药物分析学课件：第十八章 药物制剂分析概论

1、2022/8/41第十八章 药物制剂分析概论2022/8/42药物以制剂形式供临床使用，故药物制剂分析是药物分析的一个重要组成部分。原料药制剂2022/8/43第一节 药物制剂类型及其分析特点药物制剂类型一片剂注射剂半固体制剂胶囊剂气雾剂栓剂更好发挥疗效降低药物毒副作用方便使用、储藏运输2022/8/44与原料药相比，由于药物制剂组成复杂(含活性成分及辅料)、药物含量低、须进行剂型检查等原因，药物制剂分析通常比原料药分析困难。分析项目要求不同：原料药-按药典规定逐项检验，均要求合格；制剂-用合格原料投料配制，故原料药检验项目在制剂分析中一般不再重复检验。药物制剂分析的特点二第一节 药物制剂类型

2、及其分析特点2022/8/45UV法254nmUV法306nm双波长UV法盐酸氯丙嗪非水滴定法原 料片 剂注射剂(抗氧剂)片剂注射剂糖浆剂口服浓缩液(USP24) 制剂标准的项目比原料药复杂药物制剂分析的特点二第一节 药物制剂类型及其分析特点原料药侧重方法的准确度和专属性，定量分析首选容量分析法，鉴别首选化学法；制剂-侧重方法的专属性和灵敏度，定量分析和鉴别首选色谱法，光谱法.2022/8/46药物制剂分析的特点二第一节 药物制剂类型及其分析特点性状2022/8/47药物制剂分析的特点二第一节 药物制剂类型及其分析特点鉴别专属性 （1）参考原料药方法； （2）辅料不干扰，采用与原料药相同的方法

3、；（3）辅料有干扰，经提取分离后按原料药方法； （4）采用与原料药不同的方法或具有分离分析功能的TLC、HPLC法。一般情况下，制剂的鉴别项目比原料药少2022/8/48第一节 药物制剂类型及其分析特点检查制剂检查包括杂质检查、剂型检查和安全性检查。杂质检查：制剂制备和贮藏过程中可能产生的(原料药未控制的)杂质；2022/8/49第一节 药物制剂类型及其分析特点检查制剂制备和贮藏过程中可能增加的(原料药已控制的)杂质。2022/8/410药物制剂分析的特点二第一节 药物制剂类型及其分析特点检查剂型检查及安全性检查：为保证药物制剂的稳定性、均一性、有效性和安全性，ChP2010规定了不同剂型的剂

4、型检查与安全性检查。示例 ChP2010葡萄糖及其注射液的检查法葡萄糖的检查项目：酸度、溶液的澄清度与颜色、乙醇溶液的澄清度、氯化物、硫酸盐、亚硫酸盐与可溶性淀粉、干燥失重、炽灼残渣、蛋白质、钡盐、钙盐、铁盐、重金属、砷盐和微生物限度。葡萄糖注射液的检查项目：pH值、5-羟甲基糠醛、重金属、无菌、细菌内毒素、其他(注射剂项下有关的各项规定)。2022/8/411药物制剂分析的特点二第一节 药物制剂类型及其分析特点含量测定 药物制剂的含量测定方法多与相应原料药的含量测定方法不同。 药物制剂的辅料常常干扰药物的含量测定，故药物制剂的含量测定须采用过滤、提取、色谱分离等方法排除干扰后再进行，或改用选

5、择性更强的分析方法(如HPLC法)。2022/8/412药物制剂分析的特点二第一节 药物制剂类型及其分析特点含量测定含量测定结果表示方法不同原料：纯度 用百分含量表示 允许范围小 制剂：与标示量的偏差 用占标示量的百分含量表示 允许范围大2022/8/413第二节 片剂分析片剂药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂。片剂包括普通片，咀嚼片，泡腾片，缓释片，控释片，肠溶片等。2022/8/414一 性状第二节 片剂分析片剂外观应完整光洁，色泽均匀。此外，片剂还应符合正文各品种项下的性状描述。2022/8/415二 鉴别第二节 片剂分析 鉴别片剂时，各国药典一般采用过滤、离心、提

