免疫细胞111教学课件

1、目的要求掌握T细胞的重要表面分子及其作用；T细胞的功能；B细胞重要的表面分子及其作用；B细胞的主要功能。 NK细胞的主要生物学特征与功能。APC的概念和种类。 熟悉T细胞亚群的分类方法及各亚群的功能；专职APC的主要特点及其主要生物学功能。了解NKT细胞，T细胞，B1细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞的特点和功能。APC的抗原加工处理和提呈的途径等。 第1页，共133页。第2页，共133页。免疫细胞内容免疫细胞 泛指所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体。包括造血干细胞、淋巴细胞、APC、粒细胞、肥大细胞和红细胞等。一、造血干细胞（HSC）概述二、淋巴细胞T淋巴细胞B淋巴细胞自

2、然杀伤细胞三、抗原提呈细胞专职抗原提呈细胞 DC、单核/巨噬细胞、B细胞 非专职抗原提呈细胞第3页，共133页。第一节 造血干细胞第4页，共133页。第一节 造血干细胞特点：自我更新；分化潜能起源：卵黄囊胚肝骨髓表面标志：CD34、CD117人HSC的分化过程： 多能干细胞 定向干细胞（淋巴样干细胞；髓样干细胞） 各种成熟血细胞第5页，共133页。第6页，共133页。造血干细胞移植 造血干细胞移植泛指将各种来源的正常造血干细胞在患者接受超剂量化（放）疗后，通过静脉输注移植入受体内，以替代原有的病理性造血干细胞，从而使患者的造血及免疫功能得以重建。 第7页，共133页。造血干细胞移植类型根据造血

3、干细胞来源可分为：骨髓造血干细胞移植外周血造血干细胞移植脐带血造血干细胞移植第8页，共133页。造血干细胞移植第9页，共133页。第二节 淋巴细胞第10页，共133页。第二节 淋巴细胞第11页，共133页。淋巴细胞的类别及其亚类第12页，共133页。一、T淋巴细胞T淋巴细胞（T lymphocyte）来源于骨髓的淋巴样祖细胞，在胸腺（thymus）发育成熟。介导适应性细胞免疫应答，在TD-Ag诱导的体液免疫应答中也有重要的辅助作用第13页，共133页。（一）T淋巴细胞分化发育（二）T细胞表面标志及其功能（三）T细胞亚群及功能第14页，共133页。（一）T细胞的发育场所：胸腺（胸腺基质细胞、细胞

4、因子、胸腺素等）过程：祖T前T未成熟T成熟T细胞重要事件：功能性TCR的表达、阳性选择、阴性选择第15页，共133页。第16页，共133页。 T细胞在胸腺内的阳性选择和阴性选择第17页，共133页。阳性选择和阴性选择的意义阳性选择：获得自身MHC分子限制性阴性选择：获得对自身抗原的耐受性第18页，共133页。（二）T细胞表面标志及其功能TCR-CD3复合物CD4和CD8分子协同刺激分子(CD28/CTLA-4、CD40L等)细胞因子受体：IL-1,2,4,6等的受体丝裂原受体(PHA、Con A、PWM的受体)第19页，共133页。（二） T细胞的表面标志TCR-CD3复合物第20页，共133

5、页。（二） T细胞的表面标志1.TCRT细胞特有标志异二聚体，属IgSF4种肽链：、 V区构成特异性识别Ag的分子结构胞浆区短，不能传导活化信号第21页，共133页。CD3分子分布于所有T细胞和部分胸腺细胞由、和五种链组成与T细胞抗原受体组成TCR / CD3复合物胞浆区有“免疫受体酪氨酸活化基序”（ITAM）结构第22页，共133页。TCR-CD3复合物示意图第23页，共133页。（二） T细胞的表面标志TCR-CD3复合物生物学功能1、TCR：特异性识别Ag 必须同时识别Ag肽-MHC复合物（双识别）2、CD3：稳定TCR的结构 转导TCR识别抗原的活化信号。3、T细胞特征性标志。第24页

6、，共133页。第25页，共133页。2.丝裂原受体又称有丝分裂原受体丝裂原可以非特异活化某一类淋巴细胞全部克隆，不同丝裂原对T、B细胞的作用有一定的选择性。可以测定细胞免疫功能淋巴细胞转化试验正常值：70 % （二） T细胞的表面标志第26页，共133页。2. T细胞丝裂原受体 植物血凝素（PHA）受体 刀豆蛋白A（ConA）受体 美洲商陆（PWM）受体第27页，共133页。淋巴细胞转化试验第28页，共133页。3. T细胞表面主要的分化抗原CD4、CD8CD28、CTLA-4CD40L、 CD2（二） T细胞的表面标志第29页，共133页。（二） T细胞的表面标志CD4和CD8分子T细胞重要

