NSAIDs不良反应解读课件

1、NSAIDs的不良反应第1页，共81页。引言人类使用非甾体抗炎药（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的历史；全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有710亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25。预防NSAIDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！第2页，共81页。NSAIDs百年历程挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题塞来昔布在中国获得196

2、0-1998年全球第一个选择性COX-2抑制剂- 塞来昔布，获FDA批准在美国上市多种NSAIDs类药物纷纷面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等成功克隆环氧酶COX-1的同工酶COX-2第一个NSAIDs阿司匹林诞生1.向继洲主编. 药理学.科学出版社.2.Data on file. Pfizer Inc, New York, NY.第3页，共81页。NSAIDs分类COX-2抑制剂传统NSAIDs 昔布类 塞来昔布（西乐葆）水杨酸类阿司匹林 苯胺类（泰诺林百服宁) 非那西林 有机酸类奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）吲哚类（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力） 昔康类美洛昔康（莫比可）丙酸.苯乙

3、酸 奈普生布洛芬（芬必得）双氯芬酸（扶他林）COX-2抑制剂于99年后应用于临床COX-2抑制剂：选择性COX-2抑制剂传统NSAIDs：非选择性COX-2抑制剂第4页，共81页。近年撤市的NSAIDs1982年上市仅4个月的苯恶洛芬(Benoxaprofen)、1983年上市29个月的佐灭酸(Zomepirac)、1987年上市16个月的舒洛芬(Suprofen)、1998年上市11个月的溴芬酸(Bromfenac)2004年9月30日因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回 万络撤出市场的罗非昔布(Rofecoxib)。其他药物发展史上是极为罕

4、见的。第5页，共81页。2005年4月美国FDA最新声明目前市场上所有的非甾体抗炎药都可能存在心血管问题，而不是一两个药独有的问题要求药品生产厂家对OTC药物说明书进行修改，必须增加“有潜在的皮肤反应”的警告。对处方药说明书中加入可能引发心血管事件和胃肠道出血事件的黑框警示列举了可能产生心血管风险的21种非甾体类抗炎镇痛药，这些药中就包括我们比较常用的双氯芬酸钠、布洛芬、塞来昔布等,http:/www.FDA.gov/bbs/topics/news/2005/NEW01171.html 第6页，共81页。NSAIDs的不良反应胃肠道不良反应血小板功能和出血心血管不良反应肾功能损伤肝功能损害变态

5、反应其它第7页，共81页。NSAIDs引起的胃部病变1. 胃部不适2. 有症状的胃溃疡3. 重度GI副反应(PUB) 穿孔(perforation) 溃疡(ulcers) 出血(bleeding)第8页，共81页。NSAIDs造成的溃疡发生率约20%Cheatum, et al. Clin Ther.1999;21:9921003.OA或RA患者服用传统NSAIDS6个月，或因胃肠道不良反应停用第9页，共81页。COX-2 假说 (1990s)Normal TissueInflammation SitePhysiolgical ProstaglandinProductionPathologic

6、alProstaglandinProductionCOX-1ConstitutiveCOX-2InducibleArachidonic AcidNormal FunctionsInflammation, pain, feverNSAIDsCOX-2InhibitorsCytokinesGrowth factors+第10页，共81页。CLASS (N=7982)VIGOR* (N=8076)Bombardier et al. N Engl J Med. 2000;343:1520; Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247; FDA Advisory Com

7、mittee Meeting, 2001, Gaithersburg, Md; FDA Arthritis Advisory Committee, 2001, Gaithersburg, Md.Celecoxib 400 mg bid(2x max chronic dose)Rofecoxib 50 mg qd(2x max chronic dose)DrugYes (21%)NoASA (325 mg/d)Ibuprofen 800 mg tidDiclofenac 75 mg bidNaproxen 500 mg bidComparatorOA (72%), RA (28%)RAPatie

8、ntsDurationMedian 9 monthsMedian 9 monthsSymptomatic + complicated ulcersComplicated upper GI events2 end pointComplicated ulcersClinical upper GI events1 end point* Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research. Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study. GI Outcomes With Coxibs: Study Designs第11页，共81页。

9、Bombardier et al. N Engl J Med. 2000;343:1520; FDA Advisory Committee Meeting, 2001. Gaithersburg, Md.1 End PointClinical UGI EventCumulative incidence (%)2 End PointComplicated UGI EventCumulative incidence (%)Months of follow-up0RofecoxibNaproxen0.01.02.03.04.05.024681012(RR=0.46; P0.001)Rofecoxib

