APL治疗方法指南变迁与临床解读课件

1、急性早幼粒细胞白血病指南变迁及临床研究上海交通大学附属瑞金医院血液科 沈志祥2015年07月21日第1页，共38页。实验室检查骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学)血常规、血生化、出凝血检查免疫分型细胞遗传学t(15;17) 分子学检测：PML-RAR(或少见的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stsb5RAR)融合基因、FLT3-ITD基因突变APL诊断实验室检查第2页，共38页。典型APL具有与众不同的特点占成人AML 10-15%85%患者白细胞明显减少凝血异常T(15,17)染色体异位PML-RAR融合基因（典型）对蒽环类药物非常敏感全反式维甲酸诱导分

2、化砷剂可诱导细胞凋亡不良预后因素：WBC10,000/uL多数患者可以治愈第3页，共38页。NCCN 2006 治疗指南06年特点：1、诱导治疗：ATRA+善唯达/柔红 （1类推荐）2、巩固治疗：推荐2次以上以蒽环类药物（善唯达/柔红）为基础的化疗， 没有和ATRA联用 （1类推荐）3、ATO仅推荐在诱导治疗失败时使用第4页，共38页。NCCN 2007 治疗指南07年变迁：1、诱导治疗：ATRA+善唯达/柔红 依然是1类推荐；但对不能耐受蒽环类化疗的患者推荐ATRA+ATO2、巩固治疗：化疗依然是1类推荐；但建议根据患者危险度分级，可以联用ATRA。Ara-C或ATO能改善无复发生存，特别是

3、Ara-C对高危患者。第5页，共38页。NCCN 2008 治疗指南08年变迁：1、诱导治疗：与07年指南相比，没有更改2、巩固治疗： a、建议在每一个化疗周期联用12周的ARTA，ATRA+IDA/DNR成为1类推荐，来自 LPA99研究） b、明确提出1g/m2的Ara-c能明显让高危患者的生存获益第6页，共38页。NCCN 2009 治疗指南09年维持治疗变迁：09年继续沿用了08年指南的诱导和巩固方案将12年ATRA维持治疗由1类推荐更改为 2A类推荐。原因是AIDA系列研究发现：对巩固治疗后PML-RARa转阴的患者没有从ATRA维持治疗中获益第7页，共38页。NCCN 2010 治

4、疗指南2010年指南重大变化：1、首次提出根据初始WBC计数进行分层治疗2、明确标识了每一种方案的用法用量第8页，共38页。NCCN 2011 治疗指南2011 NCCN治疗指南：1、高中低危组分层明确，详细标明治疗方案2、根据国际临床研究结果，各组诱导和巩固方案没有交叉3、中高危组治疗策略：ATRA、IDA、砷剂、中大剂量Ara-C第9页，共38页。NCCN 2012 治疗指南延续2011年指南分层治疗方案，未进行大的调整。对高危组患者提示诱导治疗之后需考虑腰穿第10页，共38页。历年NCCN变迁小结诱导治疗：ATRA联合蒽环类药物一直是1类推荐分层治疗：自2010年起，分层治疗成为国际指南

5、标准 -为什么？巩固治疗：自08年起，ATRA、 Ara-C成为1类推荐 -为什么？ 维持治疗：09年NCCN下调了维持治疗的推荐等级，目前还存在哪些争议？ -为什么？ 砷剂：从诱导失败的二线用药，到目前诱导、巩固和维持治疗的一线药物 -为什么？ 第11页，共38页。为什么要按危险度分层治疗初始高白的APL患者，累积复发率高APL93研究中位随访10年发现-初始WBC5109/ L的患者：10年CIR达37.9% OS 63.1%Ades L,et al.Blood 2010;115:1690-1696第12页，共38页。低危中危高危WBC（109/L）101010PLT（109/L）40 4

6、0 不定Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247依据什么标准进行分层治疗第13页，共38页。LPA 96 不分层与LPA 99 分层治疗的比较LPA96和LPA99诱导治疗均采用AIDA方案（ATRA+IDA）LPA96没有根据危险度进行分层巩固治疗LPA99根据患者危险度分层，中高危患者加用ATRA；并加大了善唯达用药剂量62.5%MTZ （米托蒽醌）在巩固中仅有1个疗程，且在LPA99中未加量。Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访Blood.2008;112:3130 LPA

