麻醉药理-骨骼肌松弛药

1、骨骼肌松弛药及其拮抗药Skeletal muscular relaxants and the antagonist药理学教研室潘龙瑞 副教授【目的要求】1.掌握两类肌松药、作用原理、特点及影响因素，理想条件、临床应用及原那么。2.掌握琥珀胆碱、泮库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵的主要特点。3.了解箭毒、罗库溴铵、哌库溴铵、多库氯铵、米库氯铵的药理作用及药代动力学特点。 简称肌松药，这类药物选择性作用于骨骼肌神经肌接头，与N2(NM)受体相结合，暂时阻断了神经肌肉之间的兴奋传递，从而产生肌肉松弛作用。 骨骼肌松弛药skeletal muscular relaxants 肌松药与麻醉有何关系？肌松药可作

2、为全身麻醉的辅助剂。1942年以前，深麻醉-肌松1942年箭毒应用于临床，可在较浅的全身麻醉下，获得外科手术所需的肌肉松弛度，因此能减少全麻药的用量。肌松药使得临床麻醉的可行性和平安性大为提高，临床麻醉发生了革命性的变化，是麻醉学史上的一个里程碑。浅麻醉+肌松药-良好肌松但肌松药没有镇静和镇痛作用，因此不能取代镇静药和镇痛药，在全身麻醉时应用必需保持足够的麻醉深度。1516年，Peter Martyr Di Angheera 记载了箭毒。1811年，Bancraft 等证明箭毒可通过抑制呼吸使动物之死。1857-1866年，Bernard 证明筒箭作用于运动神经系统。1879年R.伯姆首先提纯

3、筒箭毒碱(tubocurarine) 。1937年，Dale教授证明箭毒抑制乙酰胆碱引起的肌肉收缩。 1942年，箭毒始用于临床，是最早应用于临床的肌松药，当时应用的筒箭毒碱(tubocurarine) 是由植物中提取的天然生物碱，其后有许多应用于临床的均是半合成的或完全合成的肌松药。肌松药的历史氯二甲毒箭(metocurine)、阿库氯铵(alecuronium)是半合成的肌松药。潘库溴铵(pancuronium)、维库溴铵(vecuronium)、罗库溴铵(rocuronium)、瑞库溴铵(rapacuronium)、哌库溴铵(pipecuronium)、阿曲库铵(atracurium)、

4、顺式阿曲库铵(cis-atracurium)、米库氯铵(mivacurium)、杜什氯铵(doxacurium)、加拉碘铵(gallamine)、法扎溴铵(fazadinium)、琥珀胆碱(suxamethonium)和氨酰胆碱(imbretil)等均是合成的肌松药。 根据作用机制可分为： 去极化肌松药(depolarizing muscular relaxants) 如琥珀胆碱、氨酰胆碱非去极化型肌松药(nondepolarizing muscular relaxants) 如泮库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵等按时效分为：超短效；短效；中效；长效 肌松药的分类第一节 概 述一、神经肌接头的兴奋传

5、递 二、作用机制 三、药效动力学 四、药代动力学 五、理想条件六、临床应用一、神经肌接头的兴奋传递1.突触前膜（接头前膜） 2.突触后膜（接头后膜） 3.突触间隙（接头间隙）一结构二传递过程神经冲动Ca2通道开放，Ca2内流囊泡移动、融合、破裂，ACh释放(量子释放)ACh与N2受体结合Na、K (尤其是Na)通透性终板膜去极化终板电位EPPEPP电紧张性扩布至肌膜动作电位补充1：骨骼肌细胞的结构补充2：肌细胞收缩和舒张的原理 补充3：兴奋-收缩耦联： 肌膜电兴奋的传导 三联管处的信息传递 肌浆网纵管系统中Ca2+的释放肌节缩短=肌细胞收缩牵拉细肌丝朝肌节中央滑行横桥摆动横桥与结合位点结合，分

