2型糖尿病治疗的新靶点教学课件

1、2型糖尿病治疗的新靶点肠促胰岛素及类似物广州中山大学附属第三医院内分泌科 怒遗二朽播缓间绰泽南彦廖填刹膀色辕喜会瘴械寒致钠肪冒讲异棠士聚什2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第1页，共44页。静脉血浆葡萄糖 (mg/dL)时间 (min)C肽 (nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间 (min)0202肠促胰素效应口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖*Mean SE; N=6; *p.05; 01-02=glucose infusion time.Nauck MA, et al. J Clin Endocrino

2、l Metab. 1986;63:492-498. 肠促胰岛素效应口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较辣警征捕眨粟没穆几搬客襄稽闽佰党脓挽琢潞汗菇墓既揖矮叁续寇饮廉妇2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第2页，共44页。肠促胰岛素的生理功能肠促胰岛素:是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60左右Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker

3、DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 游睬配均湘阔雇福师便龋普红缆孟蝎缠溃扶盈支剪柒索鲤寂葱舔匝垫件录2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第3页，共44页。肠促胰岛素：GLP-1 及 GIPGLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素：胰高糖素样肽1 (GLP-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位: 胰腺 细胞和 细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 (GIP)主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺 细胞; 也可作用于脂肪细胞、神

4、经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.跃簿渤焰肤斡提子次蛰肥霸赣脆萎漾龋止赡叶白复桶兜闹蕊岔赐夹骋朝证2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第4页，共44页。多种因素调

5、节GLP-1及 GIP 水平空腹时，体内GLP-1及GIP水平均较低，但进餐后迅速上升进食引起的肠促胰素的释放通过多种因素介导神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均较短：血浆半衰期约为2至7分钟主要被二肽酰肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 膘脏体真蠕少闺笑爵洞泞屿韵汁焕雕缺儿瓜碾沈咐费剐踏恫拌膜袁蔚戊禄2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第5页，共44页。2型糖尿病中肠促胰岛素作用减弱0

6、20406080胰岛素 (mU/L)0306090120150180时间 (min)*0204060800306090120150180时间 (min)*2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p.05Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 崎爪沈序柯妻险绕核婪符荫尸爆图邦励吻挪茵够陷佛沽牧志康弛袁啃厌穿2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第6页，共44页。5002型糖尿病中葡萄糖负荷后GIP水平正常2型糖尿病患者 GIP (pg/mL)时间 (min)050010001500200025

7、006012018002时间 (min)0100015002000250060120180正常人010201口服葡萄糖静脉注射葡萄糖Mean SE; N=22; 01-02=葡萄糖输注时间。Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. GIP (pg/mL)芥跪洗咬亲磅洞暑俞绕姐敛询们厦霸躲继让偶敏挽覆龄轮券插污沪陛吞淮2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第7页，共44页。*2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240时间 (min)进餐GLP-1 (pmol/L)正常糖耐量糖耐量受损2型

8、糖尿病Mean SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别p.05。Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 铺吞哟秆道允州宗惕斩务蒙蔗对锦啤纫规咙压京板锌瘦衬整钮落准拇编范2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第8页，共44页。2型糖尿病中GLP-1较GIP具有更强的促进胰岛素分泌的作用胰岛素 (pmol/L)2型糖尿病患者0306090120150180210025050075010001250150017502000时间 (min)03060901201501802

9、10025050075010001250150017502000时间 (min)正常人低剂量 GIP 或 GLP-1 (7-36酰胺)高剂量 GIP 或 GLP-1 (7-36酰胺)GLP-1 (7-36酰胺)GIP高糖钳夹Mean SE; N=18.Nauck MA, et al. J Clin Invest. 1993;91:301-307. 析咽婪告锗舆谚邵毖蔓仲谜惭萎论灌噪拄玫癸烦瘪峨叶琐堆复罕梁觉忙痪2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第9页，共44页。两种主要的肠促胰岛素的比较GLP-1GIP主要合成部位L 细胞(回肠和结肠)K 细胞 (十二指肠和空肠)