6、取等操作排除辅料干扰，再参考相应原料药的鉴别方法，从化学法、光谱法、色谱法及其他方法中选用24种不同原理的分析方法，组成一组鉴别试验。2022/8/416三 检查第二节 片剂分析口服普通片应进行两项检查：【重量差异】和【崩解时限】。当主药与片剂辅料的混合不均匀时，应以含量均匀度检查替代重量差异检查；当片剂中的主药水溶性差时，应以溶出度测定替代崩解时限检查。由于颗粒的均匀度，流动性，生产设备等原因，会引起片剂重量的差异，从而引起各片间主要的含量差异。2022/8/417三 检查第二节 片剂分析(1)定义 按规定称量方法测得每片的重量与平均片重之间的差异程度.(2)检查法：取药片20片，精密称定总

7、重 求得平均片重再分别精密称定每片的重量，计算每片片重与平均片重差异的百分率。(3)限度规定20片中超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有一片超出限度1倍。糖衣片和肠溶衣片应在包衣前检查片重差异，包衣后不再检查。重量差异2022/8/418三 检查第二节 片剂分析 主药与片剂辅料的混合不均匀时(按重量计)，片重差异不能准确反映片剂中主药含量的均匀程度，应以含量均匀度检查替代重量差异检查。(1)定义系指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂或非均相液体制剂等每片(个)含量符合标示量的程度。(2)规定：ChP2010规定：标示量不大于25mg或主药含量不大于25%(g/g)的片剂应检查含量均匀

8、度。(3)凡检查含量均匀度的制剂，不再检查重(装)量差异！含量均匀度2022/8/419三 检查含量均匀度第二节 片剂分析含量均匀度检查法： 除另有规定外,取供试品10片(个),照各药品项下规定的方法，分别测定每片以标示量为100的相对含量X，求其均值X、标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A(A100-X )。 如A1.80S15.0，即供试品的含量均匀度符合规定； 若AS15.0，则不符合规定； 若A1.80S15.0，且AS15.0，则应另取20片(个)复试。根据初、复试结果，计算30片(个) 的均值、标准差S和标示量与均值之差的绝对值A； 如A+1.45S15.0,即供试品的含量均匀度

9、符合规定; 若A1.45S15.0，则不符合规定。 如该药品项下规定含量均匀度的限度为20或其他值时，应将上述各判断式中的15.0改为20.0或其他相应的数值，但各判断式中的系数不变。 判定规则：2022/8/420地西泮片Dixipan PianDiazepam Tablets【规格】 (1)2.5mg (2)5mg 含量均匀度 取本品1 片，置100ml 量瓶中，加水5ml，振摇，使药片崩解后，加0.5%硫酸的甲醇溶液约60ml，充分振摇使地西泮完全溶解，用加0.5硫酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置25ml量瓶中，用0.5硫酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，照分光

10、光度法（附录 A），在284nm 的波长处测定吸收度，按C16H13ClN2O的吸收系数（ ）为454计算含量，应符合规定（附录 E）。举 例2022/8/421105.64100.71104.64104.66100.81101.23104.48100.63101.00102.50地西泮片含量均匀度含量(标示量)A+1.8s5.97小于15.0判断为：合格X 102.26; A = abs(100-X )=2.26 S2.062022/8/422三 检查第二节 片剂分析(1)定义系指口服固体制剂应在规定时间内，于规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，全部通过筛网。如

11、有少量不能通过筛网，应已软化或轻质上漂且无硬心。 (2)检查法：(3)限度规定 6片均应在15分钟内全部崩解，如有1片不能完全崩解，另取6片复试，均应符合规定。崩解时限(disintegration)2022/8/423三 检查第二节 片剂分析系指在规定条件下药物从片剂等制剂中溶出的速率和程度。凡规定检查溶出度的制剂，不再检查崩解时限。 溶出度(dissolution)第一法 转篮法第二法 搅拌桨法第三法 小杯搅拌桨法2022/8/424第二节 片剂分析第一法 转篮法转篮分篮体与篮轴两部分，均为不锈钢金属材料制成。转篮旋转时，摆动幅度不得超过1.0mm。 除另有规定外，量取经脱气处理的溶剂10