6、解ATP释放能量原肌球蛋白位移，暴露细肌丝上的结合位点Ca2+与肌钙蛋白结合终池膜上的钙通道开放终池内的Ca2+进入肌浆补充4：肌丝滑行如果使肌肉松弛可通过哪些环节？二、肌松药的作用机制竞争性阻滞 非竞争性阻滞 作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体1、竞争性阻滞两类肌松药主要作用部位均在接头后膜，两者均与Ach竞争受体上蛋白亚基的Ach结合部位，所不同的是阻滞方式不同。1非去极化阻滞： 非去极化肌松药是N2受体阻断药。与受体上两个Ach结合部位之一或两个均被结合后，受体构型不改变，离子通道不开放，不能产生去极化，从而阻滞了神经肌肉兴奋传递，并阻碍了Ach进一步与受体结合。2去极化阻滞： 去极化肌松

7、药是N2受体冲动药。与受体结合后可使受体构型改变，离子通道开放，产生与Ach相似但较持久的去极化作用。长时间作用后N2受体不能对Ach起反响。阻滞方式由去极化相阻滞转变为非去极化相阻滞或脱敏感阻滞即结合后产生持续性去极化，肌肉由兴奋转入抑制，且阻碍递质Ach的作用。2.非竞争性阻滞1离子通道阻滞：药物阻塞离子通道，影响离子流通，使终板膜不能正常去极化，从而减弱或阻滞了神经肌肉兴奋传递。 关闭型阻滞：阻塞通道外口。在离子通道关闭时即可发生。 开放型阻滞：阻塞通道内口。因冲动剂激活开放离子通道后药物进入通道内，发挥其阻滞效应。其效应强弱取决于离子通道开放的多少和开放的频率。 2受体脱敏感阻滞： 受

8、体对冲动剂开放离子通道的作用不敏感。此时受体虽与冲动剂结合，但不发生受体蛋白构型的变化，不能使离子通道开放 表现：持续应用冲动药时，受体敏感性进行性下降。 R与D 的亲和力虽增加，但D-R复合物解离延缓； R恢复原状速率减慢。产生原因：去极化肌松药用量过大，给药时间过长，误用药物等。脱敏感受体数量增加使正常受体总量减少，脱敏感受体增加至受体所产生终板膜电位达不到引起肌纤维收缩的阈值时，那么不再发生神经肌肉兴奋传递。3.作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体突触外受体：指存在于突触后膜以外肌纤维膜上的受体。正常人少见，在失去神经支配等病理情况下大量合成。这时使用琥珀胆碱等去极化肌松药可引起大面积肌纤维

9、膜去极化，引起大量K+外流而致高钾血症。突触前受体 兴奋时加速Ach的释放，正反响调节使肌纤维适应高频刺激的需要。非去极化肌松药可阻断接头前膜受体，减缓Ach由储存部向释放部运转，使Ach释放量减少，肌张力降低，即出现衰减。三、肌松药的药效动力学受体被阻断达75%以上时，肌颤搐才开始减弱受体被阻断达95%左右时，肌颤搐才完全抑制 一根本概念： 1起效时间：给药最大肌松效应的时间 2临床时效：给药肌颤搐恢复25%的时间 3总 时 效：给药恢复95%的时间 4恢复指数：肌颤搐由25% 恢复至75%的时间 5ED95肌松药等效强度指标：指在N2O、巴比妥类和阿片类药物平衡麻醉时，肌松药抑制单刺激肌颤

10、搐95%的药量。附：肌颤搐(myokymia) 指肌肉呈波动性、虫蠕状运动。 图 解肌颤搐抑制百分率%100 75 50 25 0起效时间 临床时效 总 时 效恢复指数时间(h)二药理作用肌松药选择性地松弛骨骼肌，但不同部位的骨骼肌对肌松药敏感性不同。 对肌松药的敏感性一般来说，颜面肌眼睑、眼球外肌，躯体肌和四肢肌，喉颈肌，呼吸肌肋间、膈肌。呼吸肌最后松驰，但最早恢复 三影响肌松药作用的因素一、影响肌松药的药代动力学1.按肌松药作用维持时间分类(1) 超短效：琥珀胆碱(2) 短效：卡肌宁，维库溴铵(3) 长效：右旋筒箭毒碱，三碘季铵酚，潘库溴铵2.按肌松药在肾脏的去除率分类(1) 90% 三碘

11、季铵酚(2) 60-80% 潘库溴铵(3) 40-60% 右旋筒箭毒碱(4) 安氟醚氟烷氧化亚氮。2.抗生素：氨基糖甙类(新霉素，卡那霉素，庆大霉素，链霉素，丁胺卡那)，多粘菌素，林可霉素等都可增强非去极化肌松药的作用。机理各有不同。3.局麻药和抗心律失常药：局麻药普鲁卡因，利多卡因；抗心率失常药普鲁卡因酰胺，奎尼丁等都可以通过膜稳定等多种机制作用加强肌松药的作用，而且，局麻药与琥珀胆碱合用还可促使脱敏感阻滞的发生。4.两类肌松药的相互作用：除了麻醉药和一些治疗药影响肌松药外，还应考虑不同性质的肌松药复合应用时对药效的影响。四临床应用气管插管 配合麻醉药进行快速诱导及气管插管，多项选择用琥珀胆

12、碱或本可松。使咬肌松弛、声门开大，有利于插管操作。维持麻醉中肌松 浅麻醉下需要获得满意的肌肉松弛，但必须同时进行呼吸管理；一般多项选择用非去极化肌松药，便于术终拮抗，如用琥珀胆碱持续静滴，应断续监测神经-肌阻滞情况。 复合麻醉 控制呼吸及扶助呼吸时应用肌松药使操作顺利，特别在开胸手术时可有效地防止纵隔摆动，在胸腔或腹腔内进行精细操作时，可以抑制膈肌运动。另外，用肌松药消除自主呼吸，可降低机体代谢30%，有利于增加心功能和呼吸功能的储藏。其他 低温麻醉时可有效地防止寒战，有利于降低代谢及体温下降； ICU 及治疗痉挛性疾病，如：严重惊厥，强直。五肌松药的应用原那么目的是提高麻醉的平安性，充分发挥

13、肌松药提供的有利因素，防止由使用不当所造成的不良作用。要做到此点，除了全面掌握肌松药的药理学知识以外，在临床应用中还应注意以下几方面。严密呼吸管理： 所有肌肉松弛药对呼吸肌都有不同程度的抑制，应用时必须非常重视对呼吸的管理。对呼吸的观察不能只看呼吸的“有或“无，更要判断呼吸通气量是否够用，并及时给以扶助。所以应用肌肉松弛药最好采用气管插管麻醉，或有加压面罩进行控制呼吸的设备，以便在呼吸抑制时，进行扶助或控制呼吸。严格的术后剩余肌松药的处理：应用肌松药的病人，术终必须恢复通气量或能自行抬头，才能离开手术室，否那么必须携带简易呼吸器回病房。对手术后剩余肌松药的处理，不管是应用非去极化肌松药或去极化

14、肌松药，也不管是应用拮抗药或不用拮抗药，其总的原那么是在肌张力未充分恢复前均应用人工通气维持，保证足够有效的通气量，防止呼吸性酸中毒以及维持良好的循环，促使肌松药在体内的消除。完善的镇痛：肌松药虽在一定程度上可以缓解疼痛反响，也能减少全麻药和镇痛药的用量，有助于在浅麻醉下完成手术。但是肌松药本身没有麻醉和镇痛作用，更不能用其替代麻醉药和镇痛药。如果手术时麻醉过浅，甚至病人神志清醒，那么病人能清楚地记忆手术时的情景和痛苦。因此，临床应用时仍应以镇痛完善为前提，不能以病人“不动为满足。再如，全麻诱导时全麻药缺乏，而仅使用肌松药，气管插管的操作可以引起较大的植物神经系统反射，甚至心搏骤停。 合理选用

15、药：根据病人的病理生理状况，手术的部位和时间，已备肌松药的特点，麻醉药物的相互作用，拮抗剂应用的水平，以及肌松监测的条件和术中术后呼吸管理的条件。切勿单以肌松药为求得肌松效应的唯一措施。许多麻醉药与肌松药均有相互协同的作用，合理配合可以使各自的剂量均有所减少。吸入麻醉药安氟醚、异氟醚和氟烷等都有一定的肌松作用，可能与其改变了乙酰胆碱受体周围的脂质环境等有关。 最小有效量：肌肉松弛药剂量应限制在最小限度内。在不需要呼吸停止的情况下，使用肌松药应尽量保持有微弱的自主呼吸，以免剂量过大。琥珀胆碱持续静滴可出现呼吸抑制时间延长及脱敏感阻滞，应适当地间断监测神经-肌阻滞情况，以及观察对呼吸的抑制程度，尽

16、量减少其用量，目前已多用其它长效类肌松药代替。反复屡次或持续静滴非去极化肌松药时，易产生蓄积现象，所以再次用药间隔的时间，要以各药的作用时间而定，剂量也需相应减少，以免呼吸抑制延长。 加强监测：临床观察结合周围神经刺激器的监测，刺激尺神经引起的拇内收肌的收缩，指导肌松药的使用。同时还应包括对肌松期间呼吸功能，体温，水、电解质和酸碱平衡等全身情况的监测。 六不良反响非去极化肌松药：可能除了维库溴铵(Vecuronium)以外，几乎所有的非去极化肌松药都有不同程度的心血管副作用，而产生这些副作用的原因大多是由于非去极化肌松药干扰了植物神经系统功能和促进了组胺的释放。如右旋筒箭毒碱可使血压下降，潘库

17、溴铵(pancuronium)可使心率增快等。去极化肌松药：高钾血症：尤其是在某些病理情况下，如烧伤、严重创伤，偏瘫、截瘫以及肾功能衰竭等病人，琥珀胆碱可导致严重的高钾血症，引起心律紊乱甚至心搏骤停。心血管反响：琥珀胆碱在小剂量时，可产生负性变力和变时作用，此作用可被阿托品减弱；在儿童，心动过缓最常发现在第一次给药后，而在成人，那么最常在第二次给药后发现、尤其当间隔时机是在5分钟左右时。为防止或减轻这种心动过缓，可在应用琥珀胆碱前的1 3分钟静脉注射阿托品或非松弛剂量的非去极化肌松药。而术前肌肉注射阿托品不能防止琥珀胆碱所诱发的心动过缓。大剂量琥珀胆碱也可产生正性的变时和变力作用。其它：术后肌

18、痛，颅内压和眼内压增高等。松药对植物神经的作用药 物植物神经节M 受体组胺释放琥珀胆碱刺激刺激轻度筒箭毒碱阻滞无中度三碘季铵酚无重度阻滞无潘库溴铵无中度阻滞无维库溴铵无无无卡肌宁无无轻度四、肌松药的药代动力学季铵盐:口服难吸收，皮下、肌注吸收少，静注 不易通过血-脑屏障 分布：细胞外液，Vd小，呈二室模型 消除： 主经经肾排泄无重吸收：泮库溴铵、哌库溴铵、多库氯铵长 主要经肝、胆消除:罗库溴铵、维库溴铵中 霍夫曼消除：阿曲库铵， 顺式阿曲库铵 主要经假性AChE：米库氯胺、 琥珀胆碱又称霍大曼规那么(Hofmann rule)。分子1中相邻的两个碳原子上消除两个原子(或基团)形成双键(或叁键)

19、。生成双键上取代基较少的产物的反响称为霍夫曼消除反响，反之为扎依采夫消除反响(Zaitsev elimination reaction)或扎依采夫规那么(Zaitsev rule)。五、肌松药的理想条件肌松作用快、强、短 消除应不依赖于机体器官，如肝，肾等 反复应用无蓄积性和耐受性 其代谢产物无肌松作用和不良反响 无组胺释放作用，对心血管系统无不良作用 作用机制为非去极化型 有特异性拮抗药第二节 去极化肌松药【特点】 1、有肌颤：首次静注肌松前一般有肌纤维成束收缩 2、无强直性衰减：对强直刺激或TOF(四个成串刺激)肌颤搐不出现衰减，T4:T1 肌收缩幅度之比 3、无强直后易化 ( post-

20、tetanic potentiation , PTP )： 对强直刺激后单刺激肌颤搐不出现易化 4、肌松作用可为非去极化肌松药拮抗，但为抗AchE药增强 5、反复间断静注或持续静脉输注，其阻滞性质逐渐由去极化阻滞相阻滞开展成带有非去极化阻滞特点的相阻滞脱敏感阻滞, T4:T1或 0.5 6、有快速耐受性琥珀胆碱succinycholine 、司可林 作用快、短、强，为超短效肌松药，其肌松效能为筒箭毒碱的倍 。 体内过程 可静脉、肌注、气管内或舌下给药。 进入体内后迅速被血浆和肝中的假性chE水解，t 24min，代谢产物琥珀单胆碱肌松作用弱，但作用时间长。药理作用1、本药静注后首先引起短暂的肌

21、束震颤，一分钟内即出现肌松作用，通常从颈部肌肉开始，逐渐涉及肩胛，腹部和四肢。2分钟时作用达顶峰，通常于5分钟内作用消失。咬肌、喉肌在1min中内即达顶峰，内拇指内收肌肌颤搐达最大抑制。喉肌松弛最完全。 2、如需长时间的肌松作用可以采用持续静脉滴注到达，但静脉输注30-60min后产生快速耐受，需增加剂量。3、儿童、婴幼儿相对不敏感，用量要大。4、静注用于快速气管内插管、气管镜、食管镜检查等短时操作；持续静输可用于较长时间手术。临床应用静注用于快速气管内插管、气管镜、食管镜检查等短时操作；持续静输可用于较长时间手术；也可用于破伤风或电休克惊厥等。 不良反响1、相阻滞：其发生与用量、用法、配伍药

22、物等有关。长时间静滴或反复静注易发生。假性chE异常，重症肌无力，电解质紊乱，合用普鲁卡因、利多卡因、安氟醚、已芴溴铵等可促使 。相阻滞的特点：出现强直刺激和四个成串刺激的肌颤搐衰减；强直刺激后单刺激肌颤搐出现易化；肌张力恢复延迟 ；抗胆碱酯酶有拮抗作用。2、心血管：冲动N1、M-R，引起多种心律失常：窦性心动过缓、交界性心律、室性心律失常。麻醉前应用阿托品可防治窦性心动过缓。 3、高血钾：肌纤维去极化使细胞内K+释放的结果,产生心律紊乱、心脏停搏 。注意：术前血钾已达-1 ，大面积烧伤、多发性创伤、严重腹腔感染、脊髓或神经损伤防止使用。4、肌颤：肌纤维成束收缩 肌肉兴旺的成人更明显，用药前3

23、-5min静注非去极化肌松药可消除琥珀胆碱所致的肌纤维成束收缩。 5、眼内压升高：眼外肌收缩所致。可能使眼内容物脱出，开放性眼外伤禁用。6、颅内压升高：PaCO2颅内血管扩张，脑血流量有关。时间短暂、已升高时应注意 。7、胃内压升高：腹肌强烈收缩造成。饱胃病人可能引起反流误吸 ，禁用。8、术后肌痛：与去极化、对肌梭的牵拉、肌纤维成束收缩 有关。9、恶性高热：与遗传有关，多见与氟烷合用者。下颌不松、高热、肌僵硬、心律失常、酸中毒、肾衰等。10、类过敏反响：组胺释放，Bp，支气管痉挛等。第三节 非去极化肌松药【特点】 1.肌松前无肌颤 2.有强直性衰减,T4:T1 3.有强直后易化 抑制药可拮抗

