临床药理学第32章抗病毒药物临床应用

1、临床药理学第32章抗病毒药物临床应用教课设计首页第次课讲课时间 2007 6.4 教课设计达成时间：2007.5.25课程名称临床药埋学年级 2004专业、层次二k科讲课教师解，峰专业技术-职务助教讲课方式一 一（大、./卜班，一-大班学时2讲课题目（章，节）第32章抗病毒药物的临床应用基本教材或主要参照书.临床药埋学（第3版）徐叔方主编人民卫生第一版社.药埋学 （第六版） 杨宝峰主编 人民卫生第一版社.内科学（第5版）4.网上资料教课目标与要求：.认识抗病毒药物发展历史.掌握常用抗病毒药的抗病毒谱及临床应用.掌握抗艾滋病病毒药物分类及代去药物大概内容与时间安排，教课方法：第一节概括0.4学时

2、叙述、板书、穿插实例第一节常用抗病毒药0.6学时叙述、板书、穿插实例第三节抗艾滋病病毒药物 1学时叙述、板书、穿插实例教研室批阅建议：（教研室主任署名）年代日 （教课设计续页）1 / 22临床药理学第32章抗病毒药物临床应用基本内容协助手段和时间分派第32章抗病毒药物的临床应用第一节概括、病毒感染的严重性病毒感染，特别是“非典”的暴虐，已成为现代社会人们关注的一个深重话题。有数据显示，约 60%勺流行性传得病是由病毒感染惹起的。抗病毒药物的研究与开发，自然成了医药界投资的热门。乙肝免疫球蛋白、齐多夫定、拉米夫定、单克隆抗体、扰乱素 概括, 等一系列抗病毒药品已成新宠。迄今，全球已发现的病毒超出

3、 3000种，并且新的病毒还在不停被发现。2002年8月在巴黎召开的世界病毒学大会上，由国际病毒分类委员会提出的第7份报告收录了 3600多种病毒，此中令人类致病的病毒有1200多种，分为29个科，7个亚科，53个属。抗病毒药在某种意义上说不过病毒克制剂 (virustaticagentis),不可以直接杀灭病毒和损坏病毒体，不然也会伤害宿主细胞。抗病毒药的作用在于克制病毒的生殖，使宿主免疫系统抵抗 病毒侵袭，修复被损坏的组织，或许缓解病情使之不出现临 床症状。到现在，某些病毒性疾病如脊髓灰质炎和狂犬病还没有抗病毒治疗药，只好靠疫苗预防，一旦错过防疫期，结果十分严重。组织教课，叙述本次课的内容

4、安排，并重中要点、难点，5分钟5分钟上世纪80年代医学家发现的人免疫缺点病毒(HIV)所致艾滋病是危害性极大、死亡率很高的传得病。1 / 22临床药理学第32章抗病毒药物临床应用1991年到现在新发现的人类传染性病毒有庆型肝炎病毒，人疱疹78型病毒，惹起成人呼吸窘况综合征的 Sin Nombre病毒, 巴西出血热Sabia病毒和委内瑞拉出血热Guanarito病毒等。2 / 22临床药理学第32章抗病毒药物临床应用协助手段和基本内容时间分派对病毒性疾病的治疗到现在仍缺少专属性强的药物。临床上常用的药物主要有以下几类：克制病毒复制的抗病毒药加强机体免疫功能的免疫调理剂针对临床症状的止咳、镇痛、解

5、热和消炎等治疗药防备继发感染的抗感染药预防病毒感染的疫苗及阻断病毒流传的消毒药等。穿插实例，5分二、抗病毒药物展史：钟(一)20世纪80年代前有9种抗病毒药物：碘甘(Idoxuridine,IDU);马琳腹(moroxydine,ABOB);三氟胸背(trifluridine,TFT );环胞昔(cydocytidine,CC );阿糖腺昔(Vidarabine );阿糖胞甘(cidarabine,Ara-C );中红硫月尿；利巴书林(三氮核甘、ribavirin,RBV );金刚烷胺(amantadine)。(二)20世纪80年代有4种：齐多吠陡(叠氮胸背，zidovudine ,立妥威，R

