ANCA相关小血管炎标准诊断流程和治疗进展课件

1、ANCA相关小血管炎标准诊断流程和治疗进展第1页，共60页。内 容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展第2页，共60页。原发性系统性小血管炎韦格纳肉芽肿病（WG）变应性肉芽肿性血管炎（CSS）显微镜下型多血管炎（MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192第3页，共60页。ANCA 相关小血管炎我国发病率不清80年代认识不足90年代后期逐年增加本科室近3年诊断600例Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004

2、;11(3):559-62. Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405 认识水平提高方法学的改进第4页，共60页。我国ANCA相关小血管炎的特点疾病构成WG: 87/426（20.4%）MPA: 337/426 （79.1%） CSS: 2/426 （0.5%） ANCA的靶抗原84% 识别MPO或PR3MPO:PR3=213:32（6.7:1)Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-140

3、5Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 与纬度相关？与种族相关？第5页，共60页。WG: 89 cases（ACRChapel Hill consensus）pANCA/MPO: 54/ 89 (60.7%) cANCA/PR3: 34/89 (38.2%) MPO-ANCA: MPA vs. WG WG 肾脏慢性病变的程度轻新月体较少（p0.01）正常肾小球多（p0.01）Chen et al. Kidney Int 2005;68:2225-2229Chen M, et al. NDT 2007;22(1):139-45 第6页，共60

4、页。抗MPO抗体的免疫学特性与临床表型WG(15) vs. MPA(21)亲和力相仿IgG亚型：IgG4滴度WG vs. MPA1:1878 vs.1:218，p0.005抗原决定簇: 存在差异12800640032001600800400200100500Titre Total IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 (p0.005) Liu LJ. et al. Nephrology 2008 Sep 3. Epub ahead of print 发病机制不同第7页，共60页。老年人患者的特点99/234（42.3%）为老年人老年人vs中青年抗MPO抗体：94.9% vs. 80.

5、0%MPA：79.8% vs. 50.4WG：18.2% vs. 37.8%肺受累重：发病和继发感染年龄和肺部感染是死亡的独立危险因素 Chen M, et al. Medicine 2008;87(4):203-209 我国以抗MPO抗体为主第8页，共60页。儿童 AASV的临床和病理特点24例（14岁）MPA：19WG：1PTU-AASV：3Anti-GBM：1男/女：2/18年龄：10.82.8 (614)岁MPO/PR3-ANCA：19/1发病至确诊时间：8.524.3 (0.2108)月儿童AASV：女性为主，诊断较晚，抗MPO抗体为主Yu et al. Pediatic Nephr

6、ology 2006;21(4):497-502 第9页，共60页。肾脏受累的临床病理特点及转归17/20：多脏器受累均有肾脏受累血尿、蛋白尿16/20发生ARF5例依赖透析9例接受肾活检6/9有Ig沉积均为局灶坏死性新月体肾炎强化免疫治疗后初期16/20好转平均1年后10/20依赖透析Yu et al. Pediatic Nephrology 2006;21(4):497-502 第10页，共60页。我国ANCA相关小血管炎的特点误漏诊现象严重发病至ANCA检测的时间均数237.6 （3-1460）天中位数 60天 23.2% 为 30 天内确诊11.0%确诊需要1年 肾、肺最常受累Xin

7、G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 第11页，共60页。我国ANCA相关小血管炎误漏诊多，如何解决？提高认识，综合诊断思维临床和病理表现熟悉诊断标准规范化的ANCA检测第12页，共60页。内 容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展第13页，共60页。ANCA相关小血管炎的临床表现中老年为主非特异

8、性表现发烧、乏力、体重下降多脏器受累实验室检查第14页，共60页。肺受累的表现90%肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染、肺水肿第15页，共60页。小血管炎肾损害血尿、蛋白尿、RPGN可隐袭起病多为非少尿性易误诊为CRF免疫病理和电镜Pauci-immune?光镜襻坏死新月体形成病变不平行第16页，共60页。头颈部受累的表现多数病人可分别受累，问诊眼“红眼病”、畏光流泪、视力下降耳：中耳炎：耳鸣，听力下降鼻鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄第17页，共60页。其他脏器受累外周神经系统：约50%多发性单神

9、经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道-约2/3受累。食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎第18页，共60页。皮肤，肌肉和外周神经受累第19页，共60页。实验室检查一般指标ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高C3正常或偏低特异性指标-ANCA诊断，指导治疗，判断复发第20页，共60页。内 容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展诊断标准判断病情活动和复发研究进展治疗进展第21页，共60页。原发性系统性小血管炎韦格纳肉芽肿病（WG）变应性肉芽肿性血管炎（CSS）显微镜下型多血管炎（MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮

10、肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192第22页，共60页。美国1990年WG分类诊断标准鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物胸片示结节，固定性浸润或空洞尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性，即可诊断为WGcANCA/抗PR3抗体阳性？第23页，共60页。1990年美国PAN及MPA诊断标准体重下降4kg网状青斑睾丸痛或压痛肌痛、无力、腿肌压痛单或多神经病变舒张压90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV标记阳性动脉造影异常活检示中、小动脉炎症10条

11、中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）第24页，共60页。变应性肉芽肿性血管炎（CSS）哮喘史血嗜酸性粒细胞增高10%单神经炎，多发性单神经炎游走性或一过性肺浸润副鼻窦炎病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断第25页，共60页。如何诊断ANCA相关小血管炎？临床表现非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病多脏器受累符合诊断标准？病理学证据：金标准ANCApANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%综合分析，一元论？第26页，共60页。分类诊断流程-小血管炎Cases with a clinical diagnosis of PSVFulfil

12、s ACR or Lanham criteria for CSSCSSyesnoHistology compatible with CHCC WGHistology compatible with CHCC MPA+WG surrogate markersNo histology, WG surrogate markers presentAND +ve serology for PR3/MPO12345WGnononoyesyesyesnoWatts R, et al. Ann Rheum Dis 2007;66(2):222-7 第27页，共60页。分类诊断流程-小血管炎Histology

13、compatible with small vessel vasculitis. No WG surrogate markers.MPAyesnoNo histology. No WG surrogate markers. Surrogate markers for renal vasculitis AND +ve serology for PR3/ MPOIncludes renal limited vasculitisHistology compatible with CHCC cPAN or angiographic features typical of cPANunclassifia

14、ble6789cPANnononoyesyesWatts R, et al. Ann Rheum Dis 2007;66(2):222-7 第28页，共60页。Classifying patients into a single categoryWG increasedLess unclassified patients and without overlapping diagnosisUseful in epidemiological studiesLiu et al. Rheumatology 2008;47(5):708-12. 第29页，共60页。如何判断病情活动？临床病理表现BVAS

15、积分高滴度的ANCA其它指标ESR，CRP（+）第30页，共60页。BVAS积分系统分为9大类或系统（63）全身非特异性表现（3）皮肤（6）粘膜（6）耳鼻喉（6）肺（6）心血管（6）胃肠道（9）肾脏（12）神经系统（9）耳鼻喉无0鼻分泌物/鼻堵2鼻窦炎2鼻出血4鼻痂4外耳道溢液4中耳炎4新发听力下降/耳聋6声嘶/喉炎2声门下受累 6BVAS达到25即为高危第31页，共60页。判断复发？缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？症状与首次发病一致：70%降钙素原ANCA重新阳性或滴度4倍升高ESR和CRP？Chen et al. J Rheumatol 2008;35:448-450 第32页，共60

16、页。内 容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展第33页，共60页。研究抗MPO抗体的模型？ MPO免疫Mpo-/-小鼠抗MPO抗体和脾细胞Rag2-/-小鼠 Pauci-immune CrGN补体旁路途径参与发病机制药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）抗MPO抗体：致病性？Xiao H, et al. J Clin Invest 2002;19(7):955-963Xiao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64Huugen D, et al. Kidney Int 2007;71:646-54Dolman KM, et

17、al. Lancet 1993;342:6512第34页，共60页。小血管炎肾损害免疫病理和电镜Pauci-immuneIg 和补体（-）为什么？第35页，共60页。ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理原发性：8/40（20%）：Ig沉积+有免疫沉积：蛋白尿多PTU诱发者：7/10有Ig沉积儿童： 6/9有Ig沉积Yu F, et al. Am J Kidney Dis 2007;49(5):607-14 Yu F, et al. Nephrology 2007;12(1):74-80Yu F, et al. Pediatic Nephrology 2006;21(4):497-502临床和病理怀

18、疑血管炎及时检测ANCA血管炎合并其他疾病？第36页，共60页。第37页，共60页。抗MPO抗体引起的血管炎需要补体参与MPO免疫Mpo-/-小鼠补体旁路途径参与发病机制complement depletion by cobra venom factor completely prevented anti-MPO IgG induced NCGN. C5 inhibiting antibody markedly attenuated anti-MPO IgG induced NCGNC4-/- mice developed NCGN comparable to that observed in

19、 wild type mice, C5-/- and fB-/- were completely protected from disease inductionXiao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64Huugen D, et al. Kidney Int 2007;71:646-54ANCA相关小血管炎患者？第38页，共60页。补体活化参与了人血管炎肾损害肾组织补体沉积C3c: 37/112 (33.0%)蛋白尿多肾损害重Chen M et al. Nephrol Dial Transplant 2008 Oct 21 EpubWith C3c