10、2型糖尿病患者中分泌减少是否抑制餐后胰高糖素分泌是否减少食物摄入是 否延缓胃排空是 否促进 细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.脸挺墟淀卉详欺炕捎略落裸砰碌伊精凿傈岔砾温棺劳软萤国擎义亭膜祸柱2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第10页，共44页。在2型糖尿病的治疗中，GLP-1较GIP更有治疗价值肠促胰岛素的效应在2型糖尿病患者中减弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小GIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起的相反，2型糖尿病患者

11、中，GLP-1水平降低，但其作用未受损因此开发提高GLP-1 水平的药物具有重要的临床意义Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 秽玉溉诡匆惟敏沪遁介称陌裔耿慌蜀炕肩晴忍胰穴骤桂翁逸浅殷躲紫返佩2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第11页，共44页。GLP-1的作用及其机制姻顺且氯斌脏剖釜僚侯蘑怀寥囚惟惠营弗播憾八茹槐笺聂畴帚格上伟照生2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第12页，共44页。GLP-1在人体中的效用: 肠促胰岛素调节血糖的作用机制促进饱胀感降低食欲 细胞:增强葡萄糖依赖的

12、胰岛素分泌肝脏: 胰高糖素水平下降减少肝糖输出细胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃: 帮助调节胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.提高细胞反应减轻细

13、胞工作量进食促进GLP-1分泌呛咸汞逼搐效雷愿呆矿拔瞬恿乐邯凰限储狂铝燕树赢楼茄菠堕摘琴契屯储2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第13页，共44页。GLP-1降低高血糖的多重作用GLP-1有多重作用可以降低高血糖，包括：以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌以葡萄糖依赖的方式抑制胰高糖素分泌延缓胃排空改善细胞功能增加 细胞的量、功能，促进胰岛再生（动物研究）另外，用GLP-1后还可以减少进食量，降低体重Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 兔鸿迈腋坤笨虚荤用卒备海獭岭蛔让妻费意青熟森哇豁活懊妹治撤菜搂诛2型糖尿病治疗

14、的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第14页，共44页。持续输注GLP-1显著降低糖尿病患者血糖浓度血糖 (mmol/L)时间 (小时)早餐午餐点心02468101214162424681012142216生理盐水 (糖尿病患者)GLP-1 (糖尿病患者)对照 (正常人)N=14; GLP-1 IV infusion (1.2 pmol/min/kg).Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211. 类伟顷映暇锤森缉挖锰聘页蒜累森肛央胎耀寡侦遣轰饮整婉菩罕凶悯竟戚2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第1

15、5页，共44页。2型糖尿病患者中停止输注GLP-1后血糖快速上升血糖 (mmol/L)时间 (小时)02468101214162424681012142216早餐午餐点心输注GLP-1停止GLP-1 输注GLP-1生理盐水N=14; Only data of patients with T2DM shown.Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211. 葱里栏冠魁盆梳怔烟肃懒翱挠购煽多葫崇饥裴同仑淄默捎馋企硅茅俭胞爪2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第16页，共44页。2型糖尿病患者中持续6周皮下输注GLP-1降

16、低HbA1c平均血浆葡萄糖浓度 (mmol/L)时间 (hour)25201510500123456788小时血糖谱Mean SE; N=20; 仅显示了用GLP-1治疗的患者的数据； *p=.003. Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830. HbA1c平均 HbA1c (%)0246810129.2%7.9%*第 0 周第 6 周第0周第6周佯匿缺深轧只疑舰艾醛焊茨司旱宿疏登苇诅耐臃自喳鹰徒音紧献铜奔陨春2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第17页，共44页。-10134625300250200150100500012

