从研究到临床探索瑞戈非尼生存获益的优势人群教学课件

1、从研究到临床：探索瑞戈非尼生存获益的优势人群L.CN.MKT.09.2017.3906.目录从CORRECT到CONCUR1哪些患者使用瑞戈非尼获益可能更大？2瑞戈非尼创新中国结直肠癌治疗选择32.在既往经治疗的转移性结直肠癌亚洲患者中进行的瑞戈非尼+最佳支持治疗对比安慰剂+最佳支持治疗( CONCUR )：一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究 （2012.4 2013.11）在既往经治疗的转移性结直肠癌患者中进行的瑞戈非尼单药治疗( CORRECT )：一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究（2010.4 2011.7） 31. Grothey A, et al Lancet

2、 2013381:303312 2. Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629.CORRECT研究：为一项全球性研究，涉及国家包括澳大利亚、比利时、加拿大、中国、捷克共和国、法国、德国、匈牙利、以色列、意大利、日本、荷兰、西班牙、瑞士、土耳其和美国1CORRECT & CONCUR：研究设计4CONCUR研究：为一项亚洲的临床试验，涉及国家及地区包括中国、香港、韩国、台湾及越南21. Grothey A, et al Lancet 2013381:303312 2. Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629随机瑞戈非尼

3、 ：口服，160 mg /天(服用3周，停用1周)+ 最佳支持治疗安慰剂(服用3周，停用1周) + 最佳支持治疗纳入760例mCRC患者：既往接受标准治疗：氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和西妥昔单抗或帕尼单抗(如果为KRAS野生型)2:1随机主要终点：总体生存期次要终点： 无进展生存期，客观缓解率，疾病控制率和安全性 第三终点： 疾病缓解/稳定持续时间，生活质量(QOL), PK, 生物标志物主要终点：总体生存期次要终点： 无进展生存期，客观缓解率，疾病控制率和安全性第三终点： 疾病缓解/稳定持续时间，QOL，PK，生物标志物瑞戈非尼 ：口服，160 mg /天(服用3周，停用1周)+

4、 最佳支持治疗安慰剂(服用3周，停用1周) + 最佳支持治疗2:1纳入200例mCRC患者：既往接受标准治疗：氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和西妥昔单抗，或帕尼单抗(如果为KRAS野生型).CORRECT & CONCUR：基线特征5Grothey A, et al Lancet 2013;381:303312; Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629ECOG PS，东部肿瘤协作组的绩效状况；EGFR，表皮生长因子受体; IQR，四分位数间距； VEGF，血管内皮生长因子。.CORRECT & CONCUR：OS（主要终点）CONCUR研究随机分

5、组后时间(月)1007550250024681012141618总体生存期(%)瑞戈非尼 160 mg安慰剂删失患者中位OS 8.8 vs 6.3个月HR 0.55 (95% CI 0.40-0.77)P=0.00016随机分组后时间(月)1007550250024681012141618总体生存期(%)瑞戈非尼 160 mg安慰剂删失患者中位OS 6.4 vs 5.0个月HR 0.77 (95% CI 0.64-0.94)P=0.0052CORRECT研究Grothey A, et al Lancet 2013381:303312 Li J, et al Lancet Oncol 2015;

6、16:6196296.*非-CR/无疾病进展归类为疾病控制率，与疾病稳定的分类标准相同CORRECT研究: CR或PR或SD(患者随机分组后6周内疾病稳定不纳入分析)；CONCUR研究：CR 或PR或SD (随机分组后6周)。均根据RECIST v1.1进行定义CORRECT & CONCUR研究：DCR（次要终点）9Grothey A, et al Lancet 2013381:303312 Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629.CORRECT & CONCUR：瑞戈非尼的总体安全性较好*During treatment or up to 30 da

7、ys post treatment. Adverse events were graded using NCI-CTCAE version 3.0 (CORRECT) and version 4.0 (CONCUR and CONSIGN). Safety analyses are based on 753 patients who initiated treatment. NCI-CTCAE, National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events.1. Grothey A, et al. Lancet

8、. 2013;381:303312; 2. Li J, et al. Lancet Oncol. 2015;16:619629; 3. Grothey A, et al. Presented at: ESMO 17th World Congress on Gastrointestinal Cancer, Jul 14, 2015, Barcelona, Spain; 4. Van Cutsem E, et al. Presented at: The ESMO 17th World Congress on Gastrointestinal Cancer, Jul 14, 2015, Barcel