10、Naproxen00.51.01.5024681012Months of follow-up(RR=0.43; P=0.005)GI Outcomes of VIGOR Study第12页，共81页。2 End PointSymptomatic Ulcers/Ulcer Complications1 End PointUlcer ComplicationsSilverstein et al. JAMA. 2000;284:1247; FDA Arthritis Advisory Committee, 2001. Gaithersburg, Md.432100100200300380DaysCe

11、lecoxib 400 mg bidDiclofenac 75 mg bidIbuprofen 800 mg tid032020010001Days2% of patientsGI Outcomes of CLASS% of patients第13页，共81页。优于非选择性NSAIDs 相对风险 (95% CI)31项荟萃分析：上消化道安全性1 2006年Moore et al. 塞来昔布（200-400mg/d）和非选择性NSAIDs导致的上消化道不良事件比较1劣于非选择性NSAIDs0.71 (0.550.91)0.70 (0.600.80)0.01.00.35 (0.220.56)症状性

12、溃疡/胃肠道出血1.250.750.500.25血红蛋白减少20g/L因胃肠道不耐受而停药1 Moore RA, et al. Arthritis Research & Therapy 2005, 7: R644-R665荟萃分析了2003年10月以前，全部关于塞来昔布治疗关节炎的随机、双盲、对照研究，共计31项。纳入患者39,605例，平均用药时间7个月。证据等级1a第14页，共81页。Valdecoxib vs 非选择性 NSAIDs 有显著临床意义的上消化道事件1.96%0%0.68%0.39% Long-Term, Open-Label Arthritis TrialsPlaceboV

13、aldecoxibNSAIDsValdecoxibControlled Arthritis Trials*8/118311/5620/1467/179100.51.01.52.02.5Incidence (%)*P=0.05 vs other treatments. Events per 100 patient-years GI events = perforation, obstruction, and bleeding.Data on file. Pharmacia Corporation.第15页，共81页。05101520GastricDuodenalPlacebo (n=61)Val

14、decoxib 40 mg bid (n=60)Naproxen 500 mg bid (n=60)% of Patients0%0%0%*P0.05 vs placebo; P0.001 vs valdecoxib. Frequency of Endoscopic Ulcers at 1 WeekHealthy Patients 65 YearsData on file. Pharmacia Corporation.* Gastroduodenal0%* 第16页，共81页。传统NSAIDs对小肠造成的损伤逐渐被重视2004年6月EULAR报道：传统NSAIDs造成不可逆的小肠损伤小肠多发狭

15、窄的风险“这种隔膜从未在其他疾病中发现，仅见于传统NSAIDs相关疾病”-英国消化疾病专家Bjarnason此隔膜只有2-3 毫米厚，放射检查未发现。停用药物后，不能吸收溶解。只能手术或肠镜才能治疗第17页，共81页。NSAIDs and Small Intestinal Damage*8.4%0.6%02468Nonspecific ulcersNSAID group (n = 249)Control group (n = 464)10*P 0.001Allison, et al. N Engl J Med. 1992;327:749754.% of Subjects With Small

16、Intestinal Ulcers第18页，共81页。NSAID-Induced Lesions第19页，共81页。胶囊内窥镜试验二级终点(mITT)Celecoxib(n = 115)Naproxen + omeprazole(n = 111)Placebo(n = 113)P value*Incidence of mucosal breaks, N (%)18 (16%)61 (55%)8 (7%)65岁)高龄(年龄65岁)2长期应用脑血管病史(有过中风史或目前有一过性脑缺血发作)3口服糖皮质激素心血管病史4上消化道溃疡、出血病史肾脏病史5使用抗凝药同时使用血管紧张素转换酶抑制剂及利尿剂6

17、酗酒史冠脉搭桥术围手术期(禁用NSAIDs)2007，中国骨关节炎治疗指南胃肠道高风险患者，应使用选择性COX-2抑制剂，或者使用非选择性NSAIDs加胃粘膜保护剂。第27页，共81页。一氧化氮释放型非甾体抗炎药 主要机制： 1、一氧化氮(NO)能阻断经典NSAIDs产生的副作用，即NO在胃肠道能起到PGs相同的作用； 2、激活生物体内可溶性鸟苷酸环化酶,升高细 胞内鸟苷酸水平，从而产生多种生物效应。 拼合原理在NSAIDs上耦联一个能释放NO的部分，当药物进入体内后，立即释放出NO和NSAIDs ，NO通过抑制嗜中性粒细胞聚集，增强粘膜血流量和粘液分泌以及减少自由基生成等四个方面减少胃肠道副