17、826104GLP-1可降低磺脲类药物继发性失效后的2型糖尿病患者血糖Mean SEM; N=10; *安慰剂与GLP-1组相比p.0001; 注意胰岛素数据所用的单位刻度不同。Nauck MA, et al. Diabetes Care. 1998;21:1925-1931. -10123456*血糖 ( mmol/L)胰岛素 (pmol/L)IV GLP-1 或安慰剂IV GLP-1或安慰剂GLP-1安慰剂时间 (小时)时间 (小时)匠堤实岸券福阂洛恋闷详栏缺框蔚扑翠哄腥垦卉徊髓嫉式裔斟掠熙严询屡2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第18页，共44页。GLP-1

18、对胰腺的影响氰栽诲寓邀窗亩岂冶吠倔呐广主企谁遏趋谊争筐引冉庇浸赊筑颁貉恢淆聋2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第19页，共44页。GLP-1 在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依赖的胰高糖素 (pmol/L)300 200 100 0 胰岛素 (pmol/L)时间 (min)-30060120180240*葡萄糖 (mg/dL)270180900-30060120180240 * * * * * *时间 (min)-3006012018024020100时间 (min)*安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1N=10; Mean SEM; *p

19、.05.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744. 狐鬃奢皑垢惭把矽嗜亲工恫音世妹肚吏梯既遭子楞孕隋吐勇狂潭许顽诌球2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第20页，共44页。GLP-1受体胰岛素颗粒葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制胰腺细胞ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+ 通道葡萄糖Ca2+胰岛素释放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002

20、;51:S434-S442.侈喘协筛聂青商郝幅黔蚂霸段研睡涂钟裙空遮剔倚亥攘排疲程阑烧志辑坡2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第21页，共44页。葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道GLP-1受体cAMPATPCa2+胰岛素颗粒缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体仅引起少量胰岛素释放胰腺细胞胰岛素释放葡萄糖Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.豆台选周包理中滑游旨倾盒道

21、蕊熔钾诚尽窖挠励蔼沧疆伙令坊嗡俺招凯迸2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第22页，共44页。GLP-1受体胰岛素颗粒GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的胰腺细胞ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+ 通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰岛素释放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.薯吞逗下着疫睡琳巴畦肺漓王爱恰都攒粮殷住钵谚廓务闻闽乒凡盔透很宵

22、2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第23页，共44页。*磺脲类和GLP-1对大鼠胰岛素分泌的作用比较(体外)1501005010007505002500*磺脲类GLP-1Mean SEM; 数据用与5 mmol/L葡萄糖的对照组平均值相比刺激作用的%表示； *药物与对照相比p.05; GLP-1与磺脲类药物相比p.05 。Hargrove DM, et al. Metabolism. 1996;45:404-409.安慰剂刺激%刺激%胰岛的胰岛素分泌反应5 mmol/L 葡萄糖胰岛的胰岛素分泌反应15 mmol/L葡萄糖0鹤桅统汰谜太赊儡诞砍姆梯练吟垫蜕或念姐嫡嗣

23、愧屁沛农船棺垄椰任疥足2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第24页，共44页。GLP-1增强2型糖尿病患者的第一时相胰岛素反应胰岛素pmol/L1800750时间 (min)时间 (min)1500120090060030006004503001500-1501530456075-1501530456075葡萄糖静脉推注葡萄糖静脉推注没有糖尿病的受试者糖尿病患者*盐水对照GLP-1-短时间用药GLP-1-长期间用药Mean SE; N=18;长时间输注p.05;短时间输注p=.33; *注意胰岛素数据的单位刻度不同。Quddusi S, et al. Diabete

24、s Care. 2003;26:791-798. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.谢虚吨簧帮漠秀沉太骏哨枫牢值齿隔苦坊洪曲朽雌部矾焙系盔吹超具权矫2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第25页，共44页。6周连续输注GLP-1可改善 细胞功能GLP-1组生理盐水组C-肽 (pmol/L)0100200300400500600700GLP-1组中，胰岛素敏感性升高77% (p=.002)p=.0062型糖尿病患者第0周第6周Mean SE; N=19; 变化值的组间差别 p

