慢性病毒性肝炎诊治进展

1、关于慢性病毒性肝炎的诊治进展第一张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月肝 炎以肝脏炎症和功能障碍为特征的疾病非感染性 中毒性：酒精、药物、化学、生物 免疫性：自身免疫性肝病-自身免疫性肝炎 原发性胆汁性肝硬化 硬化性胆管炎感染性寄生虫、原虫:血吸虫、肝吸虫、阿米巴病、疟疾细菌: 伤寒、败血症病毒: YFV, CMV, EBV, HSV secondary effect Hepatitis viruses Viral Hepatitis第二张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月 病毒性肝炎 由肝炎病毒所致以肝脏炎症和肝细胞坏死为特征的一组感染性疾病 临床特点： 乏力 食欲减退、恶

2、心、呕吐 黄疸 肝脾大 肝功异常 (e.g ALT , AST )第三张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月肝炎病毒 Hepatitis A virus (HAV) 甲型肝炎 Hepatitis B virus (HBV) 乙型肝炎 Hepatitis C virus (HCV) 丙型肝炎 Hepatitis D virus (HDV) 丁型肝炎 Hepatitis E virus (HEV) 戊型肝炎 - Hepatitis G virus /GB virus-C (HGV/GBV)? Transfusion transmitted virus (TTV)?第四张，PPT共一百二十四

3、页，创作于2022年6月病毒性肝炎的类型HAV甲肝HEV戊肝HDV丁肝HBV 乙肝急性肝炎重症肝炎慢性肝炎原发性肝细胞癌肝硬化肝纤维化HCV丙肝第五张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月 Hepatitis B - HBV42nm, enveloped spherical particleThree forms: Big spherical(Dane particle): 42nm Small spherical: 22nm spherical Filamentary: 22nm/100-1000nm Hepadnaviridae family which include HBV, W

4、HV, GSHV, DHBVEtiologyEtiology第六张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月Danes particleHBsAgHBcAgHBV DNADNAP第七张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月 Hepatitis B virus (HBV) 10 antigenic subtypes(mainly adw, adr, ayw, ayr) 4 antigen antibody system HBsAg anti-HBs HBeAg anti-HBe HBcAg anti-HBc(Ig M & Ig G) HBxAg anti-HBx Partially do

5、uble-stranded DNA (HBV DNA)Very strong resistance Inactivation needs 10010 or 6510hEtiologyEtiology第八张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月Hepatitis B virusHBsAg major envelope polypeptideHBsAg middle envelope polypeptideHBsAg large envelope polypeptideHBcAg polypeptideHBV DNA polymeraseHBV terminal proteinHBV plu

6、s strand RNA primerHBV DNA第九张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月3.5kb RNA2.4kb RNA2.1kb RNA0.7kb RNAX-ORFP-ORFS-ORFPS1-ORFC-ORFPC-ORFHBV DNA0.81.62.43.2/0.0(3.2kb)PS2-ORFSpPSpCp/Enh2Xp/Enh1 HBV genome is a 3.2Kb partially double-stranded DNA with 4 promoters/4 ORFs第十张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月ExtracellularIntracellu

7、larEndocytosisFusion withNUCLEUSENDOPLASMICRETICULUMGOLGIAPPARATUS3.5kb RNA2.4kb RNA 0.7kb RNAHBcAg,Pol,HBeAgHBsAg (P43/GP46)HBsAg (P25/GP28,GP33/GP36)HBxAgTRANSPORTVESICLEHBVNucleocapsidDNARNAHBeAg (P22)HBeAg(P18)HBsAg (P25,P31,P43)22nm particleplasma membraneReceptor2.1kb RNA HBV is replicate thro

