FDA药品批准程序课件

1、FDA Drug Approval ProcessFDA药品批准程序from Chemistry Manufacturing Controls Perspective化学生产控制(CMC)展望上海宝钜第1页，共31页。New Drug Development Process新药的研发过程1. Research & Development (研究和开发）2. Pre-clinical Studies （药理毒理研究）3.Investigational New Drug (IND) Phase I, II, III Clinical Trials （临床试验）4.New Drug Applicat

2、ion (NDA) （新药申请）5.Post-marketing （新药批准后的市场调查跟踪） Post-approval changes （批准后的生产工艺变更）第2页，共31页。第3页，共31页。New Drug Development Process新药研发程序第4页，共31页。New Drug Development Process新药研发程序新化学体有机合成天然产品临床前研究理化特性生物活性预制剂研究型新药申请临床试验 I, II, III阶段新药申请FDA审核批准前检查FDA操作市场调查跟踪IV阶段临床研究副作用报告产品缺陷报告产品线扩展批准后CMC变更研究：长期动物毒性研究产品剂

3、型研发生产和控制包装和标签设计第5页，共31页。第6页，共31页。申请人(药品研发者)新药申请NDA医学化学药学生物制药学数据统计微生物学CDER审核不立档处理,发拒绝信立档处理该申请吗否是第7页，共31页。Generic Drug Development Process非专利药开发过程1. API Process Development （原料药生产工艺开发）2.Dosage Form Development （制剂的研发）3.Bioequivalent Study （生物等效性试验）4.ANDA Review （非专利药的审批）- DS & DP manufacturing sites C

4、GMP inspection DS和DP生产现场CGMP检查5.Post-approval Changes （批准后的生产工艺变更）第8页，共31页。Drug Application 药品申请NDA (IND) 新药Chemistry, Manufacturing, & Controls (CMC) 化学性，生产和控制（CMC）Animal Studies 动物试验Bioavailability 生物有效性Clinical Studies 临床试验 ANDA 非专利药Chemistry, Manufacturing, & Controls (CMC) 化学性，生产和控制（CMC）Bioequi

5、valence 生物等效性第9页，共31页。Bioavailability (BA) 生物有效性21 CFR 320.1(a) Defined as “the rate and extent to which the active ingredient or active moiety is absorbed from a drug product and becomes available at the site of action.“指“从医药产品中吸收到的，且能在作用位置产生有效作用的活性成分或其部分活性成分的比率和范围”第10页，共31页。Bioequivalence (BE) 生物等

6、效性21 CFR 320.1(e) Defined as “the absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalents or pharmaceutical alternatives becomes available at the site of drug action when administered at the same molar dose under simila

7、r conditions in an appropriately designed study.” 指“活性成分。在经适当设计的研究中，在相似条件下，当 给药的摩尔剂量相同时，在药品的对应作用位置,其被利用的比率和范围没有明显差异”第11页，共31页。Generic Drug 非专利药Definition 非专利药的定义A generic drug is identical, or bioequivalent to a brand name drug in dosage form, safety, strength, route of administration, quality, perf

8、ormance characteristics and intended use非专利药在药剂形式、安全性、强度、给药途径、质量、性能特征和使用用途上与专利药相同或者生物等效性相同。第12页，共31页。Generic Drug Requirement非专利药要求To gain FDA approval, a generic drug must: 要取得FDA的批准，非专利药必须：Contain the same active ingredients as the innovator drug (inactive ingredients may vary) 包括和新药一样的活性成分（非活性成分可

9、以有所不同）Be identical in strength, dosage form, and route of administration 强度、剂型、和给药途径一样Have the same use indications 使用方法一样Be bioequivalent 具有生物等效性Meet the same batch requirements for identity, strength, purity, and quality 符合同批药品在标识、强度、纯度和质量上的要求Be manufactured under the same strict standards of FDAs

10、 good manufacturing practice regulations required for innovator products 生产标准与FDA的GMP对于新药的严格标准相同第13页，共31页。Type of ANDA 非专利药申请的分类No.Type of Application申请类型Requirement要求1Paragraph I CertificationI类证书无专利存在2Paragraph II CertificationII类证书专利已过期3Paragraph III CertificationIII类证书专利没过期4Paragraph IV Certific