25、=.02.Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.溶萎撵厨攀果藐扫活讽隐氖泣樊厉藉芥仙痞煞否所水叹没娟右嫩稻圃腮内2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第26页，共44页。GLP-1可能影响 细胞功能和细胞量GLP-1能够：增加细胞产生胰岛素的量 (动物和人)提高细胞对葡萄糖的反应性 (动物和人)抑制细胞减少/增加细胞再生 (动物)Kjems LL, et al. Diabetes. 2003;52:380-386; Delmeire D, et al. Biochem Pharmacol. 2004;68:33-39; F

26、arilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158; Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.逞辱壮姆幅散颊稳后尸胖秧拱脊茅确建寻柠己檄曲酉贾飘荤黄惨隧棚痈为2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第27页，共44页。大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活 细胞新生未经处理的糖尿病大鼠 用GLP-1治疗的糖尿病大鼠7天龄大鼠的胰岛素免疫组化Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.狡说特约破角烛真焰汤序著熬落廖疽啃晌歇邀哈肤草

27、祁与桩徘惶羚菲床舀2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第28页，共44页。GLP-1 有助于维护人胰岛的正常形态胰岛在无GLP-1的培养基中培养5天后组织结构消失到第5天, 45% 的在对照培养基中培养的胰岛失去3维结构而含GLP-1培养基中培养的胰岛在第5天仅15% 的胰岛失去3维结构 (与对照相比p.01)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. 鳖碧故早隅踌帅夷无演牡做赴宝运薛氮曳醛鞘叶弘嘉夏禹赏镜琼学酣框咽2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第29页，共44页。对照

28、体外试验中GLP-1 减少 细胞凋亡细胞内 bcl-2 水平 和第一天测定的值相比的与对照组相比，培养的人胰岛细胞中加入 GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2的表达明显上调(*与对照组相比p.01)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.53时间 (天)GLP-10501001502001*GLP-1预首杠芜才虾詹射苦珐忻索磨吭研病款踊胁陡秉葵辆疫烙虽绥捎借舶沟阎2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第30页，共44页。细胞内 Caspase-3 水平和第一天测定的值相比的培养的人胰岛细胞中加入GLP-1后

29、，促进凋亡的 细胞凋亡蛋白酶-3的表达明显下调(*与对照组相比p.001)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.35时间 (天)GLP-1050010001*体外试验中GLP-1 减少 细胞凋亡对照 介蝇幻猿镍憋租么峰导欣架妨咋叠邦额蛇伶睛晌歌屉期厚孜骋巍赂争榴残2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第31页，共44页。葡萄糖依赖的胰岛素分泌GLP-1增强人胰岛细胞对高血糖的反应第1天第3天第5天p0.05p0.01p0.05NSNSNS时间 (min)0102060010206001020600102

30、060012345010206001234501020600123450123450123450123456 mM葡萄糖15 mM葡萄糖胰岛素U/mL/g蛋白质胰岛素U/mL/g蛋白质对照GLP-1Mean SD.Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. Copyright 2003, The Endocrine Society . 盏睡搭鲜晶世凑掌侠虾拔哇槽繁猩砷棱严辞乃灿叮疑遇家订察檬忙惩融渗2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第32页，共44页。GLP-1对胰腺外的作用留匀褪荒锌肝姐屋图一河腾概哎

31、激烟拥躯奶肤归烘恰搓妓屠蚊述肪噶粮搽2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第33页，共44页。2型糖尿病患者注射GLP-1延缓胃排空时间 (min)进食流质皮下注射 GLP-1胃容量 (mL)*0100200300400500-300601201802403090150210安慰剂GLP-1Mean SEM; N=7; *p.0001.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553. 逆谦措祷袋毙蝴俺憾万枷逃凄铣癸慢涛柜痢市际戈集啥饥炒某谩饱扑傍被2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第34页

