医药卫生调脂药分类及应用原则课件

1、调脂药分类及应用原则中山医科大学附属第一医院心内科陈国伟教授第1页，共51页。2022/8/4冠心病的主要危险因素高血压年龄冠心病家族史血脂紊乱吸烟糖尿病不可改变的可改变的NCEP. Circulation 1994;89:13291445. Eur Heart J 1994;15:13001331.Wood D et al. Eur Heart J 1998;19:14341503.冠心病第2页，共51页。2022/8/4Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12

2、.胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究10年冠心病死亡率 (死亡数/1000)血清胆固醇 (mg/dl)总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%每1000人中冠心病发病数血清胆固醇 (mg/dl)Framingham 研究 (n=5209)多重危险因素干预试验(MRFIT) (n=361,662)235-264265-2942951502002503005040302010总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2%205-234第3页，共51页。2022/8/4降脂治疗：递减定律259201510508765430.21.94.8胆固醇 (mM)冠心病6年死亡率（）每减低50mg避免发生的事

3、件Source : MRFIT第4页，共51页。2022/8/4-30-33-29-28-22-40-30-20-100LDL-C脑卒中总死亡率% *可信限未报告95% CI, 14%-41%.95% CI, 16%-37%.95% CI, 12%-31%.Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.降低 LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响非致死性/致死性冠心病心血管疾病死亡率第5页，共51页。2022/8/4一、代谢紊乱的危害流行性发病-发病人数众多： 糖调节受损人群（IGR=DM+IGT+IFG）增长了数十倍0.3% 0.7%9.2% 10.5%19

4、78年（上海.钟学礼）2000年（上海.贾伟平）患病率（%）IGT+IFGDM第6页，共51页。2022/8/41、正常情况下的脂质代谢CM VLDL脂肪组织残粒肝脏（HL）HDLCETP胰岛素抑制肝脏（HL）小肠毛细血管内皮LPL胰岛素促进FFATGLDL胰岛素抑制FC TG 第7页，共51页。2022/8/42、协同性致动脉粥样硬化高血糖高脂血症氧化应激不稳定糖聚蛋白激酶C的活动Adapted from Haller H. Diab Res Clin Pract 1998;40:S43S49血管壁损害AS第8页，共51页。2022/8/4一、注重多重危险因素 糖尿病是CHD的等危症. 应用

5、Framingham预测则推断10年CHD绝对危险, 检出具有多种危险因素的患者以便加强治疗 确定具有多种代谢性危险因素(代谢综合征)的患者，加强治疗性生活方式改变( TLC ) NCEP ATP III新特征第9页，共51页。2022/8/4发生主要冠脉事件的危险性与已患冠心病者等同，10年内患“硬性“（hard） CHD 20%。( Hard CHD =心肌梗死+ 冠脉死亡 )动脉粥样硬化的其他临床表现形式 (周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病)糖尿病存在多项危险因素，估计10年内患冠心病的危险性20%CHD等危症第10页，共51页。2022/8/4中国人的血脂状况中美协作研究，北京

6、、广州，1983-1985年男性和女性，年龄35-44岁无论男性还是女性，胆固醇水平均较低： TC均值为175mg/dl (4.5mmol/L) LDL C均值为100mg/dl (2.6mmol/L)HDL C均值为男性为51mg/dl(1.3mmol/L);女性为55mg/dl (1.42mmol/L)血脂异常率： 20%的人TC 200-240mg/dl (5.2-6.2mmol/L) 7-10%的人TC240mg/dl (6.2mmol/L) 25%的男性HDL-C 35mg/dl (0.9mmol/L), 女性45mg/dl (1.2mmol/L)BMI、吸烟、饮食及运动与血脂水平相

7、关PRC-US Research Group, Circulation 1992;85:1083-96;Tao et al., Int JEpidemiol 1992;21:893-903; Zhou et al., Int J Epidemiol 1995;24:528-348888第11页，共51页。2022/8/48-13年冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正），上海，1972-1986中国人胆固醇与冠心病的关系Chen Z et al. BMJ 1991;303:276-82.N=9021;冠心病死亡=43；Chi2 for trend=8.35, P0.01总胆固醇(mmol/L)00