9、ona, Spain.治疗相关不良事件*10Grothey A, et al Lancet 2013381:303312 Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629.CORRECT & CONCUR ：3级药物相关不良事件*11*治疗期间或治疗后30天内。不良事件根据NCI-CTCAE 3.0（CORRECT）和 NCI-CTCAE 4.0（CONCUR）进行分级。 安全性分析基于753例接受过治疗的患者。Grothey A, et al Lancet 2013381:303312 Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:61962

10、9.CORRECT研究中瑞戈非尼不良事件发生率随时间呈下降趋势1大部分AEs发生在治疗的早期(12个周期内)2建议在治疗的头2个月内每周检测AEs3手足皮肤反应（HFSR）周期发生不良事件的患者比例（%）1234567835302520151050安慰剂瑞戈非尼肝功能异常周期发生不良事件的患者比例（%）1234567832.521.510.50安慰剂瑞戈非尼高血压周期发生不良事件的患者比例（%）123456782520151050安慰剂瑞戈非尼疲乏周期发生不良事件的患者比例（%）1234567850403020100安慰剂瑞戈非尼腹泻周期发生不良事件的患者比例（%）12345678605040

11、3020100安慰剂瑞戈非尼口腔黏膜炎周期发生不良事件的患者比例（%）123456782520151050安慰剂瑞戈非尼Khan G et al. Cancer Manag Res 2014;6:93103. 2. Grothey A et al. Lancet 2013;381:30312. 3. De Wit M et al. Support Care Cancer 2014;22:83746.HFSR管理措施： 护士随访 护理包 尿素软膏 中药12.与瑞戈非尼相关的重大不良事件多发生在治疗早期与瑞戈非尼相关的最常见3级不良事件（AE）为手足皮肤反应(HFSR)、疲乏、腹泻、高血压和皮疹/

12、脱屑这些不良事件主要发生在治疗早期，中位时间范围 为14.023.5天13出现时间（天）第1周期结束时Grothey A, et al. J Clin Oncol. 2013;31(suppl):abstr 3637. .CORRECT & CONCUR 生物标记物分析在所有的突变亚组中，相比安慰剂，瑞戈非尼均表现出了临床获益未发现与治疗结局相关的特定预测性蛋白生物标志物没有证据表明KRAS, NRAS, PIK3CA或者BRAF的突变状态可以预测瑞戈非尼的治疗获益*NRAS mutational status was not assessed in the CORRECT trial.1.

13、Tabernero J and Lenz H-J, et al. Lancet Oncol. 2015;16:937948. 2. Teufel M, et al. J Clin Oncol. 2016;34(Suppl):abstr 672.CORRECT*CONCUR1Favors placeboFavors regorafenib0.110HR 102.5HR0.51.52Favors placeboFavors regorafenib14.小结CORRECT 和CONCUR 两项III期临床研究结果证明瑞戈非尼对标准治疗失败的转移性结直肠癌的有效性和安全性。CORRECT:中位OS 6

14、.4 vs 5.0个月; HR 0.77 (95% CI 0.64-0.94) P=0.0052CONCUR:中位OS 8.8 vs 6.3个月;HR 0.55 (95% CI 0.40-0.77) P=0.00016两项三期研究结果比较以及CONCUR亚组分析显示，瑞戈非尼对靶向治疗后的患者疗效确实，对单纯化疗后的患者显示出获益更多的趋势。在III期研究中没有找到可以预测瑞戈非尼的治疗获益的生物标记物。15.目录从CORRECT到CONCUR1哪些患者使用瑞戈非尼获益可能更大？2瑞戈非尼创新中国结直肠癌治疗选择316.支持瑞戈非尼治疗决策的实用临床标志17.1. 化疗失败后应用瑞戈非尼治疗获

15、益更大.化疗失败后应用瑞戈非尼治疗的OS获益明显高于其他靶向药物mCRC患者的中位OS（月）BOND研究* 2BOND研究* 2CONCUR研究*4（既往仅接受单纯化疗）CO.17研究* 1Jonker DJ, et al. N Engl J Med. 2007;357(20):2040-2048. Cunningham D,et al. N Engl J Med. 2004;351:337-45.Data on file.Li J, et al. Lancet Oncol. 2015;16:619-629. * 既往均未接受靶向治疗$ 约60%既往接受靶向治疗注：由于非头对头临床试验，因此为

