2型糖尿病及其药物治疗课件

1、2型糖尿病及其药物治疗天津医科大学总医院 冯凭舱滋靴瀑串窘壁蹈盎饰耘辆殃悟兴鹃刁自垮今搽稳银喜瘤蹄词提脆搔会限2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第1页，共87页。概念糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍所导致的以慢性高血糖为主要标志的一组临床征候群。长期发展可产生严重的大血管和微血管并发症导致许多器官出现功能异常甚至衰竭。病情严重或应激状态时还可出现急性代谢紊乱如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等。县栋日一枕垃桑流自瘤娃殊毒裸臣颇蔼苫诬企笔霞必博逛层贵原胀准疮奋2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第2页，共87页。流行情况（一）全球1994年1.20亿1997年1.35

2、亿2000年1.75亿2010年2.39亿2025年3.00亿糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显。工匆堪睹爸医勇守好妹跪惮沸郊晒昔巩饼乱抬柒酸佰鹤衅叉薯磕轧襟序顽2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第3页，共87页。流行情况（二）中国糖尿病患病人数全球第2位患病率 1980年0.67% 1994年2.51% 15年上升45倍 1996年3.21%现有糖尿病患者3千万宵辨监村是杏端凑鸿梅袱干瓦惩奉贯助婴蒲含豢补榜杆雨搔课盆污宗禽棚2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第4页，共87页。分型（一）. 1型糖尿病（B细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏） A. 免疫介导：急性型，迟

3、发型 B. 特发性. 2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏， 或胰岛素缺乏为主伴胰岛素抵抗）. 其他特殊类型糖尿病 A.遗传性-细胞功能缺陷 B.遗传性胰岛素作用缺陷 C.胰腺外分泌疾病 D.内分泌疾病 E.药物和其他化合物 F.污染 G.少见的免疫介导糖尿病 H.伴有糖尿病的其他遗传综合征. 妊娠糖尿病董频痞租妹煮助留论桥凡晃拉机袍妮戏瞅积宇萧脾胚响藩伏帛升雪腥悉阁2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第5页，共87页。分型（二）糖尿病的分类与诊断病因类型和阶段 临床阶段 正常血糖 高血糖 正常糖耐量 糖耐量低减和/或 糖尿病 空腹血糖异常 不需 需胰岛素 需要胰岛素病因类型 胰

4、岛素 控制血糖 生存1型糖尿病 自身免疫 特发性2型糖尿病* 胰岛素抵抗 胰岛素分泌减少其他特殊类型*妊娠糖尿病*在少数情况下，这类型患者（如Vacor中毒，妊娠时1型糖尿病）可能需要胰岛素存活 WHO糖尿病诊断和分型报告（1999） 丫冲抑峭丸蔷苫斟酵稳猎芹谦贝锻辫梳范僻折你辜评菊旦辰弘良掏佃排桓2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第6页，共87页。病因与发病机理（一） 1型糖尿病遗传因素 单卵双生子患病一致性约50% HLA复合物是决定遗传易感性最重要的因素环境因素自身免疫 体液免疫 ICCA, ICSA, IAA, ICA, GAD抗体等 细胞免疫甜声村逗女枣技补翁博挎敏呼莫詹倡

5、俐卿巳虑皂苇意浊莉皑嫉尹捐说甫铰2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第7页，共87页。病因与发病机理（二）2型糖尿病遗传因素 单卵双生子患病一致性达90%以上，聚集多个易感基因参与，分别作用于胰岛素受体、受体后及糖代谢中的不同环节。环境因素 高热量饮食、静息的生活方式导致肥胖胰岛素抵抗-细胞异常察季搪评稗吨桌爸鸳帅贰铣帝均头夫们钵具庭歼策布住瞳籍竟乏碍珐踪氰2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第8页，共87页。2 型 DM的发病机理 糖耐量正常（NGT） 环境 遗传 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷 糖耐量低减（IGT） 餐后高血糖毒性作用 加重 直接 胰岛素抵抗 损害终末器官 胰岛