18、作用。第28页，共81页。选择性COX-2/ LOX 双重抑制剂生成PGs的花生四烯酸(AA)有两条代谢途径（如前所示）:环氧合酶(COX)代谢途径，即AA在环氧合酶催化下经一系列转变代谢生成PGs；脂氧酶(LOX)代谢途径，即AA在LOX的催化下，经一系列转变代谢生成白三烯(LTs)。 AA 的两条代谢途径中存在一定的平衡关系。即当COX的活性受到抑制时，LOX的活性增强，当LOX的活性受到抑制时，则有更多的AA进入COX代谢途径使PGs生成增加，结果都使炎症进一步发展，因而设计COX-2/LOX双重抑制剂可以达到协同消炎的目的。第29页，共81页。NSAIDs的不良反应胃肠道不良反应血小板

19、功能和出血心血管不良反应肾功能损伤肝功能损害变态反应其它第30页，共81页。NSAIDs和血小板功能Verburg K, et al. Am J Ther. 2001;8:49-64.细胞膜释放的花生四烯酸Cox-1PGG2 and PGH2阿司匹林抑制 不可逆非选择性NSAIDs的抑制作用可逆内皮细胞血小板前列环素合成酶血栓素合成酶前列环素( 血小板聚集)TxA2 ( 血小板聚集)第31页，共81页。*P0.05 vs placebo; P0.05 vs celecoxib.PlaceboCelecoxib 600 mg bidNaproxen 500 mg bidIbuprofen 800

20、 mg tidDiclofenac 75 mg bid020406080100Trial 11 (N=24)Day 10Trial 22 (N=51)Day 8*Platelet Aggregation (%)*Leese PT. J Clin Pharmacol. 2000;40:124-32.Data on file. Pharmacia Corporation.血小板功能试验: Celecoxib vs 非选择性NSAIDs Platelet Aggregation at Steady State第32页，共81页。Rofecoxib对健康受试者血小板功能的影响020406080100%

21、 Inhibition of Platelet Aggregation (1 mM Arachidonic-Acid Agonist)Day 4Day 104.10.893.593.7Placebo(n=12)Rofecoxib50 mg (n=12)Aspirin 81 mg + Placebo (n=12)Aspirin 81 mg + Rofecoxib 50 mg(n=12)Greenberg, et al. J Clin Pharmacol. 2000;40:1509-15.第33页，共81页。Valdecoxib vs Ibuprofen对老年人血小板功能的影响018Day*P0.

22、001 compared with ibuprofen.P0.001 compared with placebo.P25 mg/d (n=500)Naproxen(n=6,489)Ibuprofen(n=4,319)Rofecoxib 25 mg/d (n=3,430)Incidence Rate Ratio (IRR)Reference: Nonusers IRR=1.0第37页，共81页。心血管不良事件: CLASS % of Patients With EventsCelecoxibDiclofenacIbuprofenEvent(n=3988)(n=1996)(n=1985)MI20

23、(0.5)6 (0.3)10 (0.5)Angina24 (0.6)10 (0.5) 12 (0.6)Unstable angina12 (0.3)4 (0.2) 2 (0.1)Any event100 (2.5) 42 (2.1) 44 (2.2)Withdrawals32 (0.8)14 (0.7) 16 (0.8)Patients: 72% with OA and 28% with RAAspirin treatment: 21% of patientsFDA Arthritis Advisory Committee Meeting, 2001.第38页，共81页。Celecoxib(n

24、=3,105)NSAIDs(n=3,124)不良事件心肌梗死00.81.0Crude Incidence (%)CLASS (Non-aspirin Users)White WB, et al. Am J Cardiol. 2002;89:425-30.CLASS = Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study 第39页，共81页。严重血栓性心血管事件Pooled Analysis from 7934 Arthritis Patients Incidence (%)No significant differences were obs

25、erved between treatment groups. *Valdecoxib 1-80 mg daily.Data on file. Pharmacia Corporation.Valdecoxib 10 mg (n=1543)Valdecoxib 20 mg (n=1519) Valdecoxib 40 mg (n=1066) Valdecoxib 80 mg (n=403)Traditional NSAIDs n=2261Placebo n=1142第40页，共81页。Rate Ratio Coronary Heart Disease传统NSAIDs对心血管的影响Naproxen

26、 1000 mg/day n=1,375Naproxen 1000 mg/day n=3,174Ibuprofen 60 daysRay WA et al. Lancet. 2002;359:118-23.*Control ratio = 1.0N expressed in person-years5595 events*第41页，共81页。 Graham研究心血管风险同样存在于其他NSAIDsFDA资助的回顾性研究（140万患者）0.00.51.01.52.02.53.03.5未用NSAIDs西乐葆布洛芬萘普生罗非昔布25 mg其它 NSAIDs消炎痛双氯芬酸校正后比值比 (95% 可信区间

27、)1.00(对照)0.86 (0.69-1.07)1.09 (0.99-1.21)1.18 (1.04-1.35)3.15 (1.14-8.75)1.16 (1.04-1.30)1.33 (1.09-1.63)1.69 (0.97-2.93)P=0.01P0.01P=0.005罗非昔布25 mg1.29(0.93-1.79)P0.01P=0.06AMI=急性心梗; SCD=心源性猝死.对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。Graham DJ, Campen D, Hui R, et al. Lancet. 2005.第42页，共81页。COX-2选择性抑制剂与传统NSA

28、ID：在胃肠道风险与心血管风险间的平衡2007 Moore 荟萃研究目的： 对比5种昔布类药物与传统NSAID的GI和CV的安全性研究纳入标准患者有慢性痛（RA、OA、下腰痛、强直性脊柱炎）患者用药6周随机对照试验纳入要求：双盲；评分高观察性临床研究纳入要求：规模大；范围广采集数据包括：事件的描述及数量；参加患者的病例数；药物剂量；患者平均暴露时间（或患者总的暴露时间）；数据源于RAM并经SD校正。首要终点GI终点：严重的或复杂上消化道穿孔、溃疡、出血CV终点：APTC事件（致死或非致死性心肌梗塞、卒中、血管性死亡）评价指标 CV和GI事件的年发生率Ref：BMC Musculoskeleta

29、l Disorders 2007, 8:73证据等级1a第43页，共81页。塞来昔布伐地昔布罗非昔布依托考昔鲁米昔布所有昔布类昔布类药物更好NSAIDs更好不同的选择性COX-2抑制剂安全性存在差异Moore RA, et al. BMC Musculoskeletal Disorders 2007, 8:73第44页，共81页。可能的作用机制：选择性COX-2抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝现象由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生，COX-2选择性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。第45页，共81页。NSA

30、IDs对血小板和内皮的影响McAdam et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96:272.血栓素 (TxA2)血管收缩剂 促进血小板聚集Platelet止血血栓形成COX-1血管舒张剂抑制血小板聚集Endothelial cell前列环素 (PGI2)COX-1COX-2Nonspecific NSAIDs/ASACoxibs第46页，共81页。RofecoxibCelecoxib代谢Median Tmax = 23 hoursT1/2 = 17 hoursSteady state reached: 4 daysTmax = 2.8 hours T1/2 =

31、 11.2 hoursSteady state reached: 5 days动力学累积吸收In liver via P450 2C9LinearNo60% in liver via cytosolic reductase40% in liver via P450 3A4Nonlinear, saturableYes; accumulation factor: 1.67氨苯磺胺砜FVioxx package insert, Merck & Co, Inc.; Celebrex package insert, G.D. Searle & Co.口服生物利用度22%40%92%93%Coxibs:

32、 药理学性质OONH2CF3NSNCH3FOOOH3CSO第47页，共81页。两种在心血管安全性上却存在显著差异的可能机制罗非昔布作为一种砜类COX-2抑制剂，可促进脂蛋白颗粒的氧化损伤，这种潜在的致动脉粥样变的损伤却未在塞来昔布中观察到；塞来昔布可增加NO释放，改善内皮功能，减少氧化应激和炎症反应对碳酸酐酶(CA)的抑制； 塞来昔布对CA有明显的抑制作用，利尿 罗非昔布不具有这一功能两者代谢途径的差异；认为罗非昔布可以和醛固酮竞争胞质还原酶，会导致醛固酮增多而引起电解质、心血管等方面的表现第48页，共81页。医生如果开出COX-2抑制剂处方，需提醒患者注意心血管不良反应的危险性美国FDA提醒

33、，尤其注意下列患者：心脏搭桥术后的患者有冠状动脉堵塞疾病的患者包 括有胸部疼痛和心绞痛的患者曾有过中风或者近期有过一过 性脑缺血病史的患者http:/www.FDA.gov/bbs/topics/news/2005/NEW01171.html 第49页，共81页。NSAIDs的不良反应胃肠道不良反应血小板功能和出血心血管不良反应肾功能损伤肝功能损害变态反应其它第50页，共81页。花生四烯酸PGI2PGE2减少 Na+ 重吸收Brater. Am J Med. 1999;107:65S.刺激肾素释放 醛固酮分泌 K+ 分泌血管舒张- GFR- 肾血流量COX-1, COX-2GFR = glom

34、erular filtration rate.前列腺素在肾功能中的作用第51页，共81页。NSAIDs 对肾功能的影响Brater. Am J Med. 1999;107:65S.CHF = congestive heart failure.PGI2高钾血症急性肾衰PGE2钠潴留 外周性水肿 血压 体重 CHF (rarely)花生四烯酸COX-1COX-2NSAIDs第52页，共81页。* Investigator-reported. 1. Summary basis for approval, FDA. 2. FDA Advisory Committee Meeting, 2001.% o

35、f patients3.83.4Ibuprofen2400 mgn=847Diclofenac150 mgn=4983.63.8Rofecoxib25 mgn=1614Rofecoxib12.5 mgn=1215Phase II/III OA studies1VIGOR study2Rofecoxib50 mgn=4047Naproxen1000 mgn=40295.43.6剂量依赖性下肢水肿: Rofecoxib Trials0.02.04.06.08.010.0第53页，共81页。 * Peripheral edema includes both upper- and lower-extr

36、emity edema (investigator-reported). P0.05 vs celecoxib; Naproxen, diclofenac. 1. Summary basis for approval, FDA. 2. FDA Arthritis Advisory Committee Meeting, 1-year data, 2001.剂量依赖的外周水肿: Celecoxib Trials1.93.05.22.04.06.08.010.0% of patientsCelecoxib 400 mgn=1208NSAID Comparatorn=1388Ibup

37、rofen 2400 mgn=1985Diclofenac 150 mgn=1996Celecoxib 200 mgn=1764Phase II/III OA studies1CLASS2Celecoxib 800 mgn=39870.0第54页，共81页。1. Summary basis for approval, FDA. 2. FDA Advisory Committee Meeting, 2001.* Investigator-reported adverse experiences.高血压*: RofecoxibVIGOR study22.84.0% of patientsRofec

38、oxib25 mgn=1614Rofecoxib12.5 mgn=1215Phase II/III OA studies1Rofecoxib 50 mg n=4047Naproxen 1000 mg n=4021.6Ibuprofen2400 mgn=847Diclofenac150 mgn=4982.04.06.08.010.00.0第55页，共81页。2.02.03.1% of patientsCelecoxib 400 mgn=1208NSAID Comparatorn=1388Ibuprofen 2400 mgn=1985Diclofenac 15

39、0 mgn=1996Celecoxib 200 mgn=1764Phase II/III OA studies1CLASS2Celecoxib 800 mgn=39871. Summary basis for approval, FDA.2. FDA Arthritis Advisory Committee Meeting, 2001.* Investigator-reported. Naproxen, diclofenac.高血压* : Celecoxib0.01.02.03.04.0第56页，共81页。Schwartz et al. EULAR, 2001. Abstract SAT005

40、5.老年患者中萘普生和昔布类药物对血压的影响Placebo (n=16)Naproxen 500 mg bid (n=17)Celecoxib 200 mg bid (n=17)Rofecoxib 25 mg qd (n=17)Systolic BPDiastolic BPChanges in BP on Day 14 of TreatmentLS mean change from baseline SE-367第57页，共81页。Celecoxib vs RofecoxibWHO关于肾脏不良事件的数据Zhao SZ, et al. Clin Ther. 2001;23:1478-91.Car

41、diac FailureHypertensionNephritisAcute Renal FailureAbnormal Renal FunctionWater Retention*3.02.52.01.51.00.50.00.5IC ValueCelecoxib Rofecoxib*Significantly greater than zeroSignificantly greater than celecoxib第58页，共81页。NSAIDs的不良反应胃肠道不良反应血小板功能和出血心血管不良反应肾功能损伤肝功能损害变态反应其它第59页，共81页。 大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻度的

42、肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为12。最近新西兰药物监测中心报告COX-2抑制剂致肝毒性17例 ;另有报告11例。第60页，共81页。Clin Gastroenterol Hepatol. 2005 May; 3(5): 489-98.对肝功能的影响不同NSAIDs间有较大差异1转氨酶大于3倍正常上限的患者的百分比1.000.002.003.004.005.006.0013周13周安慰剂双氯芬酸布洛芬美洛昔康塞来昔布安慰剂双氯芬酸布洛芬美洛昔康塞来昔布证据等级1a第61页，共81页。NSAIDs的不良反应胃肠道不良反应血小板功能和出血心血管不良反应肾功能损伤肝功能损害变态反应其它第62页，共81页。变态反应主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。 哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的2/3，一般在用药后20min内出现，症状与一般哮喘相同，3050岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。 第63页，共81页。NSAIDs的不良反应胃肠道不良反应血小板功能和出血心血管不良反应肾功能损伤肝功能损害变态反应其它第64页，共81页。其他不良反