16、非正式比较。 CONCUR研究$4（ITT）19.与其他靶向药物相比，化疗失败后应用瑞戈非尼治疗可使患者获益更大mCRC1KRAS WTmCRC2既往未接受靶向治疗的mCRC3死亡风险下降百分比BSC西妥昔单抗BSC西妥昔单抗瑞戈非尼/安慰剂 1. Jonker DJ, et al. N Engl J Med. 2007;357(20):2040-2048.2. Karapetis CS, et al. N Engl J Med. 2008;359(17):1757-1765. 3. Li J, et al. Lancet Oncol. 2015;16:619-629. 注：由于非头对头临床试

17、验，因此为非正式比较。 瑞戈非尼/安慰剂mCRC320.2. 一般状况良好的患者获益更明显.日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究（PMS）Komatsu Y et al. J Clin Oncol. 2016;34(Suppl 4):Abstr 680.纳入患者数N=1,303CRF 收集n=796安全数据组N=787*有效数据组N=787*未治疗N=9CRF 未收集N=507*包括59名仍在接受治疗和持续监测的患者CRF, 病例报告表数据截点: 2015/08/12PMS：评估瑞戈非尼在日本mCRC人群真实世界的安全性和有效性22.日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究（PMS）Jou

18、rnal of Clinical Oncology 35, no.4_suppl (February 2017) 721-721. Yoshino T, et al. Invest New Drugs. 2015;33:740750.23.日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究（PMS）Komatsu Y et al. J Clin Oncol. 2016;34(Suppl 4):Abstr 680.PMS研究显示：PS 0-1分的患者相对PS 2分的患者获益更明显。24.3. PFS 4个月的患者OS获益更明显.CORRECT：长PFS vs 短PFS的患者特征ECOG, 东部肿瘤协作组织

19、; PFS, 无进展生存期; PS, 体力状况; SD, 标准差. 在CORRECT研究中，有505名患者随机分配到瑞戈非尼组，其中有98 (19%)患者获得长PFS (4 个月)。26Grothey A et al. Poster presented at: ESMO Gastrointestinal Cancers Symposium; October 7-11, 2016; Abstract 516P.CONCUR：长PFS vs 短PFS的患者特征27在CONCUR研究中，有136名患者随机分配到瑞戈非尼组，其中有46 (34%)名患者获得长PFS (4 个月)。Tae Won Kim

20、, et al. WCGI 2017. Abstract P-295.瑞戈非尼治疗组中PFS4个月的患者OS获益更明显28Grothey A et al. Ann Oncol. 2016;27(Suppl 6):Abstr 516P.Tae Won Kim, et al. WCGI 2017. Abstract P-295NE, not estimated.距离随机化后的时间(天)CONCUR研究距离随机化后的时间(天)CORRECT研究.4. 治疗期间出现手足皮肤反应（HFSR）的患者预后可能更好.1）日本PMS：发生HFSR患者的OS达到8.3个月Komatsu Y et al. J Cl

21、in Oncol. 2016;34(Suppl 4):Abstr 680.30.2）CORRECT研究中HFSR与预后相关235例瑞戈非尼治疗患者中发生的HFSR事件，大部分在治疗2个周期内（表3）表3：瑞戈非尼治疗经历HFSR患者的HFSR时程(n=235)*历时13周期Grothey, et al. ASCO 2017, Abstract 3551; poster board 174.31.在研究期间的任何时候，瑞戈非尼治疗发生HFSR患者的OS更长图1：瑞戈非尼治疗患者中，任何时间发生HFSR（所有级别）患者OS的Kaplan-Meier分析曲线Grothey, et al. ASCO

22、2017, Abstract 3551; poster board 174.32.在治疗前2个周期，瑞戈非尼治疗发生HFSR患者的OS获益更多图3：瑞戈非尼治疗患者中，前2周期发生HFSR（所有级别）患者OS的Kaplan-Meier分析曲线Grothey, et al. ASCO 2017, Abstract 3551; poster board 174.33.瑞戈非尼治疗发生3级HFSR患者的中位OS为7.8个月、2级HFSR的为11.5个月图4：瑞戈非尼治疗患者中，在任何时候发生严重HFSR患者OS的Kaplan-Meier分析曲线34在研究期间的任何时候，3级HFSR患者的中位OS为7.8个月（95%CI 6.7, 11.8）、2级HFSR患者的中位OS为11.5个月（95%CI 8.7，未估算）（图4）Grothey, et al. ASCO 2017, Abstract 3551; poster board 174.目录从CORRECT到CONCUR1哪些患者使用瑞戈非尼获益可能更大？2瑞戈非尼创新中国结直肠癌治疗选择335.拜万戈（瑞戈非尼）的获批为中国患者带来新的选择362017年3月22日，基于CORR