6、etrovir ZDV ,第一个抗艾滋病HIV药，参照药)；瞬甲酸钠 (trisodiun,phosphonformate, PFA );阿昔洛书(forscarnot,acyclovir, 1981);金刚烷胺。1 / 22临床药理学第32章抗病毒药物临床应用基本内容（三）20世纪90年代初有8种：贲昔洛书（pencidovir,PCV ）;泛昔洛书（famciclovir,FCV ,是PCV勺前体）；伐昔洛书（万乃洛书，valacyclovir,VCR,1985 年6月，在体内 ACR ;更昔洛书（ganciclovir,GCV ）;西多福书（cidofovir ）；去羟肌昔（dideox

7、yinosine , DDI地丹诺辛一Didanosine ,惠 妥滋-Videx ）;二脱氧肌昔（dideoxyinosine ）;（四）20世纪90年代后开发的共17种：司他夫定（stavudine ,赛瑞特，1994年6月，治疗艾滋病歉疗效最好的药物之一）。拉夫咪陡（贺普丁， lamivudine,治疗乙肝的抗HIV药）；沙奎那书（saqunavir ）;苗地那书（indinavir ，佳息惠）;瑞妥拉书（ritonavir ,利托拉书）;奈非那书 （nelfinavir ）；依非书伦（efavirenz,stocrin, 施多宁）；责纳米书 （zanamivir , 扎那米书）；奥司他

8、书（oseltamivir ,奥塞米书）；（五）2001年后开发的有6种：神经氨酸甘幅克制剂：帕拉米书（Peramivir ）唾液酸的克制剂（2 种）：BCX1812 Pleconar （ilViropharma能与EV的VP1整合，克制病毒附着宿主细胞和脱胞膜 解旋幅引物幅复合体克制剂（2种）：BAY57-1293（德甲1 / 22临床药理学第32章抗病毒药物临床应用基本内容协助手段和时间分派拜耳）、BILS197BS （美国 BoehringerIngelheim ） 为抗疱疹病毒带来了新希望缴更昔洛书（valganciclovir 、2001-3-5 ,为更昔洛书的前体,口服汲取的生物利

9、用度为60%,是更昔洛韦的10倍。其余：如转移因子、白介素-2、香菇多糖、葡聚糖、昔露聚糖等。总之，到当前为止，抗病毒药物件种极少，不超出 50个，大概44个。第二节常用抗病毒药物一、抗病毒药物分类叙述，共25分钟（一）按病毒种类分.抗脱氧核糖核酸病毒药物（19种）：碘甘、环胞甘、阿糖胞甘、阿糖腺甘、三氟尿甘、瞬甲酸盐、阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、贲昔洛韦、更昔洛韦、西多福书、拉米吠陡、齐多夫定、司他夫定、缴更昔洛书、氟双脱氧腺昔、BAY57-1293 BILS197BS等.抗核糖核酸病毒药物（23种）：甲红硫月尿、吗咻呱、去羟肌昔、扎西他滨、阿得福韦、阿巴卡韦、奈韦拉平、德拉韦丁、依非韦伦

10、、沙奎那韦、苛地那韦、瑞妥拉韦、奈非那韦、安伦拉韦、罗平拉韦、金刚烷胺、金刚乙胺、责纳米书、奥司他书、帕拉米书、BCX1812Pleconaril 等。.广谱抗病毒药物（2种）：利巴韦林、扰乱素等。（二）依据抗病毒药物对酶的克制作用可分为以下8种：1 / 22临床药理学第32章抗病毒药物临床应用抗甲型流感病毒表面 M2受体：金刚烷胺、金刚乙胺；抗神经氨酸甘幅：责纳米书、奥司他书（能抗乙型流感病2 / 22临床药理学第32章抗病毒药物临床应用基本内容协助手段和时间分派毒）、帕拉米书；抗单磷酸次黄喋吟核甘酸脱氢的：利巴书林；抗病毒DN掾聚酶：阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、贲昔洛书、更昔洛书、西多福

11、书、拉米吠陡、齐多夫定、司他夫定、磷甲酸盐、缴更昔洛韦；抗HIV逆转录前：齐多夫定、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、去羟肌昔、依非韦伦、阿巴卡韦、奈韦拉平、德拉维丁、氟双脱氧背；抗HIV蛋白前：沙奎那书、苗地那书、瑞妥拉书、奈非那韦、安伦拉韦、罗平拉韦；抗唾液酸幅：BCX1812 Pleconaril（Viropharma）抗解旋幅-引物能复合体的药物：BAY57-1293BILS197BS穿插实例二、常用抗病毒药的抗病毒谱：金刚烷胺、金刚乙胺：仅对甲型流感有效；利巴韦林：属单磷酸次黄喋吟核甘酸脱氢酶克制剂，能有效阻挡病毒核酸的合成，是广谱的抗病毒药物，对 DNARNAW毒均有效。如RSV流感、