8、ugh reverse transcription 第十一张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月There are 350 millions chronic HBV infected patients in the world我国属HBV感染中-高流行区一般人群的HBsAg阳性率为7.18%7.18%第十二张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月乙型肝炎是严重危害人类健康的传染病 慢性HBV携带者：3.5亿(中国:9300万)慢性乙肝患者： 2千万 1020% 肝硬化 1 5 肝癌全球死于HBV感染相关疾病: 100万人/每年中国：28万人/每年第十三张，PPT共一百二十四页，创

9、作于2022年6月HBV传播的主要途径 经输血或血液制品：已较少发生 母婴传播的主要方式：围生 (产) 期传播 经皮肤黏膜传播主要发生于： 使用未经严格消毒的医疗器械 侵入性诊疗操作和手术 以及静脉内滥用毒品等 其他：如修足、纹身、扎耳环孔、共用剃须刀 医务人员工作中的意外暴露 与HBV阳性者性接触：第十四张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月无血液暴露的接触，如： 同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品) 握手、拥抱 同住一宿舍 同一餐厅用餐 共用厕所等经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播： 未被证实 日常工作或生活接触一般不会传染HBV第十五张，PPT共一百二十四页，创作于2022

10、年6月HBV研究进展 基因变异： 前C区和基本核心启动子 (BCP) 变异：HBeAg阴性变异株 P基因变异：各种耐药变异，在拉米夫定治疗中，最常见的是YMDD变异 S基因变异：可导致隐匿性HBV感染 (occult HBV infection) 基因型： 根据HBV全基因序列差异8%或S区基因序列差异4% 目前HBV分为AH 8个基因型，各基因型又可分为不同基因亚型 与病情及治疗反应可能相关 准种(quasispecies)： 以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种 第十六张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月第十七张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月 Hepatit

11、is C - HCVfirst virus identified by molecular biology technique (1989, HCV cDNA)40-60nm, double-shelled spherical particle9.6Kb single-stranded, positive RNA virusFlaviviridae familyOne antigen-antibody system HCAg: very low in serum, detectable in liver Anti-HCV: marker for HCV infectionHCV RNA: in

12、dicator for active infection EtiologyEtiologyEnvelope 1 & 2 protein complexNucleocapsid (core) protein RNA genome第十八张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月HCV RNA genome organization and polyprotein maturation3UTR5UTR 9.600 ntRNA:Proteins:Unknown cellular proteaseHost cell signalaseCleavage site for: NS2/3 protease

13、NS3 proteaseCE1E2p7Structural proteins S4B4A325A5Bp21gp31gp70p7Non- structural proteins NSp23p69P56/58p27p8p70NucleocapsidEnvelopesNS2/3ProteaseNS3ProteaseHelicaseProteaseCo-factor?NS5BRNA-dependentRNA polymeraseIon channel ?第十九张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月Hypothetical model of the HCV viral life cycleNuc

14、leusNS3-5B complexNS2(+) RNA(+) RNA(-) RNATranslationProcessing RNA replicationERGolgiProgeny virus releaseHCV virus attachment InternalizationCoreE1E2p7 VirionmorphogenesisHCV is replicates by RNA-dependent RNA polymerase第二十张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月HCV Infection: Worldwide Prevalence全球HCV的感染率约为3，估计约1

15、.7亿人感染了HCV 我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2(1992年）(目前应该是低于该水平）丙型肝炎：全球性健康问题第二十一张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月血液传播 经输血和血制品传播: 自1992年对献血员筛查抗-HCV后 该途径得到了有效控制, 但 经破损的皮肤和黏膜传播: 这是目前最主要的传播方式 性传播 母婴传播 部分HCV感染者的传播途径不明 目前经过血源的管理，丙肝发病率应当有所下降但有大量病人未被发现和治疗我国丙型肝炎传播途径第二十二张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月HCV研究进展 基因变异与准种(quasispecies)： 易变异，易产生准种，外