7、的表面标志 区分T细胞亚群的重要表面分子 T细胞共受体（coreceptor）第30页，共133页。医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室第31页，共133页。CD4 分子可与MHC-II类分子结合Th细胞TCR-CD3识别抗原的辅助受体是HIV的受体第32页，共133页。（二） T细胞的表面标志CD4分子与HIV感染第33页，共133页。CD8分子是细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL或TC ）的表面标志与MHC-I类分子的结合TC细胞TCR-CD3识别抗原的辅助受体受体第34页，共133页。（二） T细胞的表面标志CD4和CD8分子的功能稳定TCR与Ag肽-M

8、HC的相互作用参与T细胞活化信号1的产生与传递。参与MHC的限制性。第35页，共133页。第36页，共133页。（二） T细胞的表面标志CD28、CTLA-4（CD152）分子结构特点 1）CD28、CTLA-4 高度同源，均为同二聚体 2）配体相同，均为B7（CD80/CD86） 3）生物学效应不同 CTLA-4：含免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM) 第37页，共133页。（二） T细胞的表面标志CD28、CTLA-4（CD152）分布 CD28：CD4+T（100%）、CD8+T（50%） CTLA-4：活化T细胞功能：调节T细胞活化CD28B7 T细胞活化主要协同刺激信号（信号2）CTL

9、A-4B7 向活化T细胞传递抑制信号CTLA-4与B7的亲和力显著高于CD28第38页，共133页。第39页，共133页。CD2（绵羊红细胞受体）第40页，共133页。第41页，共133页。（二） T细胞的表面标志MHC分子MHC类分子：所有T细胞MHC类分子：部分活化T细胞其他受体CKRFasL（CD178）等第42页，共133页。第43页，共133页。(三)T细胞亚群及功能T细胞分类T细胞亚群及功能第44页，共133页。（三）T细胞亚群及功能未经抗原刺激的成熟T细胞称初始T细胞，接触抗原后分化为效应T细胞和记忆性T细胞根据不同的标准可以将T细胞分为不同的亚群第45页，共133页。 T、 T

10、CD4+ T 和 CD8+ T Th、Tc 、Tr 初始 T 、效应T、 记忆 T从不同角度分T细胞分类第46页，共133页。 T细胞分类 一）按TCR类型不同： 1、 T细胞 CD4+/CD8+（SP细胞）为主， 数量多，分布于外周淋巴组织、外周血。 是参与特异性免疫应答的主要细胞群。 2、 T细胞 CD4CD8（DN细胞）为主。 数量少，分布于皮肤表皮及粘膜上皮等，固有免疫细胞之一 。 抗感染、抗肿瘤和免疫调节。第47页，共133页。第48页，共133页。按T细胞的表面标志和TCR类型不同分类第49页，共133页。二）按CD分子不同：CD4+、CD8+ T细胞CD4+T细胞约占 T细胞 6

11、065受MHC类分子限制主要分化为ThCD8+T细胞约占 T细胞 3035受MHC类分子限制主要分化为CTL第50页，共133页。 CD4+ T细胞与CD8+ T细胞的比较 CD4+ T细胞 CD8+ T细胞表型 CD3+CD4+CD8- CD3+ CD4- CD8+识别抗原肽 13-17AA 8-10AAMHC限制性 MHC-II类分子 MHC-I类分子Th + -Tc + +第51页，共133页。三）按功能不同,分为： 辅助性T细胞（Th） 细胞毒性细胞（CTL or Tc） 调节性T细胞（Tr） 第52页，共133页。 T细胞亚群的生物学功能 CD4+辅助性T细胞 按CD4+Th细胞分泌

12、细胞因子谱的差异主要分为四个亚类：Th17细胞Th1细胞Th2细胞Th3细胞 第53页，共133页。 1、Th1细胞分泌IL-2、IFN-、TNF-等；介导细胞免疫应答；对Th2细胞的分化、发育与功能具有抑制作用。参与抗肿瘤、抗病毒感染、迟发型超敏反应、移植排斥反应、器官特异性自身免疫病等。第54页，共133页。2、Th2细胞 分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等； 主要介导体液免疫应答； 对Th1细胞的分化、发育和功能具有抑制作用； 主要参与抗蠕虫感染、 I型超敏反应、器官非特异性自身免疫病。第55页，共133页。 Th1与Th2的功能第56页，共133页。医学免疫学上海第二医科大