7、99 5年随访第14页，共38页。LPA 96、LPA 99的DFS与CIR的比较LPA99中3年累计复发率（CIR）和无病生存率（DFS）分别为9%和88%。这一结果优于LPA 96研究的结果（P 值分别为0 .02及 0.03）Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访第15页，共38页。巩固治疗阶段：增加ATRA和加大IDA剂量后，3年累积复发率降低50%Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访巩固治疗阶段通过加用ATRA并增加善唯

8、达剂量：无论是3年或5年的CIR和DFS，无论是全体患者和中高危患者，都显著获益第16页，共38页。但高危患者，LPA 99研究中5年复发率仍高！不同危险度患者的复发率。5年低、中、高危患者，累计复发率（CIR）分别为3%、8%、26%。三者间P5 109/L）的病人上更显著。维持治疗方案如下： MTX 15mg/m2/w 2年 6-MP 50mg/m2/d 2年 ATRA 45mg/m2/d 15d/3m2年Blood.2010;115:1690-1696第24页，共38页。维 持 治 疗AIDA0493 研究 Blood. 2011;117(18):4716-4725欧洲GIMEMA, A

9、IEOP, 和 EORTC 协作组807名新诊断的APL患者，中位随访12年第25页，共38页。各研究亚组长期生存无显著差异 Blood. 2011;117(18):4716-4725第26页，共38页。French APL93研究（蒽环类药物为DNR， 2个巩固治疗疗程）10年随访研究显示：间断ATRA+持续6mp+MTX的方案疗效佳，降低早期复发，而不增加远期复发。AIDA0493研究（蒽环类药物为IDA，3个巩固治疗疗程）12年随访研究显示：对于巩固治疗后PML-RARA阴性的患者，维持治疗没有体现任何远期优势。这些不一致的结论提示：维持治疗的疗效有赖于先前诱导和巩固方案所使用药物和疗程

10、数的不同。是否要进行维持治疗存在争议！第27页，共38页。砷剂：APL一线治疗推荐理由：- 临床依据 复发患者中有效性：缓解率高，长期生存初治患者治疗缓解率高，长期生存- 实验研究依据 降解PML-RAR 诱导细胞凋亡和分化 抑制白血病干细胞获白血病启动细胞(leukemia stem cell or leukemia initiate cells)第28页，共38页。ARTA+ATO用于一线诱导治疗2004年上海瑞金医院沈志祥教授等研究了ATRA和ATO分别作为单药或结合诱导初发APL病人，结果CR在三组均超过90%,且PML-RAR在ATRA+ATO组显著降低。Proc Natl Acad

11、 Sci USA 2004;101(15):5328-35.对诱导治疗中不能耐受蒽环类药物患者，2011NCCN指南引用此文献作为重要支持文献ATRA+ATO组更快获得CRATRA+ATO组PML-RAR 降幅更大第29页，共38页。 2010年北美协作组的研究（ C9710）N=481例No As2O3组=237例，其中低中危=179例，高危=58例As2O3组=244例，其中中低危=189例，高危=55例ATO用于巩固治疗的研究Blood.2010;116:3751 C9710第30页，共38页。ATO组EFS、DFS显著获益Blood.2010;116:3751 C9710第31页，共38页。ATO组OS有获益的趋势Blood.2010;116:3751 C9710第32页，共38页。APL的目前的标准治疗国际标准方案： ATRA+IDA/DNR国内“上海方案”： ATRA+IDA+ ATO第33页，共38页。2011版柔红霉素心脏毒性的限量规定新版说明书-首次明确规定：柔红霉素心脏毒性最大累积剂量为550mg/m2 两次明确提醒：柔红霉素累积剂量应不超过400mg/m2第34页，共38页。总 结虽然APL是可获临床治愈的疾病，但中高危患者的复发依然是临床所面对的挑战近10年来系列临床研究是分层治疗成为国际治疗共识，