16、膜蛋白高变使疫苗研制困难 基因型： 目前可分为6个基因型及不同亚型 阿拉伯数字表示基因型，小写的英文字母表示基因亚型(如1a、2b、3c等) 基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70以上 与干扰素治疗反应密切相关 NS3和NS5B蛋白是抗病毒治疗的重要靶位 第二十三张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月 Hepatitis D - HDV35-37nm spherical particle 1.7Kb single-stranded negative RNA folded itself and appears rod-likeEtiologyEtiology第二十四张，PPT共一百

17、二十四页，创作于2022年6月HBsAgRNAHDV antigenSurface: HBsAgCore: HDAg & HDV RNADefective virus requires the presence of HBV for its replication one antigen-antibody system HDAg: Anti-HDV: anti-HDV IgM anti-HDV IgG第二十五张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月Co-infection: at the same time as HBV infection Super-infection: after

18、HBV infection The risk factors for HDV infection are similar to those for HBV infection (blood or blood products, IVDU)EtiologyEtiologyEpidemiologyHDV only infects people who also have hepatitis B第二十六张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月Hepatitis D is the rarest form of viral hepatitis第二十七张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月H

19、DV RNA滚环式复制环状基因组RNARNAP重复抗基因组分子裂解正股RNA分子环化抗基因组RNA转录环状基因组RNA自我剪切图 HDV RNA滚环式复制 G：基因组RNA，AG：抗-基因组RNA，X：G和AG分子链被RNA自身裂解点 第二十八张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月Summary (Transmission/infection) Virus Envelope Transmission Chronic HCC HAV No Fecal-oral No No HBV Yes Blood Yes Yes HCV Yes Blood Yes Yes HDV Yes Blood

20、Yes Yes HEV No Fecal-oral No No HGV Yes Blood Yes Yes 第二十九张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月经血传播有关的重要疾病艾 滋 病 丙 肝 乙 肝母婴传播输血传播性 传 播+第三十张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月发病机理宿主免疫（特别是细胞免疫）反应介导的 肝细胞损伤 HAV, HBV, HCV, HDV, HEV病毒直接造成肝细胞损伤 (cytopathic effects) HCV, HDV, HAV?免疫复合物介导的组织损伤 如：HBV，HCV感染的肝外表现第三十一张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月

21、HBV感染的自然史 HBV感染后持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素免疫耐受期免疫清除期非活动或低（非）复制期（可以再活跃）第三十二张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月第三十三张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月HBV发病机理中许多问题仍有待阐明HBV的嗜肝机理 肝细胞膜特异受体、肝特异性HBV基因转录与复制HBV的慢性化机理 免疫耐受，病毒变异，细胞因子HBV致肝纤维化、肝硬化机理 发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、 ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等 HBV致HCC机理 发生HCC

22、的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、 持续的肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBV DNA持续高水平、HCC家族史等 第三十四张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月肝细胞变性、坏死，伴不同程度的炎细胞侵润和肝细胞再生 变性：Ballooning degeneration（气球样变性） Eosinophilic degeneration（嗜酸样变性）坏死：typical hepatitis - spotty and focal necrosis （点状坏死和灶性坏死） severe hepatitis - piecemeal necrosis （碎屑性坏死，P

23、N） bridging necrosis( cirrhosis) （桥形坏死，BN） fulminant hepatitis-multi-lobular necrosis massive necrosis 肝炎的典型病理改变第三十五张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月A: acidophilic degeneration of hepatocyteB：Kupffers cellAcute Viral Hepatitis 第三十六张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月A：portal tract area B：Liver lobularChronic hepatitis(mil

24、d)第三十七张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月肝纤维化无肝硬化时的纤维间隔 汇管区纤维化（胶原纤维从汇管区向外周肝细胞扩展并包绕）第三十八张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月肝硬化（大体照片）肝硬化（大体照片 小视野）肝硬化（染色后低倍镜照片）第三十九张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月 慢性肝炎的分级分期标准炎症活动度（G）纤维化程度（S）G汇管区及周围小叶内S纤维化程度0无炎症无炎症0无1汇管区炎症变性及少数点，灶状坏死灶1汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内纤维化2轻度PN变性，点、灶状坏死或嗜酸小体2汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留3中度PN变