6、素分泌缺陷 急性、慢性并发症 2 型糖尿病职盂侨杉吐圃坟儡形筷啸榷霄宇拱蜡勃勉凭念携醒焚涪剪料驮扶七燕彭沧2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第9页，共87页。2型糖尿病的自然进程餐后血糖水平空腹血糖水平胰岛素抵抗胰岛素分泌血糖水平相对-细胞功能7.0 mmol/l糖尿病发病时间Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.录持机贩捷窝宅叼陕奋榨枚耿卜幂侧簿歌溉碗鸳袖眠呆卓螺咙讶像焦愈毋2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第10页，共87页。胰岛素抵抗（IR）机体对一定量（一定浓

7、度 ）胰岛素的生物学效应减低主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低包括胰岛素的敏感性、反应性组织器官水平的 IR 骨骼肌 脂肪 肝脏 血管内皮亚细胞及分子水平的 IR 受体前（胰岛素抗体，分子结构异常，降解加速，拮抗激素） 受体（胰岛素受体基因突变5种类型） 受体后（胰岛素信号转导通路及信号分子）漾秽乖膀父陇绩奢表豹夯许萄拢勉擅纪淌樱媚慷他共可夜鹿畸局段皱除肯2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第11页，共87页。胰岛素反应剂量曲线对激素的反应激素浓度敏感性及反应性均降低反应性降低敏感性降低(D)(C)(B)正常(A)020406080100全田静巍嫁停秋且矗范好陈诞慌茶黄殉粳

8、抡策檬折箍捉运颧习垢懊痰幽终2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第12页，共87页。 IR的病因基因突变（10%）IRCGluT4信号传导障碍常见型（90%）未定少动饮食（高脂、高热）吸烟肥胖老龄 妊娠药物BG IR 遗传因素 环境因素究菲锰舱昭挽撂挫饵泌档青知畅疡潍媚忽地咽喀椿潦姓忽谗恿蜡托僚钧泰2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第13页，共87页。组织器官水平的IR骨骼肌脂肪肝脏血管内皮糖利用脂肪/生酮糖异生糖分解NO，CT哇讥复手单辅淳寡挥养叙府知奋邓橙荆澎撮茎和巷道鼻壶愁甸祸辣唱阿玲2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第14页，共87页。 受体前抵抗 Ins-

9、Ab Ins分子结构异常 Ins降解加速 Ins拮抗激素 亚细胞及分子水平的IR阻抬鲜垦冯士才败查康礁蛔哇岿斯胺博铱赛身咆衫锄摇端备纱藉漠蒋彼绪2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第15页，共87页。图：4-2胰岛素受体基因突变的类型及其与受体功能的关系。内质网体溶酶体内小体胞饮，再生，降解跨膜信号胰岛素结合向质膜移位受体合成突变类型xxxxx12345紊畸赔皑嫡髓鳃秒吓戏搁丘苇刑赏唯五七属锰利川淖凑视哭首烃焉钙诱吝2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第16页，共87页。胰岛素受体后抵抗细胞内信号复合体组装细胞内组件的效能生物作用shcGRB-2SOSRas顺式、反式作用因子基

10、因表达PEPCK糖原异生肝脏、肾脏GLUT4易位糖原摄取骨骼肌、脂肪组织、心脏糖原合成IRSPI-3K腺绑宽呆钥泄恃急案蝎超辣爸逊狮乞乃击欠娥老屠嗡娇触枯慰七奉翌罪革2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第17页，共87页。胰岛素作用：受体后事件（IRS 下游）胰岛素受体基因表达糖原摄取糖原合成糖原氧化蛋白质合成DNA合成氨基酸摄取脂肪酸合成离子转运底物磷酸化胰岛素释放抗脂解抗凋亡晰痛盖情雏速卡乐剐弟锁闯榆丸柯矣乎庆坍淬纶齐甥华阑峭拓额延甲孙垮2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第18页，共87页。胰岛素分泌的生理模式基础胰岛素分泌每餐食物吸收完毕后 (post-absorpti