12、00ml，注入每个操作容器内, 加温使溶剂温度保持在370.5，调整转速使其稳定。 取供试品6片(个),分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时，除另有规定外，至45分钟时，在规定取样点吸取溶液适量，立即经不大于0.8m微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。 取滤液，照各药品项下规定的方法测定，算出每片(个)的溶出量。2022/8/425第二节 片剂分析第一法 转篮法结果判断 除另有规定外，限度(Q)为标示含量的70。6片(个)中每片(个)的溶出量，按标示含量计算，均应不低于规定限度(Q)；如6片(个)中仅有12片(个)低于规定限度Q，但不低于Q-10，且其平均溶出量不低于Q

13、时,仍可判为符合规定。如6片(个)中有12片(个)低于Q，其中仅有1片(个)低于Q-10，但不低于Q-20，且平均溶出度不低于Q时，应另取6片(个)复试；初、复试的12片(个)中仅有13片(个)低于Q，其中仅有1片低于Q-10，但不低于Q-20，且其平均溶出量不低于规定限度时，亦可判为符合规定。2022/8/426第二节 片剂分析第二法 搅拌桨法由不锈钢金属材料制成。旋转时摆动幅度A、B不得超过0.5mm。仪器装置：2022/8/427第二节 片剂分析第三法 小杯搅拌桨法除另有规定外，量取经脱气处理的溶剂100250ml注入每个操作容器内，以下操作同第二法。 测 定 法：2022/8/428三

14、 检查第二节 片剂分析释放度的测定-缓释、控释和肠溶制剂中国药典的“释放度测定法”共有三种方法：第一法：用于缓释和控释制剂的测定。 仪器和方法同溶出度测定法。至少要在3个时间点取样（开始的0.5-2 h内、中间、累积释放率在75%以上的时间点）。第二法：用于肠溶制剂。 先测定酸中释放量，再以磷酸盐缓冲液（pH6.8）为介质，测定缓冲液中释放量。第三法：用于透皮贴剂。 方法参照溶出度测定法中的桨法。2022/8/429四 含量测定第二节 片剂分析常见干扰及排除方法制剂附加剂可能会对药物的测定与检查造成影响。发生影响时应予排除。 固体制剂附加剂： 稀释剂、润滑剂、崩解剂等。 2022/8/430(

15、一) 糖类的干扰及排除： 淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等， 是固体制剂的稀释剂，具有还原性。 干扰氧化还原滴定：高锰酸钾法、溴酸钾法等。 采用阴性对照品（空白辅料）阴性试验；或改用其他方法测定。四 含量测定第二节 片剂分析2022/8/431FeSO4 原料药： 采用KMnO4法【含量测定】取本品约0.5g，精密称定，加稀硫酸与新沸过的冷水各15ml溶解后，立即用高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)滴定至溶液显持续的粉红色。每1ml高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)相当于27.80mg的FeSO47H2O。 FeSO4片剂：为糖衣片，【规格】0.3g 采用铈量法【含量测定】取本品10片，置200m

16、l量瓶中，加稀硫酸60ml与新沸过的冷水适量，振摇使硫酸亚铁溶解，用新沸过的冷水稀释至刻度，摇匀，用干燥滤纸迅速滤过，精密量取续滤液30ml，加邻二氮菲指示液数滴，立即用硫酸铈滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相当于27.80mg的FeSO47H2O。 举例- FeSO4 原料药与制剂2022/8/432MnO4- ，不合适+0.941.28V举例- FeSO4 原料药与制剂2022/8/433(二) 硬脂酸镁干扰及排除： 四 含量测定第二节 片剂分析 固体制剂的润滑剂，以硬脂酸镁(C36H70O4Mg)和棕榈酸镁(C32H62O4Mg)为主的混合物。干扰