25、性、融合坏死或见BN3纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化4重度PNBN范围广，累及多个小叶（多小叶坏死）4早期肝硬化根据炎症活动度及纤维化程度分别分为14级（Grade，G）和14期（Stage，S） 目前国际上常用Knodell HAI 评分系统亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等评分系统或半定量计分方案了解肝脏炎症坏死和纤维化程度，以及评价药物疗效 第四十张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月病毒性肝炎的临床分型急性（黄疸型及无黄疸型）慢性（轻、中、重度）重型（急重、亚急重、慢重）淤胆型肝炎后肝硬化第四十一张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月慢性肝炎的

26、程度划分 轻度慢性肝炎：G12，S02中度慢性肝炎：G3，S13重度慢性肝炎：G4，S24第四十二张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月慢性病毒性肝炎的临床表现症状：乏力，纳差，腹胀，肝区痛体征：肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、黄疸、肝脏质地变硬，脾肿大等病原：HBV、HCV、HDV肝功：TB、ALT/AST波动或持续升高 血清白蛋白降低/球蛋白增高，凝血酶原活性降低 B超、肝活检第四十三张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月Dark urine sample第四十四张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月Jaundiced sclera (yellow eye)第四十五张，PP

27、T共一百二十四页，创作于2022年6月Jaundiced skin (yellow skin)第四十六张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月Palmar erythema(“Liver hands”)第四十七张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月Varicose veinAscites第四十八张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月Liver biopsy第四十九张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月慢性肝炎的临床诊断肝炎病程或血清病毒标志物阳性 超过6个月有确切慢肝体征和/或肝功异常肝活检病理报告提示慢肝许多患者（携带者）无明显症状体征在体检时发现第五十张，PP

28、T共一百二十四页，创作于2022年6月慢性肝炎的临床分型轻度：少或无症状，轻度肝功异常中度：有相应症状和体征，肝功反复异常重度：有明显症状和确切体征，肝功明显异常 可有代偿期肝硬化的特点 （白蛋白低于32g/L， TB大于5倍正常值） （ PTA为40%60% ，胆碱酯酶2500U/L） 第五十一张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月慢性肝炎的病原学诊断 肝炎病毒标志物检测可明确病因诊断 如血清: HBVm、HBV DNA 抗HCV、HCV RNA HDAg、 抗HDV等 肝组织：HBsAg、HBcAg、HBV DNA HCVAg等第五十二张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月

29、HBV感染的诊断血清学检测： HBVm: HBV血清学标志(两对半） 血清病毒学检测： HBV DNA定性和定量检测 HBV基因分型 HBV 耐药突变株检测 组织病毒学检测： HBsAg HBcAg HBV DNA 第五十三张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月乙肝两对半及其意义 感染（过）与否？ 病毒存在与否？ 病毒存在状况？ 有无传染性？（与HBV DNA结合） 有无免疫力？HBsAg Anti-HBsHBeAg Anti-HBe Anti-HBc 第五十四张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月HBsAg +HBeAg +HBsAb -HBeAb -HBcAb +大三阳HB

30、sAg +HBeAg +HBsAb -HBeAb -HBcAb -病毒复制 具有传染性双抗原阳性第五十五张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月HBsAg +HBeAg -HBsAb -HBeAb +HBcAb +小三阳HBsAg +HBeAg -HBsAb -HBeAb -HBcAb +病毒停止复制或复制水平低不再具传染性或传染可能性小但如为HBV-DNA阳性，则有复制和传染性！小二阳第五十六张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月HBsAg -HBeAg -HBsAb +HBeAb -HBcAb -HBsAg -HBeAg -HBsAb +HBeAb -HBcAb +HBsAg

