SLE目标治疗协和医院课件

1、狼疮：“目标治疗” 的曙光？2012 赵岩北京协和医院风湿免疫科第1页，共65页。CD20(Rituximab): RCT研究 EXPLORER LUNAR BELIEVERS RINGAssessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER).Lupus. 2011 Jun;20(7):709-16. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus neph

2、ritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum. 2012 ; 64(4):1215-26.第2页，共65页。EXPLORER研究：首个狼疮治疗研究的RCT目标治疗，并以失败告终评价体系：BILAGAssessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16. 第3页，共65页。CD20(Rituximab):

3、 EXPLORER的主要目标主要临床反应：24周所有器官BILAG评分C或更好并维持至52周，且整个实验中无中重度复发（中重度复发：1个新的BILAG评分A/B）部分临床反应： (1) 24周时所有器官BILAG评分C或更好并维持16周以上 (2) 24周时1个器官BILAG评分B并维持至52周无中重度复发 (3) 24周时2个器官BILAG评分B并维持至52周无中重度复发， 但要求患者基线情况是： 1A加2B, 或2A, 或4BAssessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituxima

4、b (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16. 第4页，共65页。Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16. 失败！第5页，共65页。EXPLORER研究的主要启示：如何设定狼疮治疗的目标Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (E

5、XPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16. 第6页，共65页。BLISS-52研究：首个取得成功的狼疮RCT目标治疗研究，成功！Lancet 2011; 377: 72131第7页，共65页。Belimumab(贝利木单抗): BLISS-52研究活动性狼疮867例：SLEDAI6, ANA或anti-dsDNA阳性Belimumab 10 mg/kg or 1 mg/kg (d0, 14, 28以后每28d一次至48w) + 标准治疗（SOC）主要终点: SLE responder index (SRI)SLEDAI改善4无新发BILAG A, 或新发BILAG

6、 B1PGA与基线相比无恶化（增加 0.3/3）Lancet 2011; 377: 72131第8页，共65页。狼疮治疗药物现状：第9页，共65页。狼疮的治疗：我们能做到目标治疗吗？（Treat to Target）第10页，共65页。 狼疮肾病的治疗（T2T） 狼疮的系统治疗（T2T?） 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位 治疗狼疮的其它关注点 未来狼疮治疗的趋势第11页，共65页。狼疮肾病的诱导缓解治疗目标治疗(T2T)：完全反应或部分反应第12页，共65页。Ann Rheum Dis 2012;71:7 第13页，共65页。狼疮肾炎近期随机对照研究(RCTs)MMF vs CYCAZA vs C

7、YCTacrolimus vs CYCMMF + Tacrolimus vs CYCMMF vs tacrolimusMMF + rituximab vs MMF + placeboExpert Rev Clin Pharmacol.2011;4(4):437-451 第14页，共65页。狼疮肾病的诱导缓解治疗MMF(2-3g/d)或CTX+皮质激素第15页，共65页。狼疮肾炎的维持治疗：什么药物最好?Miami study (2004)Moroni et al. (2006)MAINTAIN study (2011)Aspreva Lupus Management Study (ALMS)

8、maintenance phase (2010)Contreras et al. NEJM 2004; Moroni et al. CJASN 2006Houssiau et al. Ann Rheum Dis 2011; Wolfy et al. Vancouver meeting 2010第16页，共65页。狼疮肾病的维持期治疗MMF(0.5-2g/d)或AZA第17页，共65页。狼疮肾病的维持治疗（至少3-5年以上）第18页，共65页。2012-EULAR/ERA-EDTA联合推荐成人和儿童狼疮肾炎的治疗第19页，共65页。第20页，共65页。EULAR 2012指南：III或IV型LN

9、III-IV（V）型： MMF2-3g/天，持续6个月（A），或低剂量静脉CY（3g，3个月）（A）有不良预后因素（GFR急剧下降，新月体或纤维素样坏死）可考虑大剂量静脉CY六个月（每月0.75-1g/m2）（A）或口服CY三个月（2-2.5mg/kg/天）（B）对于给药方案，最初应结合：连续3次静脉MP500-750mg，随后口服强的松0.5mg/kg/天四周，随后4-6月减量 至10mg/天（C）第21页，共65页。EULAR 2012指南：单纯V型单纯V型狼疮肾炎且蛋白尿1g/d：MMF靶剂量2-3g/天，持续6个月，并联合口服强的松 （B)替代治疗或MMF无反应：CY（A）或钙调磷酸酶

10、抑制剂（B）或利妥昔单抗（C）第22页，共65页。 低剂量MMF（起始剂量2g/d-0.5g/d)）或AZA（20mg/d）B (3)中度活动需要增加中度治疗（如小剂量激素、HCQ）C (2)轻微活动（关节痛）D (1)不活动，但以前有过E (0)从未累积基于治疗的意愿和强度第31页，共65页。BILAG：骨骼肌肉 J Rheumatol 2002;29;288-291较4周前比较疾病活动度A (4)下述记录为2分(一样)、3分(加重)或4分(新发)：严重肌炎和严重关节炎B (3)任何A中项目记录为1分(改善)，或以下记为2分(一样)、3分(加重)或4分(新发)：轻度肌炎、中度关节炎/腱鞘炎/

11、腱鞘滑囊炎C (2)任何B中项目记录为1分(改善)，或以下记为0：轻度关节炎/关节痛/肌痛D (1)以前有累及E (0)从未累积第32页，共65页。BILAG的优点：器官特异，反应全身病情可以观察不同程度的复发：如严重复发，BILAG-A、中度复发，BILAG-B可以评价对治疗的反应：从A-C，从B-CArthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.第33页，共65页。BILAG的缺点：仅与1个月前比较，不能直接和基线比较BILAG B可能轻易得到严重

12、程度有“封顶”复杂，费时需要培训不适合回顾性分析Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.第34页，共65页。狼疮疾病活动指数(Disease Activity Score)：SELENA-SLEDAISLEDAI-2KECLAMSLICCBILAG ALL D/EBILAG-2004SLEDAI-50Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol. 2

13、011 Nov; 38(11):2395-9.如果狼疮目标治疗（T2T）是临床缓解（remission）第35页，共65页。复合指数：SLE responder index (SRI)百利木单抗：BLISS-52研究主要终点: SLEDAI改善4 无新发BILAG A, 或新发BILAG B1 PGA与基线相比无恶化（增加 0.3/3）Lancet 2011; 377: 72131第36页，共65页。ACR-2011第37页，共65页。 狼疮肾病的治疗（T2T） 狼疮的系统治疗（T2T?） 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位 治疗狼疮的其它关注点 未来狼疮治疗的趋势第38页，共65页。抗疟药对狼疮肾炎

14、预后的研究（Barcelona cohort）Lupus,2008;17:281-288第39页，共65页。Ann Rheum Dis 2010;69:2028.第40页，共65页。基于疗效和安全性，大部分SLE患者，不论其轻重，HCQ应该作为全程用药，并且继续用于妊娠期。Ruiz-Irastorza G, et al.Ann Rheum Dis. 2010;69:20-28第41页，共65页。2012-EULAR/ERA-EDTA联合推荐成人和儿童狼疮肾炎的治疗均应接受HCQ治疗第42页，共65页。 狼疮肾病的治疗（T2T） 狼疮的系统治疗（T2T?） 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位 治疗狼疮的

15、其它关注点 未来狼疮治疗的趋势第43页，共65页。2012-EULAR/ERA-EDTA联合推荐成人和儿童狼疮肾炎的治疗第44页，共65页。第45页，共65页。结果-临床第46页，共65页。临床概念TTPHUSTMA病理概念小动脉血栓内膜水肿、内 皮肿胀增宽血管壁纤维素 样坏死 研究背景第47页，共65页。如何优化RAAS阻断剂？ ARB剂量加倍 限盐和ARB联合 利尿剂和ARB联合 联合用药ACEI和ARB第48页，共65页。ACEI/ARB在肾功能不全患者中的应用估算GFR下降水平015%15%30%30%50%50%ACEI/ARB剂量调整不需不需减量停药建议监测GFR频率常规1014天

16、后复查，如仍在15%30%值内，继续常规监测每57天复查直至恢复至30%以内每57天复查直至恢复至15%以内评估GFR下降原因不需不需需要需要出现GFR下降后的处理及监测K/DOKI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative） ：American Journal of Kidney Diseases, February 2002 第49页，共65页。 狼疮肾病的治疗（T2T） 狼疮的系统治疗（T2T?） 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位 治疗狼疮的其它关注点 未来狼疮治疗的趋势第50页，共65页。 狼疮的靶向治疗 狼疮治疗的少用甚至无激素时代第51页，共65页。第5

17、2页，共65页。第53页，共65页。第54页，共65页。第55页，共65页。第56页，共65页。CD20(Rituximab): BELIEVERS研究难治性或复发LNMP 500mg*2天，无口服激素MMF+RTX或对照诱导LN达标（CR或PR）第57页，共65页。Rheumatology，2012 Mar;51(3):476-81. Early treatment with rituximab in newly diagnosedsystemic lupus erythematosus patients: a steroid-sparing regimen.Post-BCDT, no pa

18、tient developed any significant deterioration, mean serum anti-dsDNA antibody levels fell by 70% at 1 month and serum C3 level normalized in two patients by 6 months. There were no adverse events. The mean cumulative prednisolone dose at 6 months for the BCDT patients was 1287mg vs 2835mg for the controls.Early treatment of SLE patients with BCDT is safe and effective and enables a reduction in the overall steroid