13、学免疫教研室第57页，共133页。CD8+ 杀伤性T细胞（CTL或Tc）CTL的主要作用是直接杀伤靶细胞，杀伤过种中自身不受损伤，可反复杀伤多个靶细胞。CTL杀伤特点：a、特异性识别靶细胞b、受MHC限制c、连续杀伤作用，自身不受损伤第58页，共133页。CTL杀伤特点第59页，共133页。特异性介导靶细胞裂解或凋亡，其机制为：释放穿孔素，致靶细胞裂解、死亡2. 释放颗粒酶，借助穿孔素在细胞膜上聚合形成的管道进入靶细胞，导致其凋亡3. 高表达FasL，通过Fas/FasL途径导致靶细胞凋亡第60页，共133页。接触相：效-靶结合 TCR-抗原肽：MHC分子; 粘附分子参与识别分泌相：释放穿孔素

14、 膜上构筑小孔等裂解相：不可逆损伤 大量小孔致细胞裂解细胞毒作用的过程第61页，共133页。CTL释放穿孔素和颗粒酶诱导靶细胞坏死/凋亡第62页，共133页。CTL表达FasL诱导靶细胞凋亡活化的CTL表达FasLFas-FasL相互作用诱导靶细胞凋亡FasL病毒感染的靶细胞第63页，共133页。其它效应机制TNF/： 协同IFN-的作用； 直接细胞毒作用； 介导炎症IFN-： 诱导MHC-I，II类分子 等的表达； 抑制病毒复制； 激活巨噬细胞第64页，共133页。 Tr的分类nTr CD4+CD25+Tr：分泌L-10 、TGF- ， 免疫负调节FoxP3+免疫抑制作用等。Th3:分泌TG

15、F-，免疫负调节，抑制Th1,Th2iTr，主要包括：CD4+Tr1：第65页，共133页。四）按所处的活化阶段，分为：初始T：CD45RA、CD62L效应T：CD45RO、CD25、CD44等记忆T：CD45RO 、CD44第66页，共133页。初始T、效应T、记忆T细胞初始Tc效应Tc记忆Tc未接触过AgAPCCD45RA、CD62LCD45RO、CD44高亲和力IL-2RCD45RO、CD44再次应答第67页，共133页。 B 淋 巴 细 胞B细胞在骨髓的分化发育B细胞表面标志B细胞亚群及功能第68页，共133页。一、B细胞在骨髓分化发育B细胞在骨髓分化发育的意义 * BCR重链、轻链基

16、因重排与表达获得功能性BCR。 * 获得自身耐受。B细胞发育的过程 * 抗原非依赖期（发生在骨髓） 未成熟B细胞仅表达mIgM, 成熟B细胞同时表达mIgD、mIgM 未成熟Bc+Ag，克隆清除或无能, 以获得自身耐受 * 抗原依赖期（发生在外周免疫器官） 生发中心，成熟Bc+抗原，增殖分化，获得高亲和力抗体产生细胞第69页，共133页。 （三）B细胞的分化成熟过程第70页，共133页。B细胞的发育过程第71页，共133页。二、B细胞表面标志BCR复合物 * 组成：膜表面Ig（BCR）与Ig、Ig； * 作用：mIg V区特异性识别抗原； Ig、Ig转导mIg特异性识别抗原的信号。BCR的共受

17、体：由CD19、CD21、CD81组成协同刺激分子：CD40/CD40L提供B细胞激活的第二信号；CD80和CD86(B7-1,2)/CD28提供T细胞激活的第二信号。其他表面分子：CKR、补体受体（CR1和CR2）、丝裂原（PWM、LPS、SPA）受体、FcR（FcgRII、FcaR、FcmR等）、HLA抗原等。第72页，共133页。（一）B细胞表面分子1. BCR（B细胞抗原受体）mIgM和mIgD胞浆段较短2. Ig、Ig又称为CD79a、CD79b胞浆段较长，具有ITAM结构，向细胞内传递活化信号BCR-Ig Ig 复合物（BCR复合物）第73页，共133页。 BCR复合物第74页，共