12、付流感病毒、纯真疱疹病毒等；阿糖腺甘：在体内快速去氨使其成为阿拉伯糖次黄喋吟，达到广谱抗疱疹病毒、痘疹病毒、纯真疱疹病毒1、2型,带状疱病毒的作用，但对 CMVT效不好。环胞甘：外用药，治疗各样疱疹病毒；阿昔洛书、伐昔洛书（阿昔洛书的前体）、泛昔洛书（转1 / 22临床药理学第32章抗病毒药物临床应用化为贲昔洛书）、贲昔洛书等：在体内转变成三磷酸化合物，扰乱病毒DN咪合幅，克制病毒DN的:制。对疱疹类2 / 22临床药理学第32章抗病毒药物临床应用基本内容协助手段和时间分派DNAW毒（如Z真疱疹1、2型，水痘带状病毒、CMV有 效；更昔洛韦：与阿昔洛韦机理相像，但其三磷酸化合物在CMVg染细胞

13、内的浓度比非感染细胞高 10倍。对纯真疱疹 病毒2型、CMV勺作用强于阿昔洛韦，因其半衰期比阿昔 劣韦长，不需一日多次用药；瞬甲酸钠：克制病毒DN咪合的。对疱疹病毒1、2型， CMV乙肝病毒、EB病毒有效；责纳米书、奥司他书、帕拉米书：抗神经氨酸的，对甲、 乙两型流感有效；BCX1812 Pleconaril :对甲、乙、丙三型流感均有效； 拉米夫定、齐多夫定、司他夫定、去羟肌昔、瑞妥拉韦、 依非书伦（抗HIV逆转录前）、沙奎那书、苗地那书、奈 非那书（抗HIV蛋白的）：都能够与病毒的 DN咪合前结 合，中断DNA!的延伸。主要抗HIV ;重组a-2b扰乱素：主要用于治疗丙型肝炎病毒。三、常用

14、抗病毒药物的临床应用要点叙述，弁穿插实例（一）金刚烷胺（Amantadine）.药理作用本品能特异性地克制甲型流感病毒，扰乱病毒进入细胞， 阻挡病毒核酸的开释和克制病毒装置，进而影响病毒的复制。.临床应用本品主要用于甲型流感的防治，对乙型流感无效。.不良反响及防治视网膜炎、四周水肿、直立性低血压、充血性心力弱竭和1 / 22临床药理学第32章抗病毒药物临床应用尿潴留等。停药后上述症状可快速消逝。2 / 22临床药理学第32章抗病毒药物临床应用协助手段和基本内容时间分派II（二）碘昔（idoxuridine, IDUR, 疱疹净）.药理作用IDUR可同时作用于病毒和宿主细胞的 DNA经过竞争性地

15、克制DN蛤成的，进而克制病毒特别是疱疹病毒和水痘病毒的复制。.临床应用本品仅合用于纯真疱疹病毒（HSV）的局部感染，如HSV角膜炎、结膜炎等。.不良反响局部用药可致眼部刺痛、眼睑水肿，偶有过敏、畏光，皮肤轻度炙烤感，偶有皮疹。（三）阿昔洛书（Aciclovir ,无环鸟背，Zivirax ）为人工合成的喋吟类抗病毒药，克制 HSV勺DNAP对细胞的a DNA也有轻度克制作用。.适应证HSV-I、 HSV-n、 VZV、 EBV CMV台疗，对 HBV&有作用。主要用于纯真疱疹病毒感染和免疫缺点患者的水痘带状疱疹病毒感染.剂量口服200mg 1次/4h或每天1g,分次赐予；静滴每次5mg/kg迟