8、.20.40.60.811.21.41.61.84.63(180)危险度第12页，共51页。2022/8/4糖尿病：危险性与冠心病相当Framingham 10年冠心病危险预测NCEP ATP III的部分特征NCEP ATP III 指南. JAMA. 2001;285:2486-2497.考察多种危险因素最佳水平的LDL胆固醇 100 mg/dL：原为 100 mg/dL低水平的HDL胆固醇为 40 mg/dL：原为 200 mg/dL或HDL 40 mg/dL，继续进行脂蛋白谱检查筛查/检测的新建议第13页，共51页。2022/8/4CHD或100 to 130等同CHD2+ 危险因素1

9、30 to 1600-1 危险因素160 to 190NCEP ATP III LDL 胆固醇治疗目标及治疗建议*权威人士对何时开始药物治疗，意见尚未统一。本类指没有冠心病的临床表现但具有冠心病事件相似危险的患者（如糖尿病、多危险因素或其他形式的动脉粥样硬化性疾病如外周动脉疾病）。 NCEP ATP III giudeline. JAMA. 2001;285:2486-2497.开始治疗性生活方式改变目标开始药物治疗*LDL 胆固醇水平（mg/dL）第14页，共51页。2022/8/4大多数患者没有达到 NCEP ATP II 的治疗目标 达到 NCEP ATP II LDL 胆固醇治疗目标的

10、患者(%)Pearson TA et al. Arch Intern Med. 2000;160:459-467.低危(n=1143)高危(n=2285)冠心病(n=1460)全部患者(N=4888)68371838020406080100第15页，共51页。2022/8/4ATP根据近期临床研究修订的方案危险分层 目标 开始 考虑药物治疗 （） （） ）高危：或 ）（可选目标 （ 可考 ） 虑药物治疗）中等高危：个以上危险因素 （年危） 可考 虑药物治疗）中危：个以上危险因素 （年危险）低危危险因素 （ 可选 择降低 药）第16页，共51页。2022/8/4降脂目标血脂异常防治建议治疗目标值

11、动脉粥样硬化病(-)其它危险因子(-) TC 5.72mmol/L(220mg/dl)LDL-C 3.64mmol/L(140mg/dl)TG 170mmol/L(150mg/dl)动脉粥样硬化病(-) 其它危险因子(+)TC 5.20mmol/L (200mg/dl) LDL-C 3.12mmol/L(120mg/dl)TG 170mmol/L(150mg/dl)动脉粥样硬化病(+)TC 4.68mmol/L(180mg/dl) LDL-C 2.60mmol/L(100mg/dl)TG 1.70mmol/l(150mg/dl)第17页，共51页。2022/8/41999年京、沪、穗三大城市1

12、7家三甲医院（1000例心血管、内分泌及神经内科）总达标只有10%，心血管内科只有5.1%；2000年 L-TAP 12省市2217例高TC患者 总达标24.8%，冠心病达标15.8%.降脂达标调查第18页，共51页。2022/8/4一级预防危险性分层LDL目标值开始TLC治疗LDL-C水平开始药物治疗LDL-C水平一级预防20岁以上成年人每5年1次血脂检查0-1种危险因素160mg/dl(4.1mmol/L)160mg/dl(4.1mmol/L)190mg/dl(160-189：考虑用药)2种以上危险因素（10年CHD危险性20%） 130mg/dl(3.4mmol/L)130mg/dl(3

13、.4mmol/L)130mg/dl10年危险性10-20%160mg/dl10年危险性10% 血脂异常的治疗第19页，共51页。2022/8/4二级预防130mg/dl（100-129：考虑用药）100mg/dl(2.6mmol/L) 20%）二级预防因冠脉事件入院的病人在24小时内做血脂检查危险性分层LDL目标值开始TLC治疗LDL-C水平开始药物治疗LDL-C水平血脂异常的治疗第20页，共51页。2022/8/4高脂血症患者，尤其是冠心病或其他部位已有动脉粥样硬化者，经非药物治疗后，血脂仍不能恢复到理想水平者，应给予调脂治疗1第21页，共51页。2022/8/4调脂药物治疗应考虑的问题 治