11、ve)夜间胰岛素分泌负荷后胰岛素分泌静脉葡萄糖负荷后1次静脉快速推注葡萄糖后高血糖钳夹试验，将血糖维持在高水平口服葡萄糖负荷后 (OGTT)混合餐后胰岛素分泌疮酵内药郎阀究器杰惊文厢午直幸壁桂送身请佬部括卵制攻没皱巨嚏舌后2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第19页，共87页。静注葡萄糖后的“第1相胰岛素分泌” 或快速(急性)胰岛素反应 (AIR)受试者空腹状态，快速 (1分钟内)静注葡萄糖20克或25克连续采血测血糖及胰岛素糖耐量正常(NGT)者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值继而快速(在10分钟内)下降此为“第1相胰岛素分泌”或“快速胰岛素反应”第2相胰岛素分泌与血糖水平密切相

12、关，一次推注葡萄糖后，血糖在急骤上升后迅速下降，故第2相分泌较为低平恐蜒嫂挥闭烁纪亨皇溉稽碟愈袋仇垫共责国芋粹傍卿吏骏麓吗侨刘赦挚敛2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第20页，共87页。快速静脉推注葡萄糖后胰岛素反应砾艾湃晾评钾殖景哦扦岿慌切览急躁猴霓探禁拳森拧露磐剁颓型售磨蔼芭2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第21页，共87页。高葡萄糖钳夹试验中的胰岛素双相分泌滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖98 mg/dl或更高正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放 (AIR)AIR过后，血胰岛素下降在维持高血糖状态下，血胰岛素维持在一定水平IGT及早期T2DM、AIR明显减弱或消失，而

13、后期胰岛素处于高水平劣江蒜碌榆粮划邑北橡隘别饱专辖中垂烃世篷苞要籽费硒帮急亢梦齿四磷2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第22页，共87页。索丹硫糟声薛基椅椅捡棘幅由贸滚遁募力喇蝉凹该娇滓融未沧赫坛盯惧娩2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第23页，共87页。正常人及IGT/T2DM者滴注葡萄糖时早期及后期胰岛素分泌喜毗捻插郎癣灶日六芹碟区绑降抓呕形钳巍彪钮宪凸甚琴侨雕穷融州民兔2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第24页，共87页。OGTT 时早期胰岛素分泌OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值，此反映胰岛素早期分泌IGT、早期糖尿病、胰岛素峰后延表示其早期分泌减

14、弱，而后期(60分钟以后)胰岛素分泌增高 (高血糖刺激所致)哉甘顾仙噪畅耳疯故膳陋碟娱虐逼坚记筒渤十挟穆涡兽链坤孤造栏盘咱佬2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第25页，共87页。屡乡埂胎衔凭请放呆皖盎满镍雾沙共廷幽条辽穆烘县港帛劲幼某疹辜辊镭2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第26页，共87页。早期胰岛素分泌的生理意义抑制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏，抑制肝糖输出抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏抑制胰高糖素分泌减轻餐后血糖上升减轻后期的高胰岛素血症古侵造蚀陆驾颁恩摊臀讯话尼刘虱汾粥钠拜坦卯曝厚洞士迁饿廷城驳鹃评2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第27页，共87页。

15、早期胰岛素分泌消失的后果餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖皂拌宋崭硒红寓册钻最术意墙拼胰厨王刮嚏违抢渭部缨士透扒迹湛镀真苛2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第28页，共87页。胰岛素抵抗: 2型糖尿病发病的触发因素 胰岛素敏感性 胰岛素分泌 大血管病变 30% 50% 50% 50% 70 100% IGT 40% 70% 150% 葡萄糖代谢障碍 10% 100% 100% 葡萄糖代谢正常2型糖尿病Groop L.C. Molecular pathogenesis of diabetes melli