16、缓滴注连续1h, 1次/8hX7天.不良反响一时性肌酊高升、皮疹、出汗、血尿、低血压、头痛、恶I心等。不可以与青霉素、丙磺舒、头抱菌素合用，免得增添毒1性。1 / 22临床药理学第32章抗病毒药物临床应用协助手段和时间分派基本内容（四）泛昔洛韦（Famciclovir ）为第二代核昔近似药，口服后快速汲取转变成有抗病毒活性的潘昔洛书（Penciclovir ）,生物利用度达77%有克制HBVDNAP勺活性，但对细胞聚合前的亲和力小。.适应证：HBVB染，对HSV-I和HSV-II及VZV均有作用。.剂量：对HBVS染每次500mg 3次/d 口服X 4个月；对疱疹 病毒每次250mg 3次/d

17、 口服X7天.不良反响：乏力、恶心、头痛、腹部不适等（五）更昔洛书（Ganciclovir ,丙氧鸟昔）能抗衡全部疱疹病毒，特别对CMVT激烈克制作用。.适应证：艾滋病及其余免疫缺点者的 CMVg染.剂量：每天10mg/kg,分2次静脉滴注，疗程23周，为防备 复发，每天5mg/kg,每周5天，连续给药.不良反响：骨髓克制，肝、肾、中枢神经系统功能阻碍，静脉炎和局部痛苦等。动物实验有致畸、致癌和致突变。（六）瞬甲酸钠（Foscarnet sodium ）为焦磷酸盐衍生物，可与病毒 RN膨聚幅的焦磷酸盐解离部位联合，因此克制病毒生长，也可非竞争性地克制逆转录病毒。.适应证主要用于艾滋病患者细胞肥

18、大性鼻炎，也可用于HSV EBV VZV等感染。.剂量:初始剂量60mg/kg, q8h。保持量每天90120mg/kg。一定在1h恒速滴入。此后依据肾功能调整剂量。.不良反响：可惹起多系统不良反响，宜慎用。（七）利 巴书林（病毒唾,Ribavirin, Virazole ）1.药理作用1 / 22临床药理学第32章抗病毒药物临床应用本品为鸟背近似物。进入细胞后磷酸化为三氮口坐核昔单2 / 22临床药理学第32章抗病毒药物临床应用协助手段和基本内容时间分派磷酸，能竞争性的克制多种细胞酶，阻断鸟昔单磷酸的合成，因此克制多种RNA DNAW毒的复制。其抗病毒谱较广，体外对甲、乙型流感病毒、腺病毒、

19、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、流行性出血热病毒等均有克制作用。.临床应用作为气雾剂用于少儿呼吸道合胞病毒肺炎，但价贵，操作不便，其实不适用，气雾剂不介绍用于成人；本品静滴或口服治疗拉沙热或流行性出血热（具肾病综合征或肺炎表现者）；本品口服联合扰乱素a-2b可用于治疗慢性丙型肝炎的治疗。.不良反响：长久大批应用可惹起血管外溶血、骨髓克制，为可逆性。（八）扰乱素（Interferon, IFN ）有a、屋丫三种种类，分别有人白细胞、成纤维细胞、T淋巴细胞产生；各含有氨基酸165166个（a）、166个（B）、143个（丫）。在同种细胞中拥有宽泛抗病毒活性。IFN作用于细胞后，可产生铳病毒

20、蛋白，扰乱 mRNA!息的传达，使病毒核酸合成产生阻碍，停止其复制。用基因工程制成的扰乱素称基因重组扰乱素（Re-combinant Interferon,rIFN ）在三种INF中，以INFy免疫调理作用最强，INFa次之，INFB最弱。常用a扰乱素。INFa （或a INF）有20余种亚型，如我国常用的 a 1b型（赛1 / 22临床药理学第32章抗病毒药物临床应用若金）、a 2a型（因特芬、罗扰素）、a 2b型（安福隆、2 / 22临床药理学第32章抗病毒药物临床应用基本内容协助手段和时间分派安达芬、扰乱能）、HuIFN （仙台病毒引诱的，惠福仁），混合a亚型（干复津）等。B 和丫扰乱素

21、无亚型。各亚型间抗病毒成效无显然差异。影响扰乱素疗效的是扰乱素中和抗体。适应证：慢性乙型和丙型病毒性肝炎、艾滋病归并卡波济 瘤子副作用：主要有发热、头痛、乏力等流感样症状，少量有 高热、皮疹、白细胞和血小板减少、脱发等。停药 后一般可恢复。抗艾滋病病毒药物-、分类要点叙述，弁穿插实例，35分钟，可联合上节课的内容，回首联合弁发问核昔类逆转录酶克制剂非核昔类逆转录酶克制剂蛋白的克制剂二、常用药物（-）核昔类逆转录酶克制剂齐多夫定（Zidovudine , ZDV别名叠氮胸背，AZT）去羟肌昔（2 ,3-d ideoxyinosine, ddl ）扎西他滨（双去氧胞昔 2 ,3-d ideoxyc