31、 -HBeAg -HBsAb +HBeAb +HBcAb +接种乙肝疫苗成功或乙肝病毒感染恢复期对乙肝已有免疫力第五十七张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月HBsAg -HBeAg -HBsAb -HBeAb +HBcAb +既往感染单独抗HBc阳性不是传染性的指标HBsAg -HBeAg -HBsAb -HBeAb -HBcAb +但需注意隐匿性慢性乙肝（HBV DNA阳性）第五十八张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月HBsAg -HBeAg -HBsAb -HBeAb -HBcAb -未感染乙肝但为易感者第五十九张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月HBV DN

32、A定性和定量检测反映病毒复制情况或水平 评价疾病活动度（活动与非活动） 筛查抗病毒治疗的对象 判断疗效第六十张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月HCV感染的诊断 血清抗HCV（ELISA):不是保护性抗体 无法确定现症或既往感染 血清HCV-RNA (定性、定量、基因型， RT-PCR） 现症感染，病毒复制 抗病毒治疗的指征 抗病毒治疗疗程参考和疗效判断 肝组织HCAg、HCV RNA 不常使用第六十一张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月HDV感染的诊断 HBsAg（重叠感染或合并感染） 血清HDAg 、抗HD or抗HD -IgM HDV RNA 肝组织HDAg、 HDV

33、 RNA第六十二张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月反映肝细胞损伤指标： ALT，AST肝脏严重损害指标： TB：与肝细胞坏死程度有关 PT及PTA：判断疾病进展及预后有较大价值 胆碱酯酶：反映肝脏合成功能 血清白蛋白及白球比值：反映肝脏合成功能 AFP：明显升高往往提示HCC（需综合分析）生化学检查 第六十三张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月肝炎病例的命名（2000年病毒性肝炎防治方案）临床分型与病原学分型相结合肝组织病理学检查结果附后例：1. 病毒性肝炎，甲型，急性黄疸型 2. 病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型重叠）， 慢性（中度），G2S3 3. 病毒性肝炎，丙型，慢

34、性（轻度），G2S0 4. 慢性肝炎，病原未定 第六十四张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月慢性HBV感染的诊断携带者慢性乙肝HBeAg-乙肝乙肝肝硬化乙肝相关肝癌隐匿性慢性乙肝HBV携带者(HBV DNA+)非活动性HBsAg携带者(HBV DNA)轻、中、重活动期和静止期代偿期失代偿期HBeAg+乙肝慢性乙型肝炎防治指南（2005年11月）第六十五张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月慢性病毒性肝炎目前无特效的治疗药物应根据病人具体情况采用一般治疗与药物治疗相结合的综合性治疗方案 慢性肝炎的治疗历经： 休息营养疗法（20世纪60年代） 保肝护肝治疗（70年代） 免疫调节治

35、疗（80年代） 抑制炎症治疗（90年代初） 抗病毒治疗（90年代末） 慢性肝炎的治疗原则第六十六张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月休息营养疗法作为慢性肝炎治疗的基本辅助方法合理饮食 适当休息 心理平衡 慢性肝炎的一般治疗第六十七张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月 抗病毒治疗 免疫调节治疗 抗炎保肝降酶治疗 抗纤维化治疗 对症治疗 慢性肝炎的主要治疗措施抗病毒治疗是关键只要有适应证且条件允许就应进行规范的抗病毒治疗第六十八张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月Yang HI, et al. N Engl J Med, 2002累计发生率(%)01 2 3 4 5

36、6 7 8 9 10HBsAg(+), HBeAg(+)HBsAg(+), HBeAg(-)HBsAg(-), HBeAg(-)乙型肝炎与发生肝细胞癌的危险性（台湾11 893例男性乙肝进展及肝细胞癌发生的研究）121084206年限RR = 60.2RR = 9.6持续抗病毒是主战场为什么要抗病毒治疗？第六十九张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月HBV DNA水平与肝癌的相关性 Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35)test of trend p 0.01(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访)第七十张，PPT共一百二十四页，创作于20