14、疗目标-全面纠正脂蛋白异常（三联症） 最终改善预后，提高生存质量（evidence） 是否利于致AS血脂谱的改变（LDL） 药物作用是否不利于糖代谢（种类） 联合治疗的利与弊（单独为主，兼顾全面） 病人的耐受性（经济负担、副作用）第22页，共51页。2022/8/4调脂药分类、甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA)，简称他汀类2第23页，共51页。2022/8/4目前最理想降血清总胆固醇(TC)和LDL-C，兼降TG和升高HDL-C第24页，共51页。2022/8/4立普妥抑制HMG-CoA 还原酶HMG-CoA 还原酶抑制剂抑制胆固醇合成LDL 受体上调 VLDL 生成减少LDL转移

15、和代谢增加能转化成 LDL的 VLDL 减少降低 TC, LDL-C, 和 TG第25页，共51页。2022/8/4HO=OHCH3H3C=OHO康 帕丁 内皮功能 血小板聚集 PAI-1 血粘度 组织因子 sE-选择蛋白 细胞增殖 细胞移行 氧化 细胞保护作用 免疫抑制 NO 合成多重作用：药物类别特有 & 单个药物特有大规模临床试验动物和试验室研究发展类似物扩大作用范围降 TG作用 明显 LDL-C 中度 HDL-C 胆固醇合成抑制剂，发展成为降胆固醇药物ODavignon. Personal communication, 1998.他汀类药物的多重作用 第26页，共51页。2022/8/

16、4他汀类药物 抑制胆固醇合成 细胞内游离胆固醇 固醇调节元件结合蛋白(SREBP)LDL受体细胞因子或蛋白酶LDL分解代谢 炎症反应 LDL-C 斑块稳定第27页，共51页。2022/8/4即使TC正常，低水平HDL胆固醇仍能增加冠心病危险 ：Framingham 心脏研究 HDL胆固醇和TC水平对CHD危险的影响：受试者年龄为48至83岁之间。 Castelli WP et al. JAMA. 1986;256:2835-2838. 024681012144040-4950-5960200230-259200-229260HDL 胆固醇 (mg/dL)TC(mg/dL)冠心病的14年发病率(

17、%)11.2411.9112.5011.916.564.679.055.534.854.153.772.782.063.8310.76.6第28页，共51页。2022/8/4临床试验5年心梗发生率（%）危险性115150142192941391121501221883531232434事件 %终点 LDL基础 LDL无冠心病一般胆固醇水平低HDL胆固醇水平冠心病无冠心病高胆固醇水平22.613.2/15.97.92.84SCARE LipidWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS4s(Lancet 94344:1383-89).CARE(1001-09), LIPID(NEJM 98:33

18、9:1349-57),AFCAPS(Tex Caps)(JAMA98:279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95333:1301-07).LDL下降幅度（%）3525322623冠心病高胆固醇水平第29页，共51页。2022/8/45项大规模临床试验的共同特点北欧辛伐他汀生存研究（4S）；西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）冠心病事件复发研究（CARE）；普伐他汀对冠心病的长期干预(LIPID)空军得州冠状动脉粥样硬化研究(AFCAPS/TexCAPS) 试验所采用的调脂药物都是他汀类，TC、LDL-C和TG都有降低，HDL-C有升高，其中特别显著的是LDL-C有大幅度的降低；

19、冠心病死亡率和致残率明显降低，尤其是总体死亡率显著降低，对脑血管事件疗效也相当显著；非心血管病死亡率（如癌症、自杀等）并未增加； 肯定了应用他汀类药物进行降脂治疗的临床益处。4S(Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. 1994; 344: 1301-1307)WOSCOPS(New Engl J Med 1995; 333(20): 1301-1307)CARE(Goldberg RB et al.Circulation 1998; 98: 2513-2519)LIPID(NEJM 1998:339:1349-57)AFCAPS/TexC