22、ytidine, ddC司他夫定(Stavudine, 3-de oxy-2 ,3-d idehydrothymidine,d4T)拉米夫定(Lamivudine, 3TC ).齐多夫定（Zidovudine , ZDV别名叠氮胸背，AZT）1 / 22临床药理学第32章抗病毒药物临床应用本品为1987年FDA同意上市的第一个治疗艾滋病有效药物。本品进入宿主细胞后，因细胞中幅的作用转变成活性三磷2 / 22临床药理学第32章抗病毒药物临床应用协助手段和基本内容时间分派酸齐多夫定，后者竞争性克制 HIV病毒的逆转录前，克制病毒DNA勺合成、运送和整合至宿主细胞核，而克制病毒复制。本品为各期艾滋病

23、患者包含3个月以上婴儿的首选药物。主要不良反响为克制骨髓，患者可出现贫血、粒细胞减低，但对巨核细胞影响小。不可以与醛氨酚、阿司匹林、西米替丁、保泰松、吗啡、磺胺药、阿昔洛韦、丙磺舒联合应用。.去羟肌背（2 ,3-d ideoxyinosine, ddl ）本品在体内经细胞的1勺作用转变成活性形双去氧腺昔（ddA）,对HIV逆转录前起竞争性克制作用，克制病毒 DNA勺合成，减少HIV对未感染细胞的扩散。本品对齐多夫定耐药的HIV病毒株仍有作用。主要合用于不可以耐受齐多夫定或在应用齐多夫定过程中产生耐药性或病情反见恶化的艾滋病患者。主要不良反响为胰腺炎（6%）、四周精神病变（20%）本品应与其余抗

24、HIV药物联合用于HIV感染患者的治疗。.扎西他滨（双去氧胞昔 2 ,3-d ideoxycytidine, ddC ）为另一具抗HIV活性的核昔近似物，亦为逆转录酶克制剂，但作用较ddI强。本品在体内经细胞前的作用转变成活性形三磷酸ddC,与细胞内的三磷酸去氧胞喀陡核昔竞争病毒的逆转录前，抑制病毒DNA勺合成。本品与齐多夫定在体外有相加或共同抗病毒作用。可与其他抗HIV药联合用于HIV感染者的治疗。不良反响常见，主要的严重毒性反响是四周精神病变惹起1 / 22临床药理学第32章抗病毒药物临床应用基本内容协助手段和时间分派司他夫定(Stavudine, 3-de oxy-2 3, -dideh

25、ydrothymidine,d4T)人工合成的逆转录幅克制剂，阻挡HIV感染新的细胞，可经过血脑屏障，抗衡 AZT的病毒仍敏感，对骨髓克制较小。与蛋白酶克制剂联合应用，可提升疗效。适应证：HIV感染剂量：体重60kg者予4mg口服，2次/d ; 60kg则剂量减半。副作用：溶血、肝功能伤害、末梢神经炎、胰腺炎.拉米夫定(Lamivudine, 3TC )本品亦为核昔近似物，拥有克制 HIV逆转录酶作用，因此延缓病毒复制。本品对乙型肝炎病毒亦有优秀克制作用。本品与齐多夫定联合应用的临床研究证明患者经治疗后血中病毒量明显减少、CD曜田胞计数增添，其疗效优于任何其余联合治疗方案，且作用可连续达 2年之久。不良反响少见。.正在研制的核甘近似物洛布卡书(Lobucavir )阿地福书(Adefovir )FIC外国n期临床试验以为上述药抗病毒活性强，停药后 HBVDNAi续阴性率高。(一)非核苜类逆转录酶克制剂Nevirapine 和Pyridinone ,二者均可直接克制 HIV-1逆转录前，对AZT耐药株有效；对HIV-2无作用，易产生耐药性。1 / 22临床药理学第32章抗病毒药物临床应用基本内容协助手段和时间分派 （三）蛋白幅克制剂 Ritonavir、Indinavir 、Saquinav