37、22年6月乙肝抗病毒治疗时机抗病毒治疗必须选择在免疫清除期Nature history of HBV. EASL CHB consensus 2002HBsAg(+)Lok A N Engl J Med, Vol. 346, No. 22第七十一张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月第七十二张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月抗病毒治疗应答的关键因素之一是治疗前患者的免疫状态Nature history of HBV. EASL CHB consensus 2002尽管血清病毒载量高，应当进行抗病毒治疗 但现有的治疗方法往往难以取得良好应答 主张密切观察、等待时机免疫耐受期第

38、七十三张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月抗病毒治疗应答的关键因素之一是治疗前患者的免疫状态Nature history of HBV. EASL CHB consensus 2002病毒和机体免疫系统反复相互作用导致疾病持续进展急需接受治疗的重要时期免疫清除反应又为取得持续应答奠定了基础是抗病毒治疗的最佳时机免疫清除期第七十四张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月抗病毒治疗应答的关键因素之一是治疗前患者的免疫状态Nature history of HBV. EASL CHB consensus 2002无病毒复制期： 一般不需抗病毒治疗部分终末期肝病患者： 仍有一定程度的病

39、毒复制 尽管已经错失抗病毒治疗的最佳时机 但仍然可以考虑进行抗病毒治疗 第七十五张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月 在病毒复制活跃 HBVm “大三阳”或“小三阳” 同时HBV DNA阳性 病人对入侵的病毒有一定免疫清除反应对肝功能正常的所谓无症状携带者通常没有反应故国内外均不主张对携带者进行抗病毒治疗抗病毒治疗应特别注意用药的时机第七十六张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月HBV DNA 105 拷贝/m l (HBeAg阴性为 104)ALT 2ULN 如用干扰素，ALT10ULN，血TB2ULNALT 2 ULN，但肝组织学炎症Knodell HAI 4或G2 注意

40、排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常慢性乙肝的抗病毒治疗的一般适应证第七十七张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月 最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 改善生活质量和延长存活时间 慢性乙型肝炎的总体治疗目标（中国慢性乙肝防治指南）尽管目前的治疗手段只能达成长期抑制病毒复制但临床结局仍优于不治疗第七十八张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月 干 扰 素：普通IFN PegIFN 核苷类似物：拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定 胸腺肽

41、和其他免疫调节剂 传统中药和其它草药抗HBV治疗药物干扰素和核苷类似物是目前公认较有效的抗HBV药物第七十九张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月HBV通过逆转录机制复制第八十张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月干扰素 1991抗病毒药物的出现慢性乙肝治疗药物和诊断技术的进展聚乙二醇干扰素 2005替比夫定 2006拉米夫定 1998阿德福韦 2002恩替卡韦 2005ALT血清学HBV DNA (PCR)HBV DNA (杂交法)实验室检测方法的发展HBV DNA (实时 PCR)替诺福韦 2008HBV DNA(Tagman)HBsAg HBeAg(定量)治疗方案必须整合

42、诊断、监测和治疗过程中的变化第八十一张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月新型治疗药物 + 诊断进展: 不断发展的指南2001200520072004200620082003APASL7AASLD9US Treatment Algorithm10APASL11US Treatment Algorithm8US Treatment Algorithm5AASLD6EASL4APASL3AASLD21. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol. 2000;15:825-841. 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatol

43、ogy 2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3-S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87-106. 6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857-861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489; 8. Keeffe EB, et al. Cli

44、n Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962. 9. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507-539. 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 11. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263-283. 12. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 13. Sorrell MF, et al. Ann Intern Med 2009;150:104-110.2

45、000APASL1NIH132009EASL12西安方案14中国指南15第八十二张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月 单项应答病毒学应答 (virological response) 血清学应答 (serological response) 生化学应答 (biochemical response) 组织学应答 (histological response)抗病毒治疗应答的分类联合应答 (combined response)完全应答 (complete response, CR) 部分应答 (partial response, PR) 无应答 (non- response, NR) 时