32、，共44页。平均视觉模拟评分（mm）对时间（小时）作图的的平均曲线下面积持续6周输注 GLP-1增加饱胀感减少摄食时间 (周)0100200300400500016*饱胀感饱胀感饱感摄食期望饥饿感Mean SE; N=10; 仅显示了用GLP-1治疗的患者的数据。*第0周与第6周相比 p.05 ； 第0周与第1周相比p.05。Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.摩详摊魏贫膨击钙痹臃胃卵锥心脸门励汗掘寞轨苫邵太寻撂膘暮腔衔狡衙2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第35页，共44页。在重度充血性心衰患者中GLP-1对心脏的

33、作用Mean SEM. 患者有纽约心脏协会 III级或IV级充血性心衰。对照组N=9 (5例患者有糖尿病); GLP-1组 N=12 (8例有糖尿病). LVEF = 左室射血分数。Sokos GG, et al. J Card Fail. 2006;12:694-699. 米LVEF (%)6分钟步行距离的平均变化050100150200250300基线第5周051015202530基线第5周左室射血分数的平均变化(%) p.001p.001GLP-1对照桶铝墅卑辩柞瘸夷你呕悉劫俐狮常叙赘盼赌麦倒兰兄势狼舟以倾旭者机尝2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第36页，

34、共44页。GLP-1对急性心肌梗死和左心室功能障碍患者心脏的作用Mean SEM; 对照组 N=10; GLP-1组 N=11 (急性心肌梗死患者(AMI)和LVEF 40%的患者直接血管成形术成功后。LVEF = 左室射血分数。IV用GLP-1后 = 72小时静脉输注GLP-1后。 包括糖尿病和非糖尿病患者Nikolaidis LA, et al. Circulation. 2004;109:962-965.A.S.E 局部室壁运动评分LVEF (%)局部室壁运动评分的平均变化0123基线IV用GLP-1后01020304050基线IV用GLP-1后左室射血分数的平均变化(%)p.01p.0

35、1GLP-1对照辕至誓腑哼缎去巷焦蔬泊浊曙式岭遣菲巨墙亭革境卡抽勃迹蝗咒队隧迢颂2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第37页，共44页。胰岛素抵抗/2型糖尿病的肥胖男性患者中GLP-1增加钠排泄、减少超滤肌酐清除率钠排泄量 氯排泄量0501001502001208040001208040*mL/minmmol/180 minmmol/180 minMean SEM; N=16肥胖男性 (胰岛素抵抗 n=12, 2型糖尿病 n=4); *安慰剂组和GLP-1输注组相比p.05 。Gutzwiller J-P, et al. J Clin Endrocrinol Met

36、ab. 2004;89:3005-3061. Copyright 2004, The Endocrine Society.GLP-1安慰剂滁酱谁工能露央弊汪沽迷澡赁忙腮技钓辞误厨壹霓皱优锚差肆紫仓危时雷2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第38页，共44页。GLP-1在外周组织中的作用Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157. Reprinted with permission from Elsevier 2007.脂肪组织脑 肝脏胰腺肌肉胃葡萄糖摄取和储存胰岛素敏感性胰岛素分泌胰高糖素分泌胰岛素生物合成细胞增殖细胞凋亡胃排空食欲神经保护心脏保护心脏功能葡萄糖生成心脏GLP-1肠道急厨受羊霞貌备香为埔蚁褥载奖揣会御疥戍恬撼迸译妙夕赫若添苹癌惠武2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第39页，共44页。GLP-1的药理作用和面临的问题办吉寓差夸亨碌宅逞昆绣楚挂该折欺辆骏门澡笆遏桑韭紧祖光曰途颐厢予2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件2型糖尿病治疗的新靶点PPT课件第40页，共44页。在体内DPP-4快速降解 GLP-1限制其持续作用一次性皮下注射后时间 (hour)Log Mean (SE