药物肝脏的毒性作用

1、药物肝脏的毒性作用因涉嫌违法宣传 河南叫停神方乌发丸等10种药品2007-12-17新华网 河南省政府日前召开全省产品质量和食品安全专项整治工作会议，省食品药品监督管理局局长李松武透露，10种药品在媒体上违法宣传，且擅自修改审批内容，肆意夸大药品疗效，利用专家、医疗机构、患者的名义对疗效做虚假证明，欺骗误导消费者，因此被叫停在河南的销售。 被停售的10种药品是贵州百花医药股份有限公司生产的百花牌杜仲降压片（国药准字Z52020258）、山西威奇达药业有限责任公司生产的磷霉素氨丁三醇散（国药准字h19994124）、云南克雷斯天然药物制药厂生产的恒古骨伤愈合剂（国药准字Z20025103）、吉林

2、永利药业股份有限公司生产的精致冠心软胶囊（国药准字Z20053751）、贵州百花医药集团有限公司生产的六味防脱生发酊（国药准字B20020156）、北京协和康友制药有限公司生产的罗布麻茶（瑞草）（国药准字Z10900006）、山西东源药业有限公司生产的蚁参护肝口服液（国药准字Z20000006）、济南宏济堂制药有限责任公司生产的神方乌发丸（国药准字Z37021434）、昆明制药集团股份有限公司生产的刚好牌复方青蒿喷雾剂（国药准字Z20025887）、楚雄老拨云堂药业有限公司生产的紫灯胶囊（国药准字Z20025593）。定义： 药物性肝病损害（drug inuced liver injury,

3、DILI），或称药物性肝损害，是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。 目前引起损的药物余千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2，占暴发性肝功能衰竭中的1020。1. 中草药没有毒性作用；2. 有毒的药物才会损害肝脏；3. 药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比；4. 药物都是在肝脏里代谢解毒的；5. 药物可以损害肝脏，但并不严重；6. 药物的毒性作用是可以预测的；7. 药物性肝损害

4、一定出现在用药后不久；8. 药物引起的毒副作用（ADR）是医疗事故。对药物性肝损害认识上存在的误区内 容一、药物性肝损害的流行病学二、肝脏损害的生理学与形态学基础三、肝损害的类型及其机制四、药物性肝损害的诊断五、药物性肝损害程度的评价六、药物性肝损害的处理一、药物性肝损害的流行病学据报道900多种药物和化学毒素以及越来越 多的中草药可引起药物性肝病药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率达到3-9%药物性肝病的发生率每年14 /100,000位居民发生DILI其中12% 需要住院，6 %死亡发病率是每年上报DILI的16倍但仍然可能低于实际数量 法

5、国Sgro等19972000调查81301例居民几种药物引起肝病的发生率发生率（1/100,000例病人)异烟肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000雌激素10-25酮康唑5-50双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林1-10阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林0.5-3米诺环素0.1-1药 物药源性肝损 国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的1015%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热其它肝炎90其它肝炎60一般人群中10的肝炎为药物性肝损害老年人群中40的肝炎为药物性肝损害50% 死亡药物性25美国1525的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达50因素影响举例年龄60岁

6、易患，病情重儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类性别女性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量血浓度与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、维生素A遗传家族史与HLA明显有关线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林/克拉维酸丙戊酸其他反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬药物性肝病的易患因素(1)因素影响举例酗酒肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿增加发生率对乙

7、酰氨基酚肝脏病增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病增加肝纤维化甲氨喋呤HIV/艾滋病过敏反应增加磺胺药肾功能减退增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安药物性肝病的易患因素(2)二、肝脏损伤的生理学与形态学基础生理和生化学基础1、内源性、外源性物质如药 物等代谢2、糖的储存和代谢3、蛋白质合成4、尿素合成5、脂肪代谢6、胆汁形成形态学基础正常肝小叶肝脏是人体的最大器官，它的功能单位主要由肝小叶、肝门管区、肝内血液循环、肝内胆汁排出途径组成 肝脏容易受到药物损伤的主要原因 （1） 肝脏具有巨大的和多种代谢能力 （2

8、）肝脏接受门静脉和肝动脉的双重供血肝脏的胆汁分泌也是药物致肝脏损害的易感因素 三、肝脏损伤的类型肝损伤类型肝细胞蜕变或死亡脂肪肝胆汁淤积血管损伤肝硬化肿瘤肝细胞蜕变或死亡死亡模式：死亡 Death：他杀，由化学毒物或其他外来因素引起的细胞死亡。核与线粒体肿胀、染色体块状凝聚、胞浆空泡、胞膜破裂，伴有炎症反应, DNA裂解凋亡 Apoptosis：自杀，细胞收缩、相邻细胞膜融合、染色质向核膜凝缩、内质网肿胀、凋亡小体形成、无炎症反应，DNA降解。肝坏死形式病灶带状全小叶弥漫状模 型 组 1010 HE染色大片坏死大片坏死大片坏死D-Gal: LYXCM组1010 HE染色轻度浊肿，少量点状坏死肝

9、坏死的可能机制胞膜脂质过氧化毒物及其代谢物与生物大分子结合线粒体损伤，毒物插入mRNA，使其错误编码呼吸链中酶蛋白，或中止其合成。钙稳态失调免疫反应引起肝细胞坏死的常用药物致大块、亚大块肝坏死的药物：安定，对乙酰氨基酚，苯妥英钠，丙基硫氧嘧啶，乙炔雌二醇，异烟肼等。致融合性坏死的药物：消炎痛，圶尼丁，痢特灵，利福平，胆影葡胺，6-巯基嘌呤，等致碎屑样坏死的药物：氯丙嗪，阿斯匹林，烟酸，青霉素，新青II，异烟肼，对氨基水杨酸，等。致点状、灶性坏死的药物：硫唑嘌呤，羧苄青霉素，呋喃呾啶，等。脂肪肝肝脂质含量5肝重形态： 小泡性脂肪变性：胞质中充满微小脂滴，胞核不受挤压 大泡性脂肪变性：脂滴较大，胞

10、核被其推向一侧CCl4: LYXCL组1010 HE染色肝细胞中度脂肪变性 肝脂肪变性的可能机制脂肪酸氧化减少 、合成增加 脂蛋白合成抑制脂肪与脂蛋白结合降低运脂蛋白合成减少经由线粒体的脂质氧化损害致肝细胞脂肪变性的药物布洛芬，氨甲蝶呤， 消炎痛，四环素，肾上腺皮质激素，等。胆汁淤积出现频率较低，有时可伴有轻微胆道炎症和肝坏死原因：胆汁形成减少、分泌或排泄受阻形态：胆小管肿胀、胆管和胆小管中胆栓形成，损伤肝实质时可伴有肝细胞肿胀、炎症和坏死。患者胆红素排泄障碍，出现黄疸，尿液黄或深褐色胆汁淤积的可能机制胞膜功能损伤胆管壁上皮细胞损伤化学物在胆管内沉积，形成胆栓，阻塞胆管致单纯性胆汁淤积的药物雄

11、性激素类，如甲基睾丸酮；口服避孕药；硫唑嘌呤，等。致胆汁淤积性肝炎的药物氯丙嗪，安定，苯妥英钠，对乙酰氨基酚，消炎痛，甲氰咪胍，他巴唑，SMZ，青霉素，新青II，红霉素，异烟肼，对氨基水杨酸，利福平，等。血管损伤形态： 肝坏死，纤维变性（长期持续损伤），充血性肝硬化肝紫癜：窦状隙阻塞或扩张、肝窦内皮细胞的进行性损害，影响了窦状隙屏障功能，使血液充满肝窦间隙，出现紫癜性肝炎肝纤维化和肝硬化肝硬化是慢性进行性肝损害的最后阶段，常具有致命性和不可逆性形态：广泛的纤维组织，特别是胶原纤维蓄积，纤维瘢痕代替受损肝细胞，肝被纤维瘢痕分隔成小结节，最后导致肝衰和门脉高压、内出血肝纤维化的可能机制肝细胞坏死后

12、，细胞被分解、吸收，成纤维细胞增生，胶原合成增多，沉积形成纤维化肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)细胞激活，内质网增多增大，微丝增多，产生原纤维，HSC细胞变成肌成纤维细胞，进而成为纤维细胞，胶原合成增加肝肿瘤包括肝细胞癌、胆管上皮细胞癌和窦状隙细胞血管肉瘤致癌物：黄曲霉毒素、HBV， 乙醇、福尔马林等药物对肝损伤的类型及代表性药物或毒物肝脏损伤类型代表性药物或毒物肝细胞死亡对乙酰氨基酚、异烟肼、氟烷、四氯化碳脂肪肝四环素、胺碘酮、甲氨蝶呤、丙戊酸钠、乙醇胆汁淤积红霉素、氯丙嗪、丙米嗪、苯妥英钠、卡马西平、甲苯磺丁脲、巴比妥类、口服避孕药、类固醇激素、乙醇肝血窦损

