恶性肿瘤和血栓

1、关于恶性肿瘤与血栓第一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 静脉血栓与恶性肿瘤 1865年Trousseau即报道静脉血栓出现于恶性肿瘤无症状时。 1965年MD Anderson首先发现子宫颈癌术后发生PE。 1982年MD Anderson开始应用肝素预防恶性肿瘤术后及化疗后DVT和PE。第二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 PE和DVT发生率逐年上升，美国2007年统计上升了3倍,日本2008年统计上升了3.5倍。恶性肿瘤患者的PE和DVT比非肿瘤人群高出6倍。第三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 日本妇产科学会统计1991 2007年十五年中子宫切除患者PE增

2、加了6.5倍，DVT增加了3.5倍。而恶性肿瘤患者的PE发生率为7倍，高出良性疾病16倍。第四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 临床上易形成血栓的恶性肿瘤 各种恶性肿瘤的血栓发生率有明显不同。恶性脑肿瘤、卵巢恶性肿瘤、胰腺癌、大肠癌患者发生率最高，肺癌近年也有所增加,肝癌发生率最低。 日本ACCP资料 10,2008第五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 恶性肿瘤手术切除发生PE是非癌症患者的3倍以上。 子宫体癌、卵巢癌由于清除造成骨盆内静脉压迫和挤压易发生PE和DVT。第六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月抗癌药物 铂类、烷化剂、蒽环 类、紫杉类等细胞因子 GM-C

3、SF，G-CSF，M-CSF，EPO, TPO第七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 中心静脉导管 由于金黄葡萄菌感染也易发生血栓。第八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周。经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（NSCLC)。 给予健泽及顺泊化疗（GC方案）共进行二个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。经上呼吸机治疗无效死亡。第九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 临床诊断：化疗后肺感染，左 心衰竭。 第十张，PPT共四十七页，创作于2022年6月第十一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月第十二张，PPT共四十七页，创作于2

4、022年6月第十三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月第十四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 进行局部解剖 死因：肺静脉栓塞。第十五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 癌症发生血栓基础原因 单核巨噬细胞系统的宿主细胞和癌细胞互相作用，释放细胞因子，造成血管内皮损伤而产生血栓。 肿瘤细胞和单核巨噬细胞相互作用活化了血小板、X因子、因子，形成凝血活酶而产生血栓。 第十六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 肿瘤细胞表达组织因子促进血栓形成。 腺癌细胞的颗粒凝血活酶部分产生促进X因子活化而易产生血栓。 第十七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 癌症对凝血的影响组

5、织因子的表达凝血机制通路激活第十八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月凝血因子上调（因子、纤维蛋白原）血小板增多纤维蛋白溶解减弱第十九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月增加内皮的致血栓性减少生理抑制物下调凝血酶调节蛋白第二十张，PPT共四十七页，创作于2022年6月“高危”的定义VTE 危险评分4 Points: 癌症 3 (ICD codes) 曾患 VTE 3 (ICD codes) 易栓症 3 (FV Leiden; ACLA) 大手术 2 (60 minutes) 卧床 1 (bed rest order) 高龄 4 (70 years) 肥胖 1 (BMI29Kg/m2

6、) HRT/OC 1 (order entry)Kuche N, et al. N Engl J Med,2005;352第二十一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月癌细胞有关的止血调节因子蛋白水解酶膜蛋白/细胞膜关连物质 成长因子 其他凝固系统癌细胞来源蛋白核酸TF，PAR黏蛋白纤溶系统T-PA，PA-，MMP血栓烷uPAR血小板系统可识别凋亡细胞的物质 TF促凝蛋白血管新生系统MMPTFVEGF其他黏蛋白第二十二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成癌细胞 (炎症性细胞因子TNF-,IL-1)血小板激活凝集TF-Fa-FXa活化血管内皮细胞活化

7、TNF-,IL-1白细胞堆积PARPAR纤维蛋白网凝血酶P-selectinIL-8vWF释放PAR凝血酶和PAR活化第二十三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成补体，PAF，LT，IL-8白细胞活化堆积补体活化凝血酶白三烯癌 CD11/CD18，VLA-4，SLX，L-selectinP-selectin，ICAM-1，ELAM-1，VCAM-1癌炎症性细胞因子IL-1，TNF，IFN补体、活性酸素和微循环障碍游走血管内皮细胞活化活化活性酶iNOS破坏血栓红细胞破坏血红素活性酸素第二十四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月血管新生增殖因子血小板