11、ationIV类证书向专利挑战第14页，共31页。2002 年全球药品销售分析国家或地区销售（US$)销售% 年增长北美203.6 51 12 %欧洲(EU)90.6 22 8欧洲其他 11.3 3 9日本46.912 1亚洲,非洲，澳洲31.6 8 11(日本除外）拉丁美洲 16.54 -10总数 400 Billion100 % +8%Source: IMS原料药的年销售额估计约在 US$30-35 Billion (300-350亿美元)第15页，共31页。2003-2004 年全球药品销售分析国家或地区销售（US$)全球市场 年增长U.S. (美国)228.7 46.1% 10%Jap

12、an (日本) 55.411.1 3Germany (德国) 27.8 5.6 6France (法国) 26.4 5.3 7U.K. (英国) 18.4 3.7 11Italy (意大利) 17.9 3.6 6Spain (西班牙) 12.8 2.6 11Canada (加拿大) 10.5 2.1 1China (中国) 6.6 1.3 19Mexico (墨西哥) 6.3 1.3 11 Top 10 (总数)410 Billion 82.6 % 9%Source: IMS, for the 12 months ending June 2004原料药的年销售额估计约在 US$40 Billi

13、on (400亿美元)第16页，共31页。Worldwide Pharmaceutical Market by Sectors ($ Billions)世界药品市场分类（单位：十亿美元） 20002001200220032008 增长*Ethical 317.1363.4401.0437.6677.8 9.1处方药Generic 24.0 27.030.537.064.0 11.6非专利药OTC 70.573.878.582.0101.0 4.3 Biophar-22.126.331.036.558.69.0Maceutical生物药Total433.7490.5541.0593.1901.4

14、8.7Source: IMS *Estimated from 2003 to 2008第17页，共31页。Top 10 Therapies10大类药物Therapeutic Sale toShare of AnnualClassesJune 2004Global SaleChange药物 截至2004年 全球销售 年度分类 6月的销售额 份额 变化Cholesterol & triglyceride胆固醇和甘油三酸酯药物 28.1 5.6% 13%Antiulcerants抗溃疡药 24.9 5.0 5Antidepressant抗抑郁药 20.2 4.1 7 Antipsychotics安定

15、药 13.2 2.6 9Antirheumatic nonsteroidals非类固醇类抗风湿药 13.1 2.6 3Erythropoietins红细胞生成素 11.0 2.215Antiepileptics抗癫痫药 10.4 2.121Oral antidiabetics口服糖尿病药 9.6 1.912Cephalosporins头孢菌素 8.5 1.7 2 Top 10 Therapy 150.3 Billion30.2% 10%10大药物 1503亿美元Source: IMS, for the 12 months ending June 2004 来源：IMS，以2004年六月截至第1

16、2个月计第18页，共31页。Top 10 Products (2003-2004)10大药品（20032004）Brand Name MarketerSales Annual(Generic Name)($ Billion)Change品名（非专利药名） 生产商 销售额（十亿美元） 年度变化Liptor (Atorvastatin)辉瑞11.013%Zocor (Simvastatin)默克 6.0 -9Zyprexa (Olanzepine)礼来 4.9 5Norvasc (Amlodipine)辉瑞 4.7 6 Plavix (Clopidogrel)赛诺非安万特 4.337BMSNexi

17、um (Esomeprazole)AstraZeneca 4.337Advair (Salmeterol葛兰素史克 4.230 fluticasone)Procrit (Erythropoietin)强生 4.1 0Prevacid (Lansoprazole)Takeda/Abbott 3.9 3Zoloft (Sertraline)辉瑞 3.612 Top 10 Products 10大产品 $51.0 13%Source: IMS, for the 12 months ending June 2004 来源：IMS,截至2004年6月的12个月的数据第19页，共31页。Drugs off

18、 U.S. Patent by 2007截至2007年美国专利到期的药品Drug NameMarketerSales Off Patent药品名称 生产商 销售额 专利到期日Diflucan (Fluoconazole)Pfizer辉瑞1.2 Billion 12亿2004Neurontin (Gabapentin)Pfizer辉瑞2.7 Prevacid (Lansoprazole)Takeda3.9 2005Zoloft (Sertraline HCl)Pfizer辉瑞3.1 Zocor (Simvastatin)Merck默克6.0Norvasc (Amlodipine)Pfizer辉瑞

19、4.3 2006Paxil (Paroxetine)GSK 葛兰素史克3.3Pravachol (Pravastatin)BMS2.8Resperdal (Risperidone)Janssen杨森2.0 2007Fosamax (Alendronate)Merck默克1.9 Zyrec (Certirizine)Pfizer辉瑞1.3 第20页，共31页。Chemistry, Manufacturing and Controls (CMC)化学性、生产和控制（CMC）CMC 的内容包括两大部分：I.Drug Substance 原料药部分a.As Part of CMC Section in

20、 an Applicationor Reference to a Drug Master File (DMF) 申请或参考DMF时作为CMC的一部分b.CGMP Compliance of a Manufacturing Facility 生产车间符合CGMP规范II.Drug Product 制剂部分a.Part of CMC Section 作为CMC的一部分b.CGMP Compliance of a Manufacturing Facility 生产车间符合CGMP规范第21页，共31页。Drug Master File (DMF) 药物主文件（DMF）TYPES OF DRUG MA

21、STER FILES 药物主文件的分类Type I Manufacturing Site, Facilities, Operating Procedures, and Personnel I类 生产现场、设备、操作程序和人员Type IIDrug Substance, Drug Substance Intermediate, and Material Used in Their Preparation, or Drug Product II类 药品原料、药品原料中间体和配制过程中使用的材料，或者药品Type III Packaging MaterialIII类 包装材料Type IV Exci

22、pient, Colorant, Flavor, Essence, or Material Used in Their Preparation IV类 赋形剂、着色剂、香料、香精、或配制过程中使用的材料Type VFDA Accepted Reference InformationV类 FDA认可的参考信息第22页，共31页。Drug Master File (DMF)药物主文件（DMF）在 FDA 注册 DMF 的有利之处保护原料药生产的工艺技术和商业机密有利于原料药生产商寻找多方面的客户表示原料药生产商已具有 CGMP 准备迈出了开发美国原料药市场的第一步第23页，共31页。CGMP In

23、spection ProcessCGMP检查程序第24页，共31页。CGMP Inspection ProcessCGMP检查程序NDA/ANDA申请CMC审核其他审核规则符合办公室地区办公室第25页，共31页。CGMP Regulation & Guideline有关 CGMP 的文件 A.Code of Federal Regulations 21.210 and 21.211 有关制剂生产的CGMPB.ICH Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (August 200

24、1)有关原料药生产的 CGMP第26页，共31页。System Based Current Good Manufacturing Practice (CGMP) 基于CGMP的系统Quality System （质量管理系统）Material System （原材料系统）Facilities and Equipment System（生产设施和设备系统）Production System （生产系统)Packaging and Labeling System （包装和标记系统）Laboratory Control System （实验室控制系统）第27页，共31页。DMF Preparatio

25、nDMF文件的准备I.Conventional Format 传统形式- Accepted by FDA 被FDA所认可II.The CTD-Format (Module 3) CTD形式（模板3）- Accepted,Not Required by FDA FDA认可，但没有要求- Accepted by EU 欧盟认可第28页，共31页。Drug Substance (API)原料药（API）Starting Material原材料- Define starting materials and their specifications 确定原材料及其规格Process Control an

26、d Critical Parameters 工艺控制和关键参数 - Identifying critical process parameters 识别关键工艺参数- In-process testing and acceptance criteria在线测试和验收标准Characterization of DS DS描述- Structure elucidation, physicochemical properties 结构说明，物理化学特性Impurity Profile杂质分布图- Identification, qualification, limits 识别、确认、限度第29页，共

27、31页。Drug Substance (API)原料药（API）Specifications 规范- Acceptance criteria, justifications 验收标准，符合要求Method Validation 方法验证- Validations and/or verifications 验证和/或确认Reference Standard 参考标准- Characterization 特征说明Stability Study 稳定性研究- Stability-indicating methods, retest date 稳定性指示方法，重新测试日期第30页，共31页。1、不是井

28、里没有水，而是你挖的不够深。不是成功来得慢，而是你努力的不够多。2、孤单一人的时间使自己变得优秀，给来的人一个惊喜，也给自己一个好的交代。3、命运给你一个比别人低的起点是想告诉你，让你用你的一生去奋斗出一个绝地反击的故事，所以有什么理由不努力!4、心中没有过分的贪求，自然苦就少。口里不说多余的话，自然祸就少。腹内的食物能减少，自然病就少。思绪中没有过分欲，自然忧就少。大悲是无泪的，同样大悟无言。缘来尽量要惜，缘尽就放。人生本来就空，对人家笑笑，对自己笑笑，笑着看天下，看日出日落，花谢花开，岂不自在，哪里来的尘埃!25、你不能拼爹的时候，你就只能去拼命！26、如果人生的旅程上没有障碍，人还有什么

29、可做的呢。27、我们无法选择自己的出身，可是我们的未来是自己去改变的。励志名言：比别人多一点执着，你就会创造奇迹28、伟人之所以伟大，是因为他与别人共处逆境时，别人失去了信心，他却下决心实现自己的目标。29、人生就像一道漫长的阶梯，任何人也无法逆向而行，只能在急促而繁忙的进程中，偶尔转过头来，回望自己留下的蹒跚脚印。30、时间，带不走真正的朋友；岁月，留不住虚幻的拥有。时光转换，体会到缘分善变；平淡无语，感受了人情冷暖。有心的人，不管你在与不在，都会惦念；无心的情，无论你好与不好，只是漠然。走过一段路，总能有一次领悟；经历一些事，才能看清一些人。31、我们无法选择自己的出身，可是我们的未来是自

30、己去改变的。32、命好不如习惯好。养成好习惯，一辈子受用不尽。33、比别人多一点执着，你就会创造奇迹。50、想像力比知识更重要。不是无知，而是对无知的无知，才是知的死亡。51、对于最有能力的领航人风浪总是格外的汹涌。52、思想如钻子，必须集中在一点钻下去才有力量。53、年少时，梦想在心中激扬迸进，势不可挡，只是我们还没学会去战斗。经过一番努力，我们终于学会了战斗，却已没有了拼搏的勇气。因此，我们转向自身，攻击自己，成为自己最大的敌人。54、最伟大的思想和行动往往需要最微不足道的开始。55、不积小流无以成江海，不积跬步无以至千里。56、远大抱负始于高中，辉煌人生起于今日。57、理想的路总是为有信

31、心的人预备着。58、抱最大的希望，为最大的努力，做最坏的打算。59、世上除了生死，都是小事。从今天开始，每天微笑吧。60、一勤天下无难事，一懒天下皆难事。61、在清醒中孤独，总好过于在喧嚣人群中寂寞。62、心里的感觉总会是这样，你越期待的会越行越远，你越在乎的对你的伤害越大。63、彩虹风雨后，成功细节中。64、有些事你是绕不过去的，你现在逃避，你以后就会话十倍的精力去面对。65、只要有信心，就能在信念中行走。66、每天告诉自己一次，我真的很不错。67、心中有理想 再累也快乐68、发光并非太阳的专利，你也可以发光。69、任何山都可以移动，只要把沙土一卡车一卡车运走即可。70、当你的希望一个个落空

32、，你也要坚定，要沉着！71、生命太过短暂，今天放弃了明天不一定能得到。72、只要路是对的，就不怕路远。73、如果一个人爱你、特别在乎你，有一个表现是他还是有点怕你。74、先知三日，富贵十年。付诸行动，你就会得到力量。75、爱的力量大到可以使人忘记一切，却又小到连一粒嫉妒的沙石也不能容纳。1、这世上，没有谁活得比谁容易，只是有人在呼天抢地，有人在默默努力。2、当热诚变成习惯，恐惧和忧虑即无处容身。缺乏热诚的人也没有明确的目标。热诚使想象的轮子转动。一个人缺乏热诚就象汽车没有汽油。善于安排玩乐和工作，两者保持热诚，就是最快乐的人。热诚使平凡的话题变得生动。3、起点低怕什么，大不了加倍努力。人生就像

33、一场马拉松比赛，拼的不是起点，而是坚持的耐力和成长的速度。只要努力不止，进步也会不止。4、如果你不相信努力和时光，那么时光第一个就会辜负你。不要去否定你的过去，也不要用你的过去牵扯你的未来。不是因为有希望才去努力，而是努力了，才能看到希望。5、人生每天都要笑，生活的下一秒发生什么，我们谁也不知道。所以，放下心里的纠结，放下脑中的烦恼，放下生活的不愉快，活在当下。人生喜怒哀乐，百般形态，不如在心里全部淡然处之，轻轻一笑，让心更自在，生命更恒久。积极者相信只有推动自己才能推动世界，只要推动自己就能推动世界。6、人性本善，纯如清溪流水凝露莹烁。欲望与情绪如风沙袭扰，把原本如天空旷蔚蓝的心蒙蔽。但我知道，每个人的心灵深处，不管乌云密布还是阴淤苍茫，但依然有一道彩虹，亮丽于心中某处。7、每个人的心里，都藏着一个了不起的自己，只要你不颓废，不消极，一直悄悄酝酿