13、伤类固醇激素、吡咯双烷类生物碱和口服避孕药及抗肿瘤药达卡巴嗪肝纤维化和肝硬化甲氨蝶呤、氯丙嗪、睾丸酮、异烟肼、-甲基多巴、维生素A、乙醇、四氯化碳、砷肝脏肿瘤亚硝酸盐、性激素、黄曲霉素B、钍造影剂、无机砷、氯乙烯、苯巴比妥四、肝脏主要功能及肝功能障碍的后果肝脏功能举例功能障碍后果营养素内平衡葡萄糖贮存和合成低血糖症、意识模糊胆固醇摄取高胆固醇血症颗粒物滤过肠道细菌产物内毒素血症蛋白质合成凝血因子出血白蛋白低白蛋白血症转运蛋白脂肪肝生物活化或解毒胆红素和氨黄疸、高氨血症甾体激素男性第二性征缺失外源性化学物代谢减慢，解毒能力下降胆汁形成与排泄胆酸依赖性脂肪痢，营养不良脂肪和维生素摄取维生素K、E缺

14、乏胆红素和胆固醇黄疸、高胆固醇血症外源性化学物药物清除延滞五、药物性肝损害的诊断诊断 用药后1-4周(或更长时间)出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现。 可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。 发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞增加。 甲、乙、丙、丁、戊、庚等各型肝炎标志均阴性，并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。 再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)。 具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾病所致。凡具备上述 1 和 4 项，再加其他项的任何两项，即可考虑药物性肝病。有下列情况之一应果断停药： ALT超过正常值上限3倍； BIL超过正常值上限3倍； ALP

15、超过正常值上限1.5倍。六、药物性肝损害程度的评价肝损伤的评价肝毒性综合征：食欲减退、乏力、 腹水、黄疸、肝昏迷形态评价：组织切片后光镜或电镜检查肝功能检查：血清白蛋白、凝血酶原时间、血胆红素肝脏排泄功能检测：染料廓清试验、药物廓清试验血清酶学检测：血清酶学检测第一组：能较好反映胆汁淤积情况：ALP(AKP)、 5-ND 、GTP第二组：能敏感反映细胞毒性肝损伤A.肝内外组织均可存在：ALT 、LDHB.主要存在于肝： AST、GDHC.几乎只存在于肝：OCT、SDH第三组：对肝外损伤反映敏感：CPK第四组：肝损伤时酶活性降低：AChE 六、药物性肝损害的处理处理原则： 1.确定是否需要停止使

16、用导致肝损害的药物； 2.在合并用的情况下，尽可能明确肝损害药物； 3.合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药； 肝移植； 5.慎重选择合适的“保肝、退黄”药物。治疗措施： 1.急性中毒时的透析治疗； 2.肝细胞保护药物：肝细胞膜稳定药 3.利胆、退黄药物； 4.保护和维持肝脏功能； 5.合理使用糖皮质激素。附：甘草酸制剂的作用； 6.积极有效地治疗药物性重型肝炎; 7.特殊药物中毒的特殊治疗：如异烟肼引起的肝 炎可用较大剂量的维生素B6静点 。辅助治疗思美泰还原型谷胱甘肽N-乙酰半胱氨酸易善复（多烯磷脂酰胆碱）糖皮质激素甘草酸制剂消炎利胆片？野生灵芝?思美泰【药品名称】 通用名称：思美泰

17、 商品名称：思美泰 英文名称： 汉语拼音：simeitai 【成份】 丁烷二磺酸腺苷蛋氨酸。 【性状】 本品为近白色肠溶薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色 【作用类别】 【适 应 症】 治疗肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁郁积；治疗妊娠期肝内胆汁郁积。还原型谷胱甘肽片说明书【通用名称】还原型谷胱甘肽片【英文名称】【成份】还原型谷胱甘肽。【性状】本品为白色糖衣片，除去糖衣后显白色。【作用类别】【药理毒理】阿拓莫兰的主要成分（还原型谷胱甘肽）是含有巯基（SH）的三肽类化合物，在人体内具有活化氧化还原系统，激活SH酶、解毒作用等重要生理活性。参与体内三羧酸循环和糖代谢，促进体内产生高能量，起到辅酶作用。

18、还原型谷胱甘肽是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶及磷酸丙糖脱氢酶的辅酶。还原型谷胱甘肽能激活体内SH酶等，促进碳水化合物、脂肪及蛋白质的代谢，以调节细胞膜的代谢过程。还原型谷胱甘肽参与多种外源性、内源性有毒物质结合生成减毒物质。【药代动力学】【适应症】解药物毒性（抗肿瘤药、抗结核药、中枢神经药物、对乙酰氨基酚等中毒），防止抗癌药物的副作用，预防和治疗放射线损害；对抗自由基，抗氧化；提高机体免疫力人体在许多状态下都可以使细胞内GSH生物合成能力降低，含量下降，尤其是在病理状态下。外源性GSH的补充，可以预防、减轻、中止、组织细胞的损伤，改变病理生理过程。N-乙酰半胱氨酸性状：白色结晶性粉末，