8、活化血管新生抑制因子血液凝固系统和血管增生F2F1+2aa ATAT凝血酶凝血酶原 VEGF receptor 表达 血管生成素产生（内皮细胞） VEGF游离 （血小板） 内皮细胞的通透性增强 血管平滑肌的PDGF，TGFb产生FibrinogenbFGF游离（内皮细胞） PA，PAI游离（内皮细胞） ProMMP2 活化 内皮细胞的增殖 基质、基底膜的分解Fibrin F1+2:prothrombin fragment 1+2，F2:prothrombin fragment 2，AT:antithrombin，aaAT:antianglogenic antithrombin(Thrombos

9、is and Circulation Vol 13，p23，2005）凝血酶第二十五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月血液血管新生 Vol.18,No.10,2008Cancer cellMonocyte/MFibrin ClotDICDVTDIC/MOFMicrothrombi FormationMicrocirculationAT(Liver)T cellFibrin ClotECs damageFaFIL-6PAI-FXFXaFVFFaoxgen free radicalelastaseTMTFTFTFTMTFFXFaFFXaFVTFTFTFIL-1,TNFTFCancer ce

10、llTF TFTFTumor antigenImmunecomplexG-CSF,TNFTFTFECsPMN第二十六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月日本恶性肿瘤妇产外科手术和术后发生肺栓塞（PE)的频率（日本20002004.4） 病例数 （N） 发生病例数 (N) 频度 （%） 子宫体癌胰腺癌食道癌肺癌直肠癌胃癌大肠癌 1,421 78 745 102 305 1,251 1,243 68 3 24 3 5 16 6 4.79 3.85 3.22 2.94 1.64 1.28 0.48 最高 高 高 高 中 中 中第二十七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月消化系统癌症患者发

11、生频率（未预防治疗） 文献循证（%） 循证（%） 子宫体癌 食道癌 胃癌 4.62 3.22 1.11 6.2 0.16 胰腺癌 结肠癌 直肠癌 肝囊癌 肝脏癌 3.85 0.57 1.55 5.8 1.63 2.78 2.5 0.91 合计 1.50 1.53第二十八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月消化系统癌VTE主要病因血流滞留 长期卧床（术后、再发时） 腹水所致血管压迫血管内皮细胞障碍 抗癌剂治疗、放射线治疗 血管新生抑制剂 手术、廓清操作 癌细胞所致血管内皮细胞的抗血栓性能低下凝血系统亢进 术后的高凝状态 癌细胞使血小板的激活 Tumor procoagulant (tiss

12、ue factor 等） 细胞因子（-1，TNF，VEGF）第二十九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月各种恶性肿瘤患者VTE比例 患者特点 危险评分子宫体癌 卵巢癌 胃癌 胰腺癌 2肺淋巴瘤 1睾丸癌 1血小板计数350109/L 1血红蛋白11109/L 1体重指数 35Kg/m2 1Adapted from Khorana, et al. Blood 2008,111:4902-4907第三十张，PPT共四十七页，创作于2022年6月急性静脉血栓栓塞（VTE） 深静脉血栓(DVT) 肺 栓 塞 (PE)第三十一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月VTE治疗指南 （AHS 20

13、08年12月） 起始治疗 皮下注射肝素 逐与VK拮抗剂重叠 再过渡到二级预防治疗 通常需治疗3-12个月。 低分子量肝素未级分肝素磺达肝癸钠（安卓）第三十二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 抗凝治疗基于两种药物，肝素和华法林，它们早在60多年前便已引入。肝素为快速起效的肠外抗凝药，而华法林则是一种可长期使用的有效口服抗凝药。然而，基于这两种药物的局限性，需要抗凝患者的数目大且不断增长，以及凝血系统生物化学的进展，都促使药品工业不断努力开发新的药物。新的肠外抗凝药物包括广泛使用的低分子量肝素、磺达肝癸钠和凝血酶直接抑制剂。第三十三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月新的抗凝血药的

14、药代动力学特性 药 物 代 谢 半衰期 剂 量 监 测 阿加曲班 100% 肝 45min 0.75g/kg/min 1.5-3 .baselinePTT 比伐卢定 75% 蛋白 25min 0.125mg/kg bolus 1.5-2.5 .baselinePTT 25% 肾水解 0.125mg/kg/hr磺达肝癸钠 100% 肾 18hrs 0.1mg/kg once daily 0.5-1mg/L 4hours post-dose 第三十四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月最常见的血栓及其诊断的实验室研究 血 栓 实 验一线检查 因子Leiden 突变 PCR或凝血试验筛查 凝血

15、酶原突变20210 PCR 抗凝血酶缺乏症 显色或凝血试验 蛋白C缺乏 显色或凝血试验 蛋白S缺乏 凝血试验或游离和总蛋白 S抗原的免疫吸附试验 高同型半胱氨酸血症 空腹同型半胱氨酸 高脂蛋白（a） 酶联免疫吸附试验 抗磷脂抗体 磷脂为基础的凝血试验，（PTT、DRVVT 或者Staclot LA） 使用外源性磷脂验证试验的抗体酶联免疫 吸附试验法检测针对心脏和2糖蛋白的IgG 及IgM 因子增高 一步凝血试验，显色法二线检查* 纤维蛋白原异常血症 凝血试验（Clauss法），免疫监测，凝血酶时间 因子、增高 一步凝血试验*如果高度怀疑易栓症且一线检查正常第三十五张，PPT共四十七页，创作于2

16、022年6月血栓形成倾向与凝血激活标志物作为儿童及成人静脉血栓栓塞预后预测因素的引文概括预测因素 预后 成人文献 儿童文献 急起病后36月D二聚体升高 VTE复发，PTS 56-58 5缩略词：VTE，静脉血栓栓塞；PTS，血栓综合征；内在抗凝缺陷 VTE复发 20-23 63纯合子莱顿因子 VTE复发 32，37 63纯合子凝血酶原G20210A VTE复发 凝血酶原G20210A VTE复发 64因子升高 VTE复发，PTS 44 5高半胱氨酸症 VTE复发 48 抗磷脂抗体综合征 VTE复发 50-53 66，69，70各种血栓形成倾向 VTE复发 35，54，55 63 急性D二聚体升

17、高 VTE复发，PTS 5第三十六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 癌症手术患者治疗计划 高龄女性患者进行骨盆内手术后易发生血栓。肝素在癌症术后预防血栓治疗发生PE减少。低分子肝素和肝素预防同样有预防血栓的作用。第三十七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 子宫体癌及卵巢癌患者术前及术后可应用肝素一日三次或一日二次，两者无差别。第三十八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 一般癌症外科手术可给予低分子肝素5000单位，一日一次即可以。2500单位也有效。第三十九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月妇科领域静脉血栓症预防指南 妇产科领域 预防法低危险度30分以内的小手

18、术早期离床、积极活动中危险度激素疗法中患者良性疾患手术（开腹，腹腔镜）弹力袜（ES)间歇性空气压迫法 （IPC）高危险度骨盆内恶性肿瘤根治术静脉血栓塞栓症或者既往有血栓性因素的良性疾患手术肝素或低分子肝素 （LDH)最高危险度静脉血栓栓塞症血栓性因素的恶性肿瘤手术IPC+LDH或ES+LDH第四十张，PPT共四十七页，创作于2022年6月关于日本症状性肺塞栓症致死性肺塞栓症的频度（未预防治疗）症状性肺塞栓症 （%） 致死性肺塞栓症 （%）妇产科领域胸部外科领域腹部外科领域胸腹部外科领域 3.72 1.15 0.32 0.18 1.1 0.34 0.03 0.07第四十一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月肝脏乳房 甲状腺 血液肿瘤 脑 肺 子宫 消化管 卵巢 肾脏 前列腺 胆囊 膀胱 肾上腺95% confidence interval PE的频度（%）恶性肿瘤PE合并频度024680.773.035.39第四十二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月恶性肿瘤化疗后预防VTE