长期应用降脂药物应遵循的基则教学课件

1、长期应用降脂药物应遵循的基本原则 长春市中心医院心内一科 郑晓群提 纲长期应用他汀的意义长期应用他汀的原则长期应用他汀的安全性长期应用他汀的意义 从第一个十年从第三个十年从第四个十年生长主要由于脂质的蓄积引起平滑肌& 胶原血栓形成Stary HC et al. Circulation. 1995;92:1355-1374.泡沫细胞脂质条纹中膜病变动脉粥样化纤维斑块复杂病变/破裂动脉粥样硬化的演变Atherothrombosis动脉硬化血栓形成MI脑卒中外周动脉疾病: 间歇跛行 疼痛 坏疽 坏死Head Heart Foot卒中 MI 间歇跛行LDL-C和HDL-C与冠心病Third Repor

2、t of the NCEP Expert Panel. NIH Publication. 01-3670 2001. http:/ncep_slds/menu.htmLDL-C每下降 1% 冠心病危险就降低 1% HDL-C 每升高 1% 冠心病危险就降低 3%斑块消退 斑块稳定(缓解症状) (减少事件)22.615.9/安慰剂组心肌梗 死率/100/5年WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-13574S : Lancet 1

3、994; 344 : 1383-1389TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622他汀类重要临床试验CAREn=4,159TC 5.4 mmol/lLIPIDn=9,014TC 5.6 mmol/lWOSn=6,595 TC 7.0 mmol/l4Sn=4,444TC 6.8 mmol/l冠心病 +胆固醇高冠心病+胆固醇 不高无冠心病胆固醇高TexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l无冠心病胆固醇不高他汀治疗的基石性地位LDL-C降幅达25%-35%总死亡率30% 主要冠脉事件35%总死亡率22% 主要冠脉事件31%主要冠脉事件25% 心血管死亡24%主

4、要冠脉事件37%总死亡率23% 主要冠脉事件29%二级预防一级预防Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)/guidelines/cholesterol/atp3full.pdf 长期应用他汀的基本原则应用他汀的时程？问题一(HMG-CoA)HMG-CoA还原酶（合成限速酶）胆固醇的内源性合成 -持续不断的过程乙酰辅酶A3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A甲羟戊酸角鲨烯胆固醇36%ASCOT-LLA 主要终点：致死性冠心病和非致死性心肌梗死H

5、R = 0.64 (0.50-0.83)阿托伐他汀 10 mg事件数目100安慰剂事件数目 154p=0.0005Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58ASCOT-BPLAASCOT-LLA3.3年5.5年原安慰剂组全部改为阿托伐他汀10mg/日原安慰剂组在3.3-5.5年接受阿托伐他汀10mg/日治疗Eur Heart J.2008;29(4):499-508.The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcom

6、es Trial lipid lowering arm: extended observations 2 years after trial closure.相对危险P值致死CHD和非致死MI前3.3年总5.5年0.64 (0.50-0.83)0.64 (0.53-0.78)0.00050.0001总心血管事件及操作前3.3年总5.5年0.79 (0.69-0.90)0.81 (0.73-0.90)0.00050.0001卒中前3.3年总5.5年0.73 (0.76-0.96)0.78 (0.64-0.96) 0.0236 0.017The Anglo-Scandinavian Cardiac

7、 Outcomes Trial lipid lowering arm: extended observations 2 years after trial closure.Eur Heart J.2008;29(4):499-508.所有原因死亡辛伐他汀累积事件发生率(%)冠脉死亡冠脉死亡心血管死亡安慰剂0510152025相对危险：0.85(95%CI:0.74-0.97)P=0.0160.76(0.64-0.90)P=0.0020.83(0.71-0.98)P=0.0232468101202468101224681012随访时间(年）随访时间(年）随访时间(年）Strandberg TE,

8、 et al. Lancet. 2004,3;364(9436):771-7 两组的差异与吸烟、年龄、性别、基线时诊断无关（心肌梗死、高血压、 PCI/CABG、糖尿病、间歇性跛行）等无关，但是与血脂水平有关Mortality and incidence of cancer during 10-year follow-up of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)他汀治疗时间和剂量与获益程度Fernie J.A. et al. European Heart Journal 2006;Dec online真实高危患者使用人群（N127

9、62）：缺血性心脏病、脑血管事件、周围血管疾病、PCI、糖尿病主要终点：因AMI住院、死亡或终止研究0.51.01.5比值比（95% CI）有利于长期治疗有利于短期治疗未坚持治疗治疗18个月治疗2年治疗时间更长，获益更多0.51.01.5比值比（95% CI）有利于高剂量未坚持治疗等效剂量3等效剂量4/5治疗剂量更大，获益更多有利于低剂量注：等效剂量每增加1,起效剂量加倍。普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀的最大等效剂量分别为6、5、6。而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的最大等效剂量均为7。试验时间LDL-C降低 (mmol/) 0.5(0.2-0.7) 1.0(0.8-1.4)1.5P值第1-2年6193

10、30.015第3-5年1931500.001第6年后2130520.02658项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）Law MR. BMJ, 2003;326:1423LDL-C降低幅度与心脏事件减少（%） Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis 2007WHO心血管病预防指南他汀治疗应该长期坚持，可能是终生长期或终身应用他汀！原则一长期

11、持续或间断治疗？问题二他汀类：“6%”原则10204080LDL的下降 (%)mg 他汀-10-20-30 +10 mg - 6% +20 mg - 6% +40 mg - 6% -40-50 0 National Registry of Myocardial Infarction 4 Investigators(n=300823ptsAMI)Fonarow GC, et al. Am J Cardiol 2005, 96:611-6他汀治疗情况 住院死亡风险持续组(n=17118) 5.3%早期治疗组(n=21978) 4.0%未治疗组(n=126128) 15.4%治疗中断组(n=9411

12、) 16.5%Effect of statin within the first 24 hours of admission for acute Myocardial infarction on early morbidity and mortality.Withdrawal of Statins Increases Event Rates in Patients With Acute Coronary SyndromesHeeschen C, et al. Circulation.2002;105:1446-1452. 英国THIN换药研究从阿托伐他汀换为辛伐他汀对预后有何影响？From E

13、SC 2007 Sep.5入选患者(N=11520) 英国健康促进网络数据库，回顾性分析 (The Health Improvement Network, THIN)阿托伐他汀6个月辛伐他汀(N=2511)阿托伐他汀(N=9009)主要终点：死亡或首次发生主要心血管事件（心梗、卒中和血管重建）的时间换药组或对照组根据下列情况配对：性别、心肌梗死史、糖尿病、最后服用他汀的时间和全科医生治疗中心。 以下统计学调整用于处理其他不均衡：年龄、性别、既往累积的他汀服用量、最后服用他汀的时间、糖尿病、心肌梗死史和基线胆固醇水平。平均随访1.2年 从阿托伐他汀换为辛伐他汀，死亡和主要心血管事件风险显著增加3

14、0%*CV 事件 = 心梗、卒中或冠脉重建*根据年龄、基线胆固醇水平、既往他汀治疗史和配对变量（性别、心梗、糖尿病和最后服用他汀的时间）调整数据From ESC 2007 Sep.5死亡或心血管事件* (%)入组后年数阿托伐他汀组换药组30%(调整HR* = 1.30, 95% CI: 1.02-1.64; P=0.03) 从阿托伐他汀换为辛伐他汀，中断治疗率是一直服用阿托伐他汀的2倍*根据年龄、基线胆固醇水平、既往他汀治疗史和配对变量（性别、心梗、糖尿病和最后服用他汀的时间) 调整数据阿托伐他汀组中断治疗率 (90天) (%) 入组后平均月数3025201510500369121518212

15、4换药组(调整HR* = 2.15 (1.96, 2.36), p0.001)From ESC 2007 Sep.5长期持续治疗!原则二LDL-C降低的程度？问题三 Optimal Low-Density Lipoprotein Is 50 to 70 mg/dl Lower Is Better and Physiologically NormalJ Am Coll Cardiol 2004;43:21426. Optimal Low-Density Lipoprotein Is 50 to 70 mg/dl Lower Is Better and Physiologically Normal

16、J Am Coll Cardiol 2004;43:21426.LDL-C60mg/dL的患者，他汀治疗可改善生存率LDL-C60mg/dl (n=6,107)，其中CHD（43%）、DM（47%)平均随访时间： 2.01.4年Circulation. 2007;116:613-6.7存活比例050010001500他汀非他汀P=0.001时间（天）29%未调整因素：HR: 0.81, 95% CI, 0.68 to 0.9635%因素调整后：HR: 0.65; 95% CI, 0.53 to 0.80与未使用他汀组相比，他汀治疗在未调整因素时，使死亡率显著降低29%，调整因素

17、后，死亡率显著降低35%。Statin Use in Patients With Extremely Low Low-Density Lipoprotein Levels Is Associated With Improved SurvivalCirculation. 2007;116:613-618.即使LDL-C40mg/dL的患者，应用他汀也可改善生存率基线LDL-C（mg/dL）1210864040-4950-59P=0.24P=0.08420年死亡率(%)非他汀他汀P=0.03因素调整后，HR, 0.51; 95% CI, 0.33 to 0.79他汀治疗使死亡率降低49%，且LDL

18、-C40mg/dL的患者组在所有三组中获益最多。Statin Use in Patients With Extremely Low Low-Density Lipoprotein Levels Is Associated With Improved SurvivalA New Wave of Evidence from Clinical Trials： 强化达标获益更多Stephen D. et al. Current Opinion in Lipidology 2006;17:626630死亡/MI/UA/血管重建/卒中CV死亡/MI/卒中/ACS死亡/MI/心脏骤停主要心血管事件主要终点1

19、6%（P=0.005)2.095 vs. 62普伐他汀40mg vs. 阿托伐他汀80mgACS4162PROVE-IT11%（P=0.14)2.081 vs. 66辛伐他汀 安慰剂20mg vs. 40/80mgACS4497A to Z11%（P=0.07）4.8104 VS. 81辛伐他汀20mg vs. 阿托伐他汀80mgMI8888IDEAL22（P40% (2.07mmol/L)高危 100mg/dL 30-40% (2.6mmol/L)中高危 130mg/dL 30-40% (3.4mmol/L) 可选100mg/dL(2.6mmol/L)达标！低一些，结果更好！原则三应用何种他汀及剂量？问题四标准剂量他汀（降低LDL30%所需剂量）在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比