 mmol/L)糖尿病100 mg/dl70 mg/dL, CRP 2 mg/LLDL-C 2 mg/LLDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/LLDL-C 70 mg/dL, CRP 130 mg/dl)中的18周, 双盲,随机研究* p 0.001基线43 449.718.6HDL-C-24.1-49.1VLDL-C基线227 234-20.1-43TG基线213 213-26.1-35.3非-HDL-C基线162 163-25.8-31.2LDL-C自基线的变化（%）-50

27、-40-30-20-1001020辛伐他汀20 mg (n = 207)辛伐他汀 20 mg + 非诺贝特 160 mg (n = 411)辛伐他汀 + 非诺贝特疗效显著优于辛伐他汀单药治疗 -平均LDL-C水平更明显下降20%-中位甘油三酯水平更明显下降114%-HDL-C 水平更明显提高92%Adapted from Grundy et al 2019.SAFARI 试验： 联合治疗的疗效优于单药治疗辛伐他汀 20 mg (n = 207)辛伐他汀 20 mg + 非诺贝特 160 mg (n = 411)* P 0.001自基线后的变化（%）20-20-10010-30-40-50-20

28、.1甘油三酯-43*LDL-C-31.2*-25.8HDL-C18.6*9.7FACT 试验（氟伐他汀单药或联合治疗研究 The Fluvastatin Alone and in Combination Treatment Study,FACT ）：设计研究对象：冠心病和混合型血脂紊乱患者患者血浆LDL-C在135到250mg/dl之间甘油三酯在180mg/dl -400mg/dl 之间氟伐他汀40 mg/天 80例氟伐他汀20 mg/天+ 苯扎贝特400mg/天 85例氟伐他汀40 mg/天+ 苯扎贝特400mg/天 85例导入期 7周 治疗期24周Pauciullo P,et al.Ath

29、erosclerosis. 2000;150:429436FACT试验：有效性结果Pauciullo P,et al.Atherosclerosis. 2000;150:429436FACT试验：安全性结果Pauciullo P,et al.Atherosclerosis. 2000;150:429436没有出现具有临床意义的ASAT/ALAT 和或CPK升高。ULN, 正常上限*治疗组间差异无统计学意义 (p = 0.7314)治疗组间差异无统计学意义 (p = 0.5603)氟伐他汀和贝特类药物联合使用出现肌肉不良反应的发生率和安慰剂相似在糖尿病患者中常常需要联合使用他汀和贝特类药物来升高

30、HDL-C和降低TG水平。2592例患者试验的集中分析证明在接受来适可和贝特类药物，不论单用还是联合使用，出现CK升高的发生率相似（平均观察37.6周)。Farnier et al. Am J Cardiol 2019;91:23840CK 水平贝特类药物来适可l联合治疗安慰剂 5 ULN*0.0%0.3%0.5%0.3% 10 ULN0.0%0.1%0.2%0.0%LDL-CTCHDL-CTG6个月水平的变化百分比（%） 辛伐他汀组 10mg(n = 72)非诺贝特组 200mg (n = 68)非诺贝特 200mg辛伐他汀10mg (n = 81)*p 2.0mg/dL) 避免再同时合用以

31、下药物 环孢霉素 依曲康唑，酮康唑 红霉素，克拉霉素 蛋白酶抑制剂 胺碘酮、维拉帕米 避免用于70岁老年人，特别是女性 不与吉非罗齐合用他汀类与贝特类合用注意事项（二）为了提高血脂达标率，同时降低不良反应的发生率,不同类别调脂药的联合应用是一条合理的途径。由于他汀类作用肯定、副作用少、可降低总死亡率以及有降脂作用外的多效性作用，联合降脂方案多由他汀类药物与另一种降脂药组成。THANKS更注重多种危险因素，对血脂指标的关注更全面 对LDL-C的关注程度超过其他血脂参数 他汀产品降低LDL-C的地位进一步强化中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南甘油三酯升高 是冠心病的独立危险因素，治疗

32、选用贝特类或烟酸类推荐HDL-C200mg/dl，HDL-c40mg/dl时，即可用药治疗，首选贝特及烟酸 -降低TG纠正脂毒性可减轻机体的胰岛素抵抗和保护胰岛细胞功能，这两点都有益于阻止糖耐量恶化联合应用 -对于混合型血脂异常，通常需要联合他汀类与贝特类，或他汀类与烟酸类 -他汀类与贝特类合用以非诺贝特为首选中国成人血脂异常防治指南 代谢综合症 -血脂异常表现为甘油三酯水平高，高密度脂蛋白胆固醇水平低，低密度脂蛋白小而密。 -调脂目标，TG1.7mmol/L, HDL-C1.04mol/L(40mg/dl) (男)或1.3mmol/L(50mg/dl)(女).中国成人血脂异常防治指南他汀类贝

33、特类联用，在一个时期内由于对安全性的顾虑，虽受到临床关注，但较少采用，一些报道指出，在他汀类药物单用时肌痛发生率1%，而与贝特类联用，则发生肌病综合征的危险有所增加。他汀葡萄糖苷酸HOCOO OH 葡萄糖苷酸R他汀内酯形式HOORO他汀内酯形式HORCOOHOH辅酶A水解(化学作用, 酯酶/PON)自发糖醛化(UGTs)-葡糖苷酸酶化学作用代谢产物内酯形式代谢产物开放酸形式代谢产物葡糖苷酸形式氧化 (P450s)氧化(P450s)-氧化他汀的代谢途径Corsini A et al. Am J Cardiol 2019;96 (suppl):44K-9K糖醛化：联合干预的可能性解释糖醛化是清除阿

34、托伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、西力伐他汀被激活的羟基酸的代谢产物的途径临床和临床前研究显示吉非罗齐抑制他汀的糖醛化作用非诺贝特明显较少抑制他汀类的糖醛化作用，这可以解释为何非诺贝特与他汀类之间少有相互作用Davidson MH.Am J Cardiol. 2019;90(suppl):S0K-80K.Kyrklund C, et al. Clin Pharmacol Ther, 2019;69:340-345.不同药物危险是不同的西立伐他汀氟伐他汀吉非贝齐非诺贝特其他他汀其他贝特横纹肌溶解的危险性Davidson MH and Tohn PP:Current Opinion in Lipid

35、ology 2019;15:423431干扰CYP3A4抑制他汀葡萄糖醛酸化阿托伐他汀Cmax 提高(预期)无影响辛伐他汀Cmax 提高2-倍无影响普伐他丁Cmax 提高2-倍无影响瑞舒伐他汀Cmax 提高2-倍无影响氟伐地汀 无影响无影响洛伐地汀Cmax 提高2.8-倍无可用数据西立伐他汀Cmax 提高2- 至 3-倍无影响他汀-贝特 联合治疗: 药代动力学的相互作用吉非罗齐非诺贝特Pan et al. J Clin Pharmacol 2000;40:316-23Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2000;68:122-9Kyrklund et al. Clin Pharmacol Ther 2019;69:340-5Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2019;72:685-91Davidson et al. Am J Cardiol 2019;90