19、有类似蒜的臭气，味酸，有引湿性。在水或乙醇中易溶。熔点101-107。乙酰半胱氨酸喷雾剂。功能主治：适用于大量粘痰阻塞引起的呼吸困难，如手术后的咯痰困难、急性和慢性支气管炎、支气管扩张、肺结核、肺炎、肺气肿等引起的痰液粘稠、咯痰困难、痰阻气管等。本品尚可用于对乙酰氨基酚中毒的解毒。易善复的组成“必需”磷脂 (EPL, PC)- 双亚油酰 (18:2-18:2) PC (DLPC)- 棕榈基亚油酰 (16:0-18:2) PC (PLPC)- 油酰亚油酰 (18:1-18:2) PC (OLPC)- 亚油酰 (18:3-18:2) PC (LLPC)- 硬脂酰亚油酰 (18:0-18:2) PC

20、 (SLPC)- 棕榈基油酰 (16:0-18:1) PC (POPC)- 硬脂酰花生四烯酰 (18:0-20:4) PC (SAPC)94-96%40-52%23-24%12-13%6-7%6%3-4%1-2%易善复在药物性肝损害中的应用易善复药理作用作为生物膜形成和再生的构成成分增加生物膜流动性调节膜结合酶系统活性改善血液流变学与血清脂蛋白尤为高密度脂蛋白(HDL) 结合提高蛋固醇运送至肝脏能力作为不饱和脂肪酸和胆碱载体可作为增溶剂8.对脂质过氧化反应的影响： 降低过氧化反应参数，减少丙二醛和强烈过氧化反应激起的溶血反应。 作为维生素E载体，维生素E是一种抗氧化剂 增强过氧化氢酶活性。：

21、降低抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC ) 降低有丝分裂素刺激的淋巴细胞的细胞毒性(MILT ) 增强主要免疫应答(粒细胞的吞嗜作用，E玫瑰花结数目) 通过增强细胞膜稳定，降低抗原作用10.抗纤维化： 抑制肝星形细胞增殖。 降低脂肪细胞向产胶原的移行细胞转化 增强胶原酶活性糖皮质激素1.存有争论，多认为仅用于少数有特殊适应症的病例，不可滥用。主要用于利胆，短程给药。2.用法：强的松30-45mg/d,3-5天后，若BIL下降40-50%，剂量减半，以后每天减5mg，总疗程控制在12天。对无效病例，最多用7天。3.激素试用：FHF、肝内胆汁淤积、慢活肝、肉芽肿肝炎和肝紫癜病消炎利胆片消炎利胆片

22、说明书【批准文号】 国药准字Z44022243 【中文名称】 消炎利胆片 【产品英文名称】 【生产企业】 广州白云山和记黄埔中药有限公司 【功效主治】清热. 祛湿. 利胆. 用于肝胆湿热引起的口苦. 胁痛和急性胆囊炎. 胆管炎. 思考题 为什么肝脏是机体最易受药物损伤的器官之一？药物引起肝损伤的类型主要有哪些？其常见的药物是什么？如何防治药物性肝损伤？甘草酸制剂的护肝作用甘草的秘密天然甘草酸为什么中医的每张处方都离不开“甘草”？为什么“甘草”会倍受医生关注？明确的抗炎保肝作用广泛应用于各类肝损伤治疗认识甘草 甘草为豆科，多年生草本。主根长而粗壮外皮红褐色，味甜。茎稍带木质，小枝有棱，羽状复叶。

23、花冠蝶形，紫红色。荚果镰刀状或环状。花期67月，果期79月。生于向阳干燥的钙质草原及河岸沙质土壤；喜干燥，耐寒。产中国西北、东北和华北。认识甘草 神农本草经记载，甘草根是常用的中药，可减低或缓解其他药物的偏性、毒性，具辅助、协调、矫味作用。甘草根性平、味甘，具补脾、润肺、解毒、调和诸药的功能。主治脾虚食少，胃、十二指肠溃疡、咳嗽、支气管炎等。甘草酸制剂概述甘草酸是甘草的主要药理成份由一分子甘草苦质酸和二分子葡萄 糖醛酸组成以18和18两种异构体形式存在甘草酸制剂具有多种药理作用甘草酸制剂有效防治药物性肝损伤 甘利欣防治放化疗期间肝损伤的临床观察 河南诊断与治疗杂志1999；13；1 甘草酸二铵注射治疗抗结核药物性肝损伤疗效观察 中国医院药学杂志 2003；23；12甘草酸粗提混合物以天然甘草酸单铵盐为主的混合复方制剂天然甘草酸二铵盐天然甘草酸单铵盐强力宁美能甘利欣天然甘草酸手性异构体镁盐第一代第二代第三代第四代甘草酸制剂的研发历程甘草酸家族最新一代天晴甘美通用名：异甘草酸镁注射液 商品名：天晴甘美天然甘草酸的手性差向异构 体镁盐，两种保肝成分的全 新组合肝脏靶向性