20、 (n=37)Without C3c (n=75)p蛋白尿1.8 (0, 10.0) 0.93 (0, 13.4)0.01Scr491.2305.9354.8320.80.05ARF48.6%28.0%0.05正常小球25.526.043.732.20.01新月体形成63.727.244.430.90.01第39页，共60页。第40页，共60页。人类pauci-immune是否有补体参与？7例经典MPA：无免疫沉积抗MPO抗体阳性常规肾活检无任何Ig和补体成分沉积免疫组化C3c、C3d和MAC免疫荧光-激光共聚焦B因子、C3d、C4d和MACXing GQ et al. J Clin Immu

21、nol Revision C3c和C3d第41页，共60页。结果 :MACNormal;kidney;100XMCD;100XInflammatory tonsil（positive control）;400XAAV;40Xglomerulus;400Xtubule；400XXing GQ et al. J Clin Immunol Revision 第42页，共60页。同一病人的肾组织活检标本中不同的组织病理损伤呈现不同的C3d沉积a) No deposition in the normal glomerulus,400X. b) deposition localized only in t

22、he part of the focal segmental fibrinoid necrosis,400X c) global deposition in the fibrous crescent,400X. d) deposition in the fibrinoid necrosis of the small artery,200X. Below: e)no or scanty deposition in the normal kidney,100X.f)scanty deposition in the renal specimen of patient with MCD. g)posi

23、tive control of type 2 CrGN,100X. h)positive deposition of C3d in the interstitium of patient with AAV,100X.gdabcefhXing GQ et al. J Clin Immunol Revision 第43页，共60页。人类pauci-immune是否有补体参与？经典的MPA：无免疫沉积C3c （-）C3d和MAC共沉积（7/7）FB和MAC共沉积（7/7）C4d无沉积（7/7） 补体旁路途径参与ANCA相关小血管炎的组织损伤C3dMACmergeFBMACmerge为什么C3c不能保

24、留？局部补体调节蛋白？C4dMACmergeXing GQ et al. J Clin Immunol Revision 第44页，共60页。研究抗MPO抗体的模型？ MPO免疫Mpo-/-小鼠抗MPO抗体和脾细胞Rag2-/-小鼠 Pauci-immune CrGN补体旁路途径参与发病机制药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）抗MPO抗体：致病性？Xiao H, et al. J Clin Invest 2002;19(7):955-963Xiao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64Huugen D, et al. Kidney Int 2007

25、;71:646-54Dolman KM, et al. Lancet 1993;342:6512第45页，共60页。PTU-诱发的 ANCA 阳性血管炎PTU可诱发 ANCA发生率达到22.6%27.3%出现血管炎PTU诱发的ANCA 多克隆 B细胞活化高滴度分组NoIIF-ANCA(%)未治疗组341（2.9%）PTU6214 （22.6%）MMI770PTU +MMI437 （16.2%）Total21622（10.2%）鉴别原发和药物性Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30(2):205-213Gao Y, et al. Int Immunopharmacol

26、2007;7(1):55-60 第46页，共60页。无血管炎有血管炎P服用PTU的时间（月）2448 0.01抗MPO抗体阳性率50%94.1%0.002抗MPO抗体滴度（lgT） 2.54 0.66 3.62 0.29 0.001抗MPO抗体亲和力(aK, mol/L) 0.141074.47107 0.001抗内皮细胞抗体0/1010/11Ye H, et al. Clin Exp Immunol 2005;142:116-119Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60. Yu et al. Clin Exp Immunol 200

27、5; 139(3):569-574ANCA阳性患者发生小血管炎的危险因素？AECA的出现与临床血管炎的发生密切相关缓解后1m：3/10第47页，共60页。治疗甲亢的药物PTU和MMI均可抑制TPO只有PTU可抑制MPO氧化活性，MMI不能PTU诱发的抗MPO抗体可抑制MPO氧化活性抗原决定簇临近酶活性中心Zhang, et al. Clin Immunol 2007; 122(2):187-193MPO抗体PTU底物推翻了MMI不能用于PTU-ANCA阳性患者的结论第48页，共60页。应用价值临床-5年的随访研究血管炎：治疗不同于原发性小血管炎首选停药不需要维持缓解？甲亢MMI、放射性碘、手术

28、ANCA以及血管炎的发生机制ANCA的免疫学特性与血管炎病情相关AECA在血管炎发病中具有重要意义Gao Y, et al. Rheumatology 2008;47(10):1515-20 第49页，共60页。Zhao MH, et al. Kidney Int 2006;69:1477-1481 第50页，共60页。内 容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展第51页，共60页。ANCA相关小血管炎的治疗策略诱导缓解治疗长期保护肾功能减少复发维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标减少副作用第52页，共60页。诱导治疗：糖皮质激素和CTX强的松剂量：1mg/kgd，4-6周10-1