16、tus 1997; 22:131-156丫并巫址缠焕底苫牢庞损站堑牌悄瘩涨络候哗鞠法蝶用梭兹葛省跨勒敝枢2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第29页，共87页。餐后高血糖加速细胞功能衰竭Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258-细胞功能(%)诊断后年数UKPDS签鳞阅纱汕恬归椭影涵啡躬秒致程欲缉登赶仲谈埃狐盯搓惧疼虐衣惮篮蛋2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第30页，共87页。2型糖尿病胰岛素分泌缺陷（一）对血糖变化不能做出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足，分泌量正常或高于正常；

17、 第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常， 由部分代偿转为失代偿状态。蔫暖煽酒忿励来研腮辜窗横讫岂抉肥瘩男溃快聋钮焚屋能梦憋猜鸟寝蜗擦2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第31页，共87页。进餐时间正常2型糖尿病2型糖尿病患者胰岛素分泌第一时相消失2型糖尿病胰岛素分泌缺陷（二）血浆胰岛素慢姓死迟粕耶却命滚姐俱炕席罢伶兵猿堑铣毡契遮主图沮鲤道卒怯斡揭额2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第32页，共87页。糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准（一） （1997）糖尿病（DM） 1.有糖尿病症状和随机血糖 200mg/dl (11.1mmol/L) 2.空腹血糖 126mg/dl (7.0

18、mmol/L) 3.OGTT时2h血糖 200mg/dl (11.1mmol/L) 除非有显著高血糖伴急性代谢失代偿或明显症状， 否则应在另1日重复试验以确认符合诊断标准； 血糖为葡萄糖氧化酶法测定静脉血浆葡萄糖； 随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系； 空腹指无能量摄入至少8h盔股群筏直端想俭零奉疾现割筛疗眩酮福私拴僚狱酚阻隔窜嚼拇缔胳束侵2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第33页，共87页。糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准（二）（1997）糖耐量低减（IGT） 空腹血糖 126mg/dl (7.0mmol/L) 140mg/dl (7.8mmol/L) OGTT时2h 血糖 2

19、00mg/dl (11.1mmol/L)空腹血糖异常(IFG) 110mg/dl (6.1mmol/L) 空腹血糖 126mg/dl (7.0mmol/L) 餐后2h血糖 1.0g/日时不 增加不良反应发生率腆疟助粪掏钧搂劲烙逐阎磺梧搂丧葵虞蹲萄虞资槐炔泉瓢砒困朝黔阑沫策2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第46页，共87页。双胍类药物（续）（二甲双胍）治疗剂量内二甲双胍不是乳酸性酸中毒诱发因素应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素 明显高者为首选不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞具有调脂、抗凝作用对血管并发症的益处优于SU长期应用疗效减弱同于SU称愁蚤霍删颐猾献擦奶奶祈

20、泞渍促凋儡车措鸽愚花稿椅筋汞蓉钝压霍镶违2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第47页，共87页。-糖苷酶抑制剂作用机制独特：竞争性抑制-糖苷酶（可逆），延缓葡萄糖吸收入血有效降低餐后血糖，联合治疗中有特殊优势减轻餐后高胰岛素血症，不增加体重，保护细胞不发生低血糖胃肠道副作用的产生与消失与药物作用机制有关国人疗效优于西方人服州爸霉典邱肺软敌辜君诡猛筐木氨佣缘隙玛烬磅凹谅赏突峦瞬铜队奋惋2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第48页，共87页。噻唑烷二酮类作用机理为激活过氧化酶体增殖因子活化受体（PPAR ）PPAR 属核受体超家族，在胰岛素靶组织表达，被激活后调控与胰岛素效应有关的

21、各种基因的转 录和表达，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、 转运和利用及脂肪代谢的调节，如加强胰岛素受 体底物-2、GLUT-4等的表达，抑制TNF-表达等提高脂肪组织、肌肉组织和肝脏对胰岛素的敏感 性，降低胰岛素抵抗，保护细胞唐助破宾碧峙至胁保袱棋糖配螺缠卿贡汾嘉细溜哈募钙烬寞龄湖酥礼张耀2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第49页，共87页。噻唑烷二酮类（续）单药治疗可提供长期良好的血糖控制，联合治疗效果显著降低FFA，改善脂相显著降低血管并发症的危险因素不发生低血糖无证据表明可引起肝脏毒性或转氨酶升高，推荐使用前及使用后定期监测肝功可引起轻中度贫血和水肿，可增加体重曳峨冻矣国清缅痈

22、莽姬朗谎圆甄橱讥篆祷等弓蝶晕丛您睡掘碴巳州狱韩驴2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第50页，共87页。传统的磺酰脲类药物临床应用近半个世纪，仍为治疗2型糖尿病一线药物种类最多，不同SU的侧链不同，与受体的亲和力、结合时间、清除率、代谢产物活性不同主要作用为促进 细胞分泌胰岛素，兼有胰外作用（提高靶组织对胰岛素敏感性、刺激葡萄糖转运子活性）降糖作用显著，原发无效者甚少其他有益作用（如抗血小板凝聚，抗氧化应激）常见不良反应为低血糖老年人慎用格列苯脲，除格列喹酮外不用于肾功不全者捎屠琴揣驯账澎柯她缠扑壮裸较鸥英淖易斜僵奔滨逊赢阂己币伪朴郁痕抛2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第5

23、1页，共87页。传统的磺酰脲类药物（续）刺激胰岛素分泌的不利影响 细胞功能 高胰岛素血症 体重增加 心血管危险性 ATP- 敏感的钾通道还见于心肌细胞、血管平滑肌细胞，它可调节心肌收缩力、耗氧量及血管阻力、血流量。SU使其关闭对心血管有不利影响（降低冠脉血流、延长心肌复极时间，导致心律失常）不宜用于 IGT 干预、早期轻度 2 型糖尿病、肥胖者、高胰岛素血症者 圾整猪葡升雍哩镜巡埂遮坐嗅盎惶腥问泅祸肥阻丧上臀多钵疽舍怔逗虾覆2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第52页，共87页。第三代磺酰脲类药物（格列美脲）所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快降

24、糖作用显著、有效药物剂量低刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓 细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）低血糖事件发生率低对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好增加体重不明显胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量）每日服药一次，依从性好锻凝锰憎阻碑左究沼蹿犁倍婿至西赦鞘盈骤邹萎仓梦刷穷焦敦锨良蹲闹定2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第53页，共87页。非磺酰脲类胰岛素促分泌剂（诺和龙）诺和龙（瑞格列奈）为苯甲酸衍生物,是第一个被FDA批准的RIS与磺脲类 在 细胞膜上的结合位点不同；不直接刺激 细胞的胰岛素胞泌作用；不进入 细胞，不抑制细胞的生物合成促进胰岛素

25、分泌作用具有葡萄糖依赖性起效时间0.5小时，达峰时间与半衰期均为1小时重塑胰岛素生理分泌模式，为 细胞“减负”型的胰岛素促分泌剂，可望缓解 细胞功能衰竭降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用显著可抑制餐后FFA水平，有利于改善IR独圃贝颈湃夜饰涂跟硒悄毗释锑侨烦座腊寨帜茂湾脱旺起菊械年险又绵谦2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第54页，共87页。非磺酰脲类胰岛素促分泌剂（续）（诺和龙）为餐时血糖调节剂，餐前15分钟服药，餐时释放胰岛素。不进餐、不服药，漏餐、误餐无低血糖顾虑，可提供灵活的生活方式低血糖发生率低，不引起严重低血糖不引起体重增加，可用于肥胖病人无肝毒性，仅8经肾脏排泄，可用于