17、作用：Mg2+干扰EDTA配位滴定；硬脂酸根干扰高氯酸非水滴定。2022/8/434四 含量测定第二节 片剂分析(二) 硬脂酸镁干扰及排除： Mg2+干扰配位滴定的消除方法： 配位常数：被测离子-EDTA Mg2+-EDTA，不干扰； pH6.07.5，酒石酸可作为掩蔽剂，与Mg2+形成更稳定配位化合物，排除干扰。硬脂酸根离子干扰高氯酸滴定的消除方法：被测药物含量硬脂酸含量，干扰可以忽略；脂溶性有机碱性药物，碱化萃取分离后，滴定。2022/8/435举例2022/8/436练习A2022/8/437练习E2022/8/438练习对配位滴定法产生干扰的是（ ）A滑石粉 B乳糖 C硬脂酸镁 D硫代

18、硫酸钠C2022/8/439练习药物制剂的含量以（ ）A百分比表示 B制剂的浓度表示 C制剂的重量或体积表示 D标示量的百分含量表示D2022/8/440练习中国药典含量均匀度检查法的一个判别式A+1.80S=15.0中，A是（ ）A复试中以100表示的标示量与测定均值之差的绝对值 B复试中以mg表示的标示量与测定均值之差 C初试中以100表示的标示量与测定均值之差的绝对值 D初试中以mg表示的标示量与测定均值之差C2022/8/441第三节 注射剂分析2022/8/442一 性状第三节 注射剂分析ChP2010附录“制剂通则”注射液项下规定：溶液型注射液应澄明；混悬型注射液若有可见沉淀，振摇

19、时应容易分散均匀；乳状液型注射液应稳定，不得有相分离现象。此外，注射液还应符合正文各品种项下的性状描述。乳状液型注射液2022/8/443二 鉴别第三节 注射剂分析鉴别溶液型注射液时，辅料一般不干扰药物的鉴别。参考相应原料药的鉴别方法，从化学法、光谱法、色谱法及其他方法中选用24种不同原理的分析方法，组成一组鉴别试验。若辅料干扰药物的鉴别，可排除干扰后，再进行鉴别。2022/8/444注射剂检查【装量】【渗透压摩尔浓度】【可见异物】【不溶性微粒】【无菌】【细菌内毒素】【热原】三 检查第三节 注射剂分析2022/8/445三 检查-装量第三节 注射剂分析 为保证注射用量不少于标示量，至少能够与标

20、示量相同，灌装标示装量为50ml与50ml以下的注射液时，应按下表适当增加装量。 除另有规定外，供多次用量的注射液，每一容器的装量不得超过10次注射量，增加装量应能保证每次注射用量。 2022/8/446三 检查-装量第三节 注射剂分析检 查 法 ： 1 注射液的标示装量为2ml或2ml以下者取供试品5支； 2-10ml取3支； 10ml以上取2支。 2 开启时注意避免损失，将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽，然后注入经标化的量具内，在室温下检视； 3 测定油溶液或混悬液装量时，应先加温摇匀，再用干燥注射器及注射针头抽尽后，同前法操作，放冷至室温检视，每支注射液的装量均不得少于其

21、标示量。 标示装量为50ml以上的注射液按“最低装量检查法”检查，应符合规定。2022/8/447三 检查-最低装量检查法第三节 注射剂分析2022/8/448三 检查-渗透压摩尔浓度第三节 注射剂分析 渗透压在溶质扩散或生物膜的液体转运中起着极其重要的作用。凡处方中添加了渗透压调节剂的制剂，均应控制其渗透压摩尔浓度(osmolality)。通常渗透压摩尔浓度以每千克溶剂中溶质的毫渗透压摩尔(mOsmol/kg)为单位。 ChP2010规定，除另有规定外，静脉输液及椎管注射用注射液按各品种项下的规定，照渗透压摩尔浓度测定法检查，应符合规定。 渗透压摩尔浓度通常采用冰点下降法测定。2022/8/