20、APS(Down JR et al. JAMA 1998; 279(20): 1615-1622)第30页，共51页。2022/8/4常用药：辛伐他汀(simvastatin,舒降之，Zocor)20-40/d普伐他汀(普拉固，pravastatin,Pravachol)10-20mg/d氟伐他汀(来适可，fluvastatin,Lescol)mg/d第31页，共51页。2022/8/4阿伐他汀(atorvastatin,Lipitor)10-80mg/d洛伐他汀(lovastatin,Mevinolin)20-80mg/d西立伐他汀(拜斯亭，cerivastatin,Lipobay)0.1-

21、0.3mg/d因肌溶解停用美伐他汀(mevostatin,Mevacor)20-40mg/d罗苏伐他汀(rosuvastatin) 最近因副作用受到争议第32页，共51页。2022/8/4现有他汀类达到降低幅度所需剂量（标准量）药物 剂量 降低百分比阿托伐他汀 * 洛伐他汀 * 普伐他汀 * 辛伐他汀* 氟伐他汀 罗苏伐他汀 所估计的降低幅度是基于美国批准的名产品说明书。*这些药可用到最大量。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低。罗伐他汀，最大剂量为；的疗效是在报告疗效基础上减去估计的。第33页，共51页。2022/8/4、贝特类（贝丁酸类）3第34页，共51页。2022/8/4贝特类对血脂代谢的

22、影响VLDL合成B-100C-IIEB-100C-IIEB-100EB-100LDL受体LDL受体肝LDLIDL外周细胞肝脂酶VLDL脂蛋白脂酶游离脂肪酸VLDL 残体脂蛋白脂酶游离脂肪酸吉非罗齐第35页，共51页。2022/8/4 药理作用不尽相同，以氯贝特为例，主要系抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP脂蛋白酯酶活性使血中LDL、TG廓清，肝细胞中VLDL、TG合成，并增加胆道排出。本类药尚能激活过氧化体增殖体激活受体（PPAR-a)使HDL第36页，共51页。2022/8/4常用制剂氯贝特（安妥明,clofibrate)0.25-0.5g,tid.因副作用多，现已少用苯扎贝特(必降脂，

23、bezafibrate)0.2g,tid，缓释剂0.4g,qd非诺贝特（fenofibrate,Lipanthyl,力平脂）0.1-0.2g,tid,微粒化制剂为0.2g,qd4第37页，共51页。2022/8/4益多脂（特调脂,etofylline,clofibrate)0.25g,bid-tid.吉非贝齐(诺衡，gemfebrozil,Lopid)0.6g,bid利贝特（降脂新，lifibrate)25-50mg,tid.第38页，共51页。2022/8/4胆酸隔置剂（胆酸螯合剂）主要通过阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆出或胆固醇从粪中排出，促进胆固醇降解，从而达到降TC目的5第39页，

24、共51页。2022/8/4胆酸鳌合物对脂质代谢的影响LDLLDLLDLLDLLDL乙酰辅酶A胆固醇胆酸 胆固醇胆酸正常胆酸树脂血浆肝细胞肠乙酰辅酶A第40页，共51页。2022/8/4常用药物考来烯胺（消胆胺，cholestyramine)4-5g,tid考来替泊(降胆宁，colestipol)10-20g,qd,bid地维烯胺(divistyramine)6-12g/d地维烯胺(polidexide)4g,tid-qid. 降胆葡胺(polidexide)4g,tid-qid6第41页，共51页。2022/8/44、烟酸类 主要通过抑制cAMP形成使TG酶活性降低，脂肪组织中脂解作用减慢，血中非脂化脂肪酸浓度降低，肝合成VLDL也可使中间密度脂蛋白胆固醇(IDL-C)和LDL7第42页，共51页。2022/8/4常用药物烟酸（nicotinic acid)1-2g,tid 烟酸肌醇酯(inositol hexanicotinate)0.2-0.6g,tid.阿西