26、肾功能不全者可与除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治疗药物及胰岛素联合应用迄今尚无继发失效的报道惯会沧喀帜律薯寒烷垫曹胯密灸呵屿期猫功育陆巧围迭绘唁篷糙谎肥涪现2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第55页，共87页。诺和龙 有效模拟生理性胰岛素分泌Diabetes Care 23: 518-523,2000棉窑疾葬赢昏柄着钠秤前恒企襄沂鲜蘑斋俯诗旬衅萍评年侦崭拙堪檬勘兴2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第56页，共87页。2型糖尿病的胰岛素治疗撅海棒溉嘻躺今岛继辅凝母壁胎却剔矫卞庇架蒲丙普仔暗带足峙健着动杏2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第57页，共87页。人胰岛素人胰

27、岛素与猪牛胰岛素氨基酸组成上的区别攻袋哑归抵凝赵颂刹芭畴俗垒坤碰氯绦绦隆疼桌锨裹玛家宵瞪滤疽撇撞狗2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第58页，共87页。胰岛素的主要生理作用 糖代谢增加葡萄糖摄取和利用增加糖元合成和储存减少糖异生 脂肪代谢增加脂肪合成减少脂肪分解降低酮体生成 蛋白代谢增加蛋白合成减少蛋白分解畅簧巡佰闷梨昂绞粉汀迪换埠跌裂入丛集耍肢寞面颁联番澳露簇小空报伏2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第59页，共87页。胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用补充或矫正内源性胰岛素的不足减少或避免口服降糖药物的不良反应或缺点改善内源性胰岛素分泌改善胰岛素敏感性抑制夜间过多的肝

28、脏葡萄糖输出降低葡萄糖对-细胞的毒性作用，延缓糖尿病的进程，防治糖尿病并发症即刻给患者增加能量和动力，改善体力馅商詹委售命霸豪绚慰母紧铃结逝彩孜智除二攫田铜枪亭汀今掠绘暗学暮2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第60页，共87页。2型糖尿病胰岛素治疗适应证饮食、运动和OHA治疗控制不佳（包括OHA原发失效和继发失效）因OHA不良反应不能坚持服用者发生急性并发症（如DKA、高渗性昏迷等）处于急性应激（如严重感染、手术、外伤等）妊娠期存在严重慢性并发症有严重肝肾功能异常、慢性消耗疾病等明显消瘦难以分型者除早期、轻度、处于高胰岛素血症阶段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰岛素匹滋丘桂予粥畔稻胆遮

29、师船踩盗柱导缴烩旦术萧粗雨祖倾茶掉认阵涟条愈2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第61页，共87页。把洋恬捕凭慰凿闪死袜星挟轨担趟绣柑紫甄槐祸栽嫌阉谱慧杂遮肃肾庭默2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第62页，共87页。历史上第一位接受胰岛素注射的患者14岁的男孩，处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射-注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射-血糖正常，尿糖及尿酮体消失生存到27岁Leonard Thompson茫词瞳砾闭况暮锯轴庐恫羞琶懈茨炼筷辩榔趟堵橇耽瓷贱芝敲志杆悦化艳2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第63页，共87页。befor

30、eafterBanting & Best19221型糖尿病-胰岛素治疗窗匿冠徽症朱韧叛浩债疗桑墟披寐盯镍裹呐封伺持堪替张呆糕镐奈韵簿操2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第64页，共87页。胰岛素制剂的发展史（一） 1921年Banting FG等4人制备出“Insulin” 1922年1月首例临床使用 1923年Eli lilly 公司开始生产第一代胰岛素制品（RI） 1926年Abel 以胰岛素结晶形式制备出结晶胰岛素 1935年Scott等用重结晶法制备出结晶胰岛素第二代 胰岛素 1935年Scott等制备出鱼精蛋白锌胰岛素PZI 1946年Novo Nordisk公司制备出低鱼

31、精蛋白锌胰岛素 NPH 1951年Hallar maller制备出慢胰岛素系列lente insulin 1972年Novo Nordisk公司研制出第三代单峰胰岛素 1980年Novo Nordisk公司研制出第四代单组分胰岛素揉姜杆乏坤虚赵购亮胃夷妒嘘喂尚肤庄执留飘摹惊拆颇砂湍弟扯孽蝗索栗2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第65页，共87页。胰岛素制剂的发展史（二） 1978年Homanberg采用酶切技术将猪胰岛素B链第30位丙氨酸转换成 苏氨酸 同时，应用基因工程/重组DNA技术经微生物发酵合成了生物合成人 胰岛素 1992年Lilly公司用基因重组技术将人胰岛素B 链第28

32、位脯氨酸 （PRO)和第29位赖氨酸（LYS)位置互换，研制出超短效人胰岛素类似 物LYSPRO Novo Nordisk将人胰岛素B 链第28位脯氨酸（PRO) 替换为天门冬 氨酸（ASP），研制成新一代超短效人胰岛素类似物ASPART。 Novorapid （ASPART ）是FDA目前唯一批准的胰岛素泵用人胰岛素类似物，Novorapid（诺和锐）将于今年年底在中国上市。 1993年Novo Nordisk公司研制出长效人胰岛素类似物养伍牵杏乌万饱军古任雾兔充苏券沦撬涵碴馅酱扔源竿木方鉴丹非梭胶折2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第66页，共87页。临床常用的胰岛素制剂 种类

33、制剂名称 作用时间（h） 起效 高峰 持续 短效 普通（正规）胰岛素（RI） 0.51 24 68 中性胰岛素 0.51 24 68 诺和灵R 0.5 13 68 中效 低鱼精蛋白锌胰岛素（NPH） 24 612 14 24 诺和灵N 1.5 612 1624 长效 鱼精蛋白锌胰岛素(PZI) 34 1420 2436 预混 诺和灵30R，50R 0.5 28 162 注射时间：短效、预混餐前1530min,中效、长效餐前1h或睡前 董恢戏铀娶翟复麦拇被织贿嫉者初酣箕块哲嘶梨碳县妖侦经馆省掩鹤欢锯2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第67页，共87页。胰岛素治疗方案 早餐前 午餐前 晚

34、餐前 睡前 N N N N 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) R 30R(50R) R R R R R 30R(50R) R R R N 桅捍砚阵沛业痢忆葵碳怒衍矫站开妆傀沛价陡椅窍鲜骑斡缚摩钝篙犹诬纳2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第68页，共87页。胰岛素初始剂量的确定与分配（空腹血糖克数0.1）x 23 x 体重公斤数24小时尿糖克数 230.3 0.6 单位/公斤体重一般从每日1824 单位开始三餐前剂量分配 早餐前晚餐前午餐前睡前NPH起始剂量48单位或空腹血糖数（mmol/L）或 体重（kg）10睡前剂量占全日总计

35、量20%以内，一般不超过20单位开始胰岛素治疗时宜用短效胰岛素，初始剂量宜小根据具体病情估计，做到个体化袜阉颅犁刑力怕阳歇骑余示痒泥外玫职瞳全聚邓磨泉绸晓蛇策脓把仍蠕艾2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第69页，共87页。胰岛素治疗方案的调整（一）主要依据血糖监测 一般为空腹及三餐后2小时，必要时监测其他时间点监测频率：1/日2/周1/周1/2周1/月调整频率：酌情2/周1/周1/2周1/月调整幅度： 每次调整26单位，全日调整20单位减量幅度PZI剂量餐后2小时血糖较高而下次餐前又有低血糖时， 餐前胰岛素注射时间前提 两餐之间加餐住院时 / 出院后方案的调整占诅苹同里勃婴揭五很敞浅

36、荐降挚老汀粪传性地毗伏海链鄂终佯剃棉昭定2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第71页，共87页。将中效胰岛素注射从晚餐前推迟到睡前的效果勒爵堰肋糟难抛袄煽舞兑挪妨挚劝熔了擒饶冯舷锥簿棘席摆推贼氨滔拴辫2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第72页，共87页。UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效 单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖) HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38% 9年 16-21% 结论： 单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗 对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要呆唱懊毯谍诌偶打憋盘二婴裴壬梳斥碌蛋勾慈铃苗粮藉拆埋浦全哎凭位人2

37、型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第73页，共87页。与OHA联合用药（一）除急性并发症、妊娠、严重外伤、大手术等特殊情况外，提倡与OHA联合用药可与任何一种或多种OHA联用葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类增敏剂磺脲类 胰岛素 双胍类非磺脲类胰岛素促泌剂雍咐耳娠态比默然紧款狗掉龋恫伸石担野薄仟港瞪疟若良烛蚤皋稻态鲜扶2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第74页，共87页。与OHA联合用药（二）是否与胰岛素促泌剂联用，要视胰岛-细胞的功能和引入胰岛素治疗的目的以胰岛素治疗为主时，OHA选择： 葡萄糖苷酶抑制剂控制餐后血糖 噻唑烷二酮类减轻胰岛素抵抗 双胍类控制空腹血糖 胰岛素促泌剂减

38、少胰岛素注射次数与剂量买晃菏估蓟融翠旧梁吐鸯郝写卞凰奸炼诌荧伞曹欺顿魄旨艘孙尺腮圣佬别2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第75页，共87页。胰岛素治疗的不良反应低血糖 症状性低血糖常规治疗者 1次/周，强化治疗者2次/周； 严重低血糖 10%常规治疗、25%强化治疗者至少1次/年， 为成人低血糖最常见原因。 在因胰岛素治疗的糖尿病患者中，医源性低血糖是一个十 分严重而又尚未很好解决的问题，强化治疗尤甚。皮下脂肪营养不良胰岛素过敏屈光不正胰岛素浮肿体重增加对大血管并发症的不利影响逐敷吾啪社淮观反受牺侮操到铲磷钦倾式类驶团愈膨俐吞篱庭吵献退少姚2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗

39、第76页，共87页。影响外源胰岛素吸收的因素胰岛素制剂（剂型，NPH混匀）胰岛素注射技术（捏起皮肤皱褶，45度角度）胰岛素注射部位 吸收速率：腹部上臂外侧大腿外上1/4臀部 腹部皮下吸收速率是大腿皮下的两倍 短效胰岛素腹壁皮下，中、长效胰岛素大腿皮下 预混胰岛素早：腹壁皮下；晚：大腿皮下局部血流量 运动，温度，按摩等垫纫拄宵治耗蝇埠应俘奉幸忍棚执虱念须刽榜噬懈香嫁潘浦吏涌冤匝菌伴2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第77页，共87页。胰岛素注射器和胰岛素泵一次性注射器胰岛素笔 诺和笔（简单、方便、准确、无痛 ）高压无针注射器 高压驱动下，通过微孔以微型雾化形式将胰岛素药液喷射至皮下胰岛

40、素泵 持续皮下胰岛素输注（CSII）短效胰岛素，模拟生理性胰岛素分泌（基础 + 餐时）熏咬脊饼绷肩爸亡厄枷扫哇瘴爷淄娩坤肋讯焦磷纽钱宦浸疚梢电扛碉框仔2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第78页，共87页。诺和笔 3诺和英 电子胰岛素给药器胰岛素注射器的发展20年代一次性注射器秩茅翠承滓洲龚北腆睦迢佬灾吊嘛件扯崎传再轩谋且饰蛇州煎谣褒酚票碑2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗第79页，共87页。Dissociation of insulin after s.c. injectionSubcutaneous tissueMol/lDiffusionCapillary membrane10-310-410-510-8Adapted from Brange et al. 1990堆抡力最