22、449渗透压摩尔浓度-冰点下降法测定原理第三节 注射剂分析在理想的稀溶液中，冰点下降符合渗透压符合P0：渗透压；K0：渗透压常数；m：重量摩尔浓度（mol/kg)Tf：冰点下降；Kf：冰点下降常数；m：重量摩尔浓度（mol/kg)两式中重量摩尔浓度相等，因此可以通过测定冰点下降来获得渗透压值2022/8/450三 检查-可见异物第三节 注射剂分析2022/8/451三 检查-可见异物第三节 注射剂分析灯检法光散射法2022/8/452三 检查-不溶性微粒第三节 注射剂分析 可见异物的检查一般只能检出粒径或长度大于50m的不溶性物质，更小的微粒则难以检出。 静脉用注射剂直接进入血液循环，且用量大

23、，应严格控制不溶性微粒(sub-visible particles或insoluble particulate matter)。 不溶性微粒包括光阻法和显微计数法。光阻法显微计数法2022/8/453三 检查-无菌第三节 注射剂分析注射剂及其他要求无菌的药品需检查无菌。直接接种法：适用于非抗菌作用的供试品。薄膜过滤法：供试品有抗菌作用，对检查有干扰时采用。两种方法均由阳性对照、阴性对照和供试品检查三部分组成。薄膜过滤法2022/8/454三 检查-细菌内毒素与热原第三节 注射剂分析 细菌内毒素(bacterial endotoxins)是革兰阴性菌细胞壁的脂多糖，具有致热作用。细菌内毒素的量用

24、内毒素单位(EU)表示，1EU与1个内毒素国际单位(IU)相当。 热原(pyrogens)是药品中存在的能引起体温升高的物质，主要来源于细菌内毒素。 细菌内毒素检查：利用鲎试剂与细菌内毒素发生凝聚反应。 热原检查：家兔法2022/8/4552022/8/456四 含量测定第三节 注射剂分析 注射剂在制剂过程中常加入溶剂和附加剂。溶剂主要包括注射用水、注射用油、其他注射用非水溶剂。附加剂主要包括渗透压调节剂、pH调节剂、增溶剂、乳化剂、助悬剂、抗氧剂、抑菌剂、麻醉剂等。 测定注射剂的含量时，这些溶剂和附加剂若不产生干扰，可采用原料药的含量测定方法；否则，需通过预处理排除干扰后，再测定。2022/

25、8/457四 含量测定-溶剂干扰和排除第三节 注射剂分析2022/8/458四 含量测定-抗氧剂干扰和排除第三节 注射剂分析 抗氧剂 具有还原性药物的注射剂中常加抗氧剂。 抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠及维生素C等，对氧化还原滴定有干扰。1、加掩蔽剂2、加酸分解消除3、加弱氧化剂氧化消除干扰排除方法2022/8/459第三节 注射剂分析碘量法测定维生素C注射液NaHSO3 + CH3COCH3 (CH3)2C(OH)-SO3Na碘量法测定安乃静注射液Na2S2O5 + H2O2NaHSO3NaHSO3 + HCHO HO-CH2-SO3Na但是，甲醛也具有还原性。氧化电位

26、高时不宜。 亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠加入丙酮、或甲醛消除。1、加掩蔽剂四 含量测定-抗氧剂干扰和排除2022/8/460第三节 注射剂分析【规格】 (1)1ml0.25g (2)2ml0.5g【含量测定】 精密量取本品10ml，置100ml量瓶中，加乙醇80ml，再加水稀释至刻度，摇匀，立即精密量取10ml，置锥形瓶中，加乙醇2ml、水6.5ml与甲醛溶液0.5ml，放置1分钟，加盐酸溶液(91000)1.0ml，摇匀，用碘滴定液(0.1mol/L)滴定（控制滴定速度为每分钟35ml），至溶液所显的淡黄色在30秒钟内不褪。每1ml碘滴定液(0.1mol/L)相当于17.57mg的C13H16N3NaO4SH2O。安乃近注射液 Metamizole Sodium Injection四 含量测定-抗氧剂干扰和排除2022/8/461第三节 注射剂分析