18、133页。 BCR复合物生物学功能： 1、特异性识别Ag，介导体液免疫应答； mIg V区特异性识别Ag； Ig、Ig转导识别Ag的信号1。 2、参与捕获Ag； 3、B细胞分化Ag，鉴定意义。第75页，共133页。CD21CD19CD813.B细胞辅助受体CD19/CD21/CD81功能类似于CD4或CD8辅助BCR,增强B细胞活化的第1信号第76页，共133页。第77页，共133页。医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室第78页，共133页。4. 协同刺激分子(co-stimuilatory molecules)CD40分子：与活化的T细胞表面的CD40L分子结合后，传递第2信号，促进B细胞活

19、化。B7（CD80、CD86）： 表达在活化的B细胞表面 与CD28分子结合，增强T细胞激活与CTLA-4分子结合，抑制T细胞活化第79页，共133页。第80页，共133页。5. 丝裂原受体 脂多糖（LPS）受体 美洲商陆（PWM）受体 SPA受体第81页，共133页。其他表面分子：CKR、补体受体（CR1和CR2）CR2（CD21)：C3d受体，EB病毒受体。FcR（FcgRII、FcaR、FcmR等）HLA抗原等。第82页，共133页。三、B细胞亚群及功能按表面标志 CD5 的表达与否，可分为B1细胞 B2细胞第83页，共133页。 B 细胞第84页，共133页。B-1细胞亚群分布 腹腔、

20、胸腔和肠粘膜固有层中表面特征标志 CD5+抗原识别谱 窄（主要为TI抗原、自身抗原）应答特点1）BCR直接结合多糖抗原，发生交联而被激活；2）产生以IgM为主的低亲和力抗体；3）无抗体类别转换；少/无免疫记忆；无再次应答。 主要功能 1）参与抗细菌感染的黏膜免疫应答2）清除变性的自身抗原等第85页，共133页。B2细胞亚群分布 体内出现较晚，定位于外周免疫器官 表面特征标志 CD5-抗原识别谱： 广，主要识别TD抗原应答特点 1)直接识别抗原决定簇，活化需要Th的辅助。 2)可产生高亲和力抗体（IgG、IgM等) 3)有Ig类别转换、免疫记忆和再次应答主要功能 1）产生抗体，行使体液免疫应答；

21、2）提呈抗原；3）分泌细胞因子：免疫调节作用。第86页，共133页。抗体的主要生物学功能第87页，共133页。B细胞亚群区别： B1细胞 B2细胞CD5 + -自发性Ig的产生 高 低特异性 多反应性 单特异性产生Ig类型 IgM为主 IgG为主应答的抗原 TI-Ag TD-Ag为主体细胞高频突变 低/无 高免疫记忆 少/无 有第88页，共133页。 T、B细胞特性比较（一） 特性 T细胞 B细胞 发育器官 胸腺 骨髓/法氏囊 抗原受体 TCR BCR带有ITAM的信号分子 CD3 Ig、Ig 辅助受体 CD4/CD8 CD19、21、81 MHC分子 MHC类分子 MHC/类分子 活化TC：

22、MHC类分子 协同信号分子 CD28 CD40 CD40L、CD2等 CD80/86等 协同刺激信号 CD28-B7 （主要） CD40-CD40L（主要） 丝裂原受体 PHA、ConA、PWM LPS、SPA、PWM 病毒受体 HIVR（CD4） EBVR（CD21）第89页，共133页。 T、B细胞特性比较（二） 特性 T细胞 B细胞 刺激抗原 TD-Ag TD-Ag、TI-Ag 功能性亚群 Th、Tr、Tc B1、B2 产生物质 CKs Ig、CKs 免疫功能 介导细胞免疫(CMI) 介导体液免疫(HI) 免疫调节 提呈抗原 免疫调节 第90页，共133页。 属淋巴细胞；主要分布于外周血

23、和脾;表面特征标记 ：TCR -、CD56+、CD16+、mIg- 表面受体（1）杀伤细胞活化受体（KAR） 结合靶细胞表面糖类配体，促使NK发挥杀伤作用。（2）杀伤细胞抑制受体（KIR） 识别自身细胞表面MHC-I类分子，产生抑制信号。 自 然 杀 伤 细 胞第91页，共133页。NK细胞的表面标志第92页，共133页。第93页，共133页。机制： （1）NK与靶细胞直接接触分泌穿孔素 ；颗粒酶 （2）ADCC （3）FasFasL （4）释放细胞因子：TNF等NK细胞杀伤靶细胞的机制第94页，共133页。 IgG类抗体与靶细胞表面抗原特异性结合，效应细胞（NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）借

24、助所表达的IgG FcR与靶细胞表面IgG的Fc段结合，从而直接杀伤靶细胞第95页，共133页。特点：无需Ag刺激； 无特异性抗原识别受体； 非特异性识别，杀伤作用出现早。主要生物学功能： 抗感染与抗肿瘤；免疫调节第96页，共133页。NK细胞杀伤靶细胞电镜图第97页，共133页。第98页，共133页。免疫细胞内容免疫细胞 泛指所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体。一、造血干细胞（HSC）概述二、淋巴细胞T淋巴细胞B淋巴细胞自然杀伤细胞三、抗原提呈细胞专职 抗原提呈细胞 DC、单核/巨噬细胞、B细胞 非专职抗原提呈细胞第99页，共133页。 APC： 能摄取、加工、处理抗原并将抗原信

25、息提呈给T细胞的细胞，又称为辅佐细胞。专职APC(professional APC) 能组成性表达MHC-II类分子、协同刺激的粘附分子。具有较强的抗原提呈作用，包括单核-巨噬细胞(M)、树突状细胞(dendritic cell, DC)、B细胞。兼职APC :可经诱导表达MHC-II类分子，抗原提呈能力弱，包括内皮细胞、上皮细胞等。肿瘤细胞、病毒感染细胞等可通过MHC-I类分子途径提呈抗原，属广义APC。 抗原提呈细胞(antigen presenting cell）第100页，共133页。第101页，共133页。第102页，共133页。 一、树突状细胞 （dendritic cells,

26、DC）1、分类根据来源分为：髓系DC 与 淋巴系DC根据组织分布分为：非淋巴样组织DC:如朗格汉斯C、间质DC;淋巴样组织DC:如并指状DC、滤泡样DC;体液中的DC:隐蔽C等第103页，共133页。树突状细胞（Dendritic cell，DC）第104页，共133页。2、DC的迁移与 成熟第105页，共133页。3、成熟DC的生物学特征及其功能 共同特征* 形态上呈树突状* 高表达MHC-II类抗原和多种粘附分子等* 吞噬功能较低,抗原提呈能力强;* 诱导初始T细胞活化唯一的APC 第106页，共133页。4、DC的生物学功能 * 抗原提呈功能： 吞噬（不成熟DC)：受体介导的吞噬、强大吞

27、饮; 提呈抗原(成熟DC)：MHC分子提呈抗原； * 参与淋巴细胞的分化、发育：TDC-T Cell; * 参与免疫记忆：FDC-B Cell * 参与免疫调节：分泌CKs如IL-12等.第107页，共133页。第108页，共133页。二、单核吞噬细胞系统（MPS）1、组成及生物学特征 组成 骨髓内的前单核细胞 外周血的单核细胞 组织内的巨噬细胞。 表面标志 MHC-I、-II类抗原、粘附分子、 FcR、补体受体、LPS受体、CKR等 生物学特征与功能 粘附特性、吞噬能力、分泌功能、可与淋巴细胞相互作用。第109页，共133页。 骨 髓 血 液 组 织多能干细胞髓样干细胞单核母细胞前单核细胞单

28、核细胞 单核细胞巨噬细胞 结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞 关节：滑膜A型细胞单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布第110页，共133页。 2、 MPS的生物学功能吞噬杀菌作用机制：其表面成份对病原体所表达“非己”成分的泛特异性识别与结合；分泌细胞因子（TNF、IL-1、-6等）、活性氧与各种蛋白酶等，参与和促进炎症反应；提呈抗原，并提供T细胞第二活化信号；免疫调节抗肿瘤的防线之一。第111页，共133页。第112页，共133页。巨噬细胞的激活第113页，共133页。第114页，共133页。第115页，共133页。三、B细胞的抗原提呈功能摄取抗原的方式：BCR特异性摄取抗原；可提呈低浓度的抗原；*此外,还有胞饮作用。第116页，共133页。B细胞对外源性抗原的摄取mIg介导的内吞补体受体介导的内吞Fc受体介导的内吞吞饮吞噬被动吸附第117页，共133页。再次应答过程中记忆性B细胞作为抗原提呈细胞激活抗原特异性的Th细胞第118页，共133页。专职抗原提呈细胞生物学特征比较第119页，共133页。 抗原加工或抗原处理( antigen processing)APC将胞浆内自身产生或摄入胞内的抗原消化降解为一定大小的抗原肽片段，以适合与胞内 MHC分子结合