46、间顺序应答初始或早期应答 (initial or early response) 治疗结束时应答 (end-of-treatment response)持久应答 (sustained response)维持应答 (maintained response) 反弹 (breakthrough) 复发 (relapse)怎样判定抗病毒疗效？规范了应答标准第八十三张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月 普通IFN ： 5 MU 隔日1次，皮下注射，疗程至少1年 PegIFN -2a: 180 g 每周1次，皮下注射，疗程至少1年 PegIFN -2b: 1.0-1.5 g/Kg 每周1次，皮下

47、注射，疗程至少1年干扰素治疗 注意干扰素使用的副作用和适应症第八十四张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月核苷(酸)类似物拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定第八十五张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月HBsAg 衣壳部分双链 DNA拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定A(n)有感染性的HBV颗粒(-)-DNA有感染性的HBV颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因组 mRNA核苷(酸)类似物的作用机制第八十六张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月拉米夫定贺普丁可快速、持续抑制乙肝病毒的复制安全性良好进入国家基本用药目录和本省社保目录用药经验丰富价格相对便宜缺

48、点：耐药率高，早拉米夫定 (lamivudine) （每日口服100 mg） 第八十七张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月阿德福韦酯持续抑制乙肝病毒复制长期治疗耐药变异发生较少较晚可有效治疗拉米夫定耐药患者，不加量安全性良好适应证宽（肝炎肝硬化）相对价廉（贺维力）、价廉（代丁、名正）缺点：短期抑制病毒不如LAM及ETV 需注意肾功阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil) （每日口服10 mg） 第八十八张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月恩替卡韦(博路定)可快速、持续抑制乙肝病毒的复制安全性良好长期治疗耐药变异发生罕见可治疗拉米夫定耐药患者，需加量缺点：价格较贵

49、 拉米夫定耐药患者使用后耐药率较高恩替卡韦 (entecavir) （每日口服0.51 mg） 第八十九张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月90替比夫定(LdT，素比伏)可快速、持续抑制乙肝病毒的复制安全性良好,是FDA批准的妊娠B级核苷类似物价格居中缺点：长期治疗耐药变异发生不少见替比夫定 (Telbivudine) （每日口服600mg） 第九十张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月抗病毒作用长期用药维持应答免疫调节和抗病毒双重作用相对固定的疗程完全应答者较稳定长期用药获得维持应答拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定有限疗程获得持续应答干扰素治疗中多见 根据当前的乙型肝炎治疗

50、现状可选的治疗方案主要为两种 第九十一张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少少数病人可出现HBsAg转阴需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者第九十二张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月对慢性HBV携带者，如肝组织学G2者，需抗病毒治疗 如肝炎病变不明显或不愿做肝，建议暂不治疗 对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗上述两类携带者均应

51、每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦ALT2ULN，可开始治疗 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者一般暂不治疗、需定期监测、必要时肝穿第九十三张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月 监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 中国指南对核苷(酸)类似物长期治疗疗程的建议3912151821242730（月）6基本疗程1年评价疗效（至完全应答）巩固阶段HBeAg阳性CHBHBeAg阴性CHBHBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月 1年时完全应答者最短疗程： H

52、BeAg阳性CHB者24月 HBeAg阴性CHB者30月第九十四张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生核苷（酸）类似物：无固定疗程，需长期应用干 扰 素：因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能 应十分慎重 如认为有必要，宜从小剂量开始代偿期乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗第九十五张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月特别注意：抗病毒治疗只能延缓疾病进展 但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局干扰素治疗可导致肝衰竭，属禁忌证 对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者 在知情同意的基础上，可给予耐药发生较低的核苷（酸）类似物治疗 但不可随意

53、停药一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物失代偿期乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗第九十六张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗 (特别是肾上腺皮质激素) