瑞芬太尼的药理和临床应用

1、瑞芬太尼的药理及临床应用理想的阿片类药物起效快药效强，量效关系明显作用消失快，无蓄积作用使用方便代谢不依赖于肝肾功能，代谢产物无副作用副作用低，药物依赖的可能性小价格效应比低阿片类药物的作用机制阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药（narcotic analgesics），是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。除少数作用弱的药物以外，此类药物若使用不当多具有成瘾性，但用于医疗目的并不会带来太大问题。研究显示慢性疼痛患者长期采用阿片类药物治疗时，成瘾的发生率极低。阿片类药物的作用机制阿片类药物的镇痛作用机制是多平面的;外周神经有阿片受体；阿片药物可与位于脊髓背角胶状质（第二层）感觉神经元上的

2、阿片受体结合，抑制P物质的释放，从而阻止疼痛传入脑内；阿片物质也可作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行疼痛抑制作用。阿片类药物分类1.按化学结构分为吗啡类和异喹啉类，前者即天然的阿片生物碱（如吗啡、可待因），后者主要是罂粟碱，有平滑肌松弛作用。阿片类药物的分类2.按来源该类药物可分为天然阿片类、半合成衍生物（如双氢可待因，二乙酰吗啡）和合成的阿片类镇痛药。合成药物又分为四类：苯丙吗啡烷类如哌替啶、芬太尼等；吗啡南类如左吗南；苯异吗啡烷类如喷他唑辛；二苯甲烷类如美散酮。3.按受体类型可分为、受体，该三种受体的分子结构已被确定，并被成功克隆。从功能上还可能存在和受体，并可能进一步分为1、2、1、2

3、、3和1、2等亚型。阿片类药物的分类4.按药理作用分，阿片类镇痛药又可分为激动药（吗啡、哌替啶、芬太尼等），激动-拮抗药（喷他唑辛、纳布啡等），部分激动药（丁丙诺啡）和拮抗药（纳洛酮等）。阿片类药物的分类5.根据阿片类药的镇痛强度，临床分为弱阿片药和强阿片药。弱阿片药如可待因、双氢可待因，强阿片药包括吗啡、哌替啶、芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼。弱阿片药主要作用于轻至中度急慢性疼痛和癌痛的治疗，强阿片类则用于全身麻醉诱导和维持的辅助用药以及术后镇痛和中至重度癌痛、慢性痛的治疗。吗 啡Morpheus (god of Dreams) 睡梦之神-son of Hypnos 睡眠之神 10% of op

4、iumby weight可待因Methylmorphine 0.5% ofopium半合成阿片类药合成类阿片类药 芬太尼 1960年 舒芬太尼 1974年 阿芬太尼 1976年 瑞芬太尼 1996年 德国 2003年 中国宜昌人福药业合成类阿片类药吗啡哌替啶芬太尼舒芬太尼瑞芬太尼 作用强度比 10.1 75-125 5-10倍芬太尼 134与芬太尼相近 作用维持时间 约 4 h 2-3 h 约 30 min(起效7-8min)约 60 min(起效1.3-3min )3-10 min 灭活途径肝内代谢 60-70%原形尿排 10% 肝内代谢 90%原形尿排 5-10%肝内代谢原形尿排 8% 肝

5、内代谢原形尿排 1% 肌肉、红细胞和其他非特异性酯酶迅速分解 代谢产物活性 弱(有肾毒性) 1/2原形(有中枢毒性) 1/10原形 1/10原形 0.1-0.3%原形阿片类镇痛药的比较瑞芬太尼起效迅速 (1min) 代谢方式独特 (非特异性酯酶代谢） 作用持续时间短（仅310min） 体内无蓄积，消除快且不必依赖于器官消除瑞芬太尼的特征瑞芬太尼的特征-与芬太尼比较Walking without difficulty(13%vs9%)Thinking clearly(46%vs37%)Concentrating on television(24%vs20%)Communicating effet

6、ively(51%vs46%)J clin anesth 2001 sep;13(6):401-406瑞芬太尼的药代动力学药 物达峰时间（min）T1/2Keo（min） 芬 太 尼3.66.6 阿 芬 太 尼1.40.9 舒 芬 太 尼4.83.0 雷米 芬 太 尼1.20.8瑞芬太尼的药代动力学持续输注相关半衰期（CSHT）肝肾功能对瑞芬太尼的影响Remifentanil主要通过非特异性酯酶代谢，不依赖肝肾功能，其主要代谢产物GI90291,效价只有Remi的0.10.3%，经肾脏排泄。一般用于肝肾功能不全病人无顾忌。但严重肝功能不全时，病人对Remi的呼吸抑制作用更加敏感，如果伴有低蛋白

7、血症,血浆游离 Remi增加,也容易加重呼吸抑制。 药代动力学基本上不受肾功能不全的影响。瑞芬太尼的代谢年龄对瑞芬太尼的影响儿童与成人药代动力学参数基本一致老年人因分布容积和廓清率减低，对药物敏感性增强，初始剂量应减1/2,起效也较成人慢。特殊情况下的瑞芬太尼药代瑞芬太尼和其他药物相互作用降低吸入麻醉药的MAC和镇静催眠药或全麻药有协同作用不影响胆碱脂酶药的作用瑞芬太尼和其他药物相互作用瑞芬太尼和其他镇痛药比较瑞芬太尼和其他镇痛药比较临床应用 临床应用-镇静与镇痛优点：对脑功能无影响，不影响认知功能对呼吸的影响是可控的可安全有效控制术中疼痛缺点：呼吸抑制胸壁僵直恶心、呕吐临床应用-区域阻滞辅助

8、局部麻醉中辅助椎管内麻醉中辅助神经阻滞麻醉中辅助剂量：0.1g/kg/min优点：更有效的镇痛，较少镇静和苯二氮卓类合用效果较好临床应用-清醒插管L组：负荷量0.75 g/kg,持续输注0.075 g/kg/minH组:负荷量1. 5 g/kg,持续输注0.15 g/kg/min临床应用-全麻的诱导和维持优点:有效地抑制插管反应减少全麻药的用量,减轻对心血管的影响苏醒、恢复快有利于早期估价认知功能缺点：有时影响血流动力学高剂量不能保证自主呼吸价格其他阿片类药的缺点临床应用-剂量临床应用-气管插管I组是瑞芬太尼组，II组是芬太尼组临床应用-日间手术麻醉临床应用-日间手术麻醉临床应用-神经外科手术

9、优点：有利于术后及时评估神经功能有利于控制血流动力学可和吸入麻醉药合用行控制性降压有利于术中唤醒不增加ICP临床应用-神经外科手术临床应用-眼科手术降低眼内压，降低司可林、气管插管引起的眼内压升高不影响房水循环可用于青光眼等手术剂量同其它手术临床应用-CABG有效控制血流动力学大剂量使用没有累积，有利于早期拔管，适合快通道麻醉不影响心肌收缩力降低氧耗临床应用-CABG临床应用-CABGTable 2. Response to Surgical Stimulus and Cumulative Doses Remifentanil Fentanyl Response to inductionCou

10、nt (%)Count (%)No. of subjects with one or more responses62 (41%)50 (32%)Nature of responseHypotension54 (36%)47 (31%)Bradycardia16 (11%)*7 (5%)*Response to intubationNo. of subjects with one or more responses39 (26%)43 (28%)Nature of responseHypertension38 (25%)43 (28%)Tachycardia3 (2%)1 (1%)Cumula

11、tive propofol induction dose (mg/kg)0.74 0.300.71 0.26Cumulative study drug bolus dose (g/kg) at intubation0.05 0.2510 1.37Response to skin incisionNo. of subjects with one or more responses48 (32%)*109 (71%)*Nature of responseHypertension45 (30%)109 (71%)Tachycardia3 (2%)2 (1%)Isoflurane ET concent

12、ration at skin incision0.4 0.20.4 0.2Cumulative study drug bolus dose (g/kg) at skin incision0.8 1.212.4 3.6Response to maximum sternal spreadNo. of subjects with one or more response26 (17%)*67 (44%)*Nature of responseHypertension25 (17%)*65 (42%)*Tachycardia1 (1%)6 (4%)Isoflurane ET concentration

13、at maximum sternal spread0.4 0.20.6 0.2Cumulative study opioid bolus dose (g/kg) at sternal spread1.7 1.616.9 3.9Response to aortic cannulationNo. of subjects with one or more responses8 (5%)12 (8%)Nature of responseHypertension5 (3%)11 (7%)Tachycardia1 (1%)3 (2%)Isoflurane ET concentration at aorti

14、c cannulation0.6 0.40.7 0.4Cumulative study bolus drug dose (g/kg) at aortic cannulation2.1 1.919 4.6Responses during prebypass periodNo. of subjects with one or more responses90 (60%)*60 (39%)*Nature of responseHypotension85 (57%)*51 (33%)*Bradycardia13 (9%)17 (11%)Responses during bypass periodNo.

15、 of subjects with one or more responses72 (48%)56 (36%)Nature of responseHypotension70 (47%)56 (36%)Response to aortic decannulationNo. of subjects with one or more responses31 (21%)28 (18%)Nature of responseHypertension24 (16%)19 (12%)Tachycardia9 (6%)8 (5%)Propofol infusion rate (mg kg-1 h-1)5 241

16、8 30Cumulative study drug bolus dose (g/kg) at aortic decannulation3.0 2.321 6Responses during postbypass periodNo. of subjects with one or more responses42 (28%)30 (19%)Nature of responseHypotension41 (27%)30 (19%)Bradycardia2 (1%)1 (1%)Cumulative study drug bolus dose (g/kg) at sternal wire placem

17、ent3.3 2.621.5 6.8Responses during ICU anesthesia periodNo. of subjects with one or more responses33 (22%)*10 (6%)*Nature of responseHypotension32 (21%)*10 (6%)*Bradycardia 3 (2%) 0 (0%) Table 2A. Continued 临床应用-CABG 研究证实，Remi 具有较好的循环稳定性, 但 心肺转流 和低温对药物的代谢会产生明显影响 体重70kg的病人持续输注Remi 1g/(kg.min)， 由于CPB时

18、血液稀释，Remi浓度立即下降,至27时， 5 min 内其浓度迅速上升到CPB前水平(清除率下降) 。 随后在CPB中,Remi的浓度持续上升。对于体温降至 32的病人,其浓度恢复时间延长,大约需要25min。 体温降低5，Remi输注速率减低30%，可获得稳定的血药浓度。 临床应用-体外循环临床应用-体外循环临床应用-产科病人可透过胎盘屏障，可在新生儿体内代谢，不影响新生儿评分可作为椎管内麻醉辅助可用于分娩镇痛可进行产妇全身麻醉临床应用-靶控输注组I持续静脉注射0.5 g/kg/min,组II靶控输注,效应室靶浓度4ng/ml临床应用-靶控输注儿童病人老年病人肥胖病人术后PCA临床应用-其他不良反应 Remifentanil具有阿片类共同不良反应, 但其程度比芬太尼轻 呼吸抑制,心率减慢/血压降低; 恶心