24、表：非去极化肌松药和去极化肌松药的特点比较 非去极化肌松药 去极化肌松药 N2受体 阻断药 冲动药 肌颤 无 有 强直性衰减 有 无 强直后增强 有 无 T4：T1 0.9 抗胆碱酯酶药 拮抗 协同 脱敏感阻滞 无 有【分类】作用时间： 短时效：米库氯胺 中时效：维库溴铵、罗库溴铵、阿曲库胺 长时效：泮库溴铵、哌库溴铵、多库氯胺 化构： 甾体类：维库、罗库、哌库溴铵 苄异喹啉：顺式、阿曲库铵、多库、米库氯铵长时效：泮库溴铵pancuronium别名：潘可罗宁，本可松，巴活朗 甾体类，长效、强效，是筒箭毒碱的5倍， 静注后起效快，1分钟出现肌松，23分钟达顶峰，持续约2040分钟。局部在肝中代谢

25、，代谢产物仍有肌松作用。本品无神经节阻滞作用，不促进组胺释放，不致低血压 。治疗剂量时对心血管系统影响较小，很少通过胎盘，对胎儿几无影响。较大剂量时可使心血管兴奋：抗迷走神经和交感神经兴奋，抑制CA摄取心率，BP，心排血量 。与芬太尼合用可拮抗芬太尼所致的心动过缓。长时效：哌库溴铵pipecuronium)甾体类，ED95此药优于泮库溴铵，无组胺释放，无心血管不良反响，适用于冠脉搭桥手术和其他心血管手术 主要经肾排泄(几乎不被代谢),受肾功能影响 长时效：多库氯铵doxacurium双季铵苄异喹啉非去极化肌松药中作用最强起效慢原形经肾排泄无心血管反响和组胺释放适用于长时间手术病人。中时效：维库

26、溴铵vecuronium 又名“万可松、去甲本可松 化构似泮库溴铵，作用快而强，对循环影响极小，为其突出优点。无抗迷走和组胺释放，适于心肌缺血病人 主要在肝消除，堵塞性黄疸及肝硬化病人作用延长，肾功能衰竭病人可以使用。肝代谢产物肌松作用强。甾类中时效肌松药，新近用于临床 作用快，弱，短强度相当于万可松的1/7，时效为其2/3起效时间在所有非去极化肌松药中最快，仅次于琥珀胆碱。 不释放组胺，对心血管无明显作用 肝消除为主，其次为肾消除 适用于禁用琥珀胆碱作气管插管者罗库溴胺rocurorium)中时效：阿曲库铵atracurium，卡肌宁，阿曲可林苄异喹啉类 组胺释放(大剂量时可致Bp HR，支

27、气管痉挛) 体内消除不依赖肝肾功能，2/3为酯酶代谢，1/3为霍夫曼Hofmann消除，反复用药无蓄积 代谢产物N-甲四氢罂粟碱有CNS兴奋作用，使氟烷麻醉变浅 适用于肝肾功能不全、嗜铬细胞瘤、体外循环和门诊手术。为肝肾疾病和老年患者的首选肌松药中效：顺式阿曲库铵cis-atracurium肌松作用是阿曲库铵的3倍。自主神经系统作用弱 不释放组胺 无心血管兴奋 主要经hofmann消除短时效：米库氯铵mivacurium苄异喹啉类，又称 “美维松 血浆AChE代谢，t2min，血浆AChE异常者包括肝、肾功能衰竭影响代谢 大剂量可致组胺释放与阿曲库铵相似 ED95为，起效36min，恢复指数68min 尤其适用于停药后需肌张力迅速恢复的。表：常用肌松药作用比较 琥珀胆碱 泮库溴铵 维库溴铵 阿曲库铵 肌松作用 快强短 快强长 快强中 快强中 组胺释放 0 + 神经节阻滞 0 0 0 0 心血管反响 0 0 消除途径 假性AchE 肾、胆 肝、肾 Hofmann1/3 主要 酯酶分解2/3 ：抑制， ：兴奋第四节 肌松药的拮抗药 去极化肌松药至今还缺乏满意和有效的拮抗药，非去极化肌松药可用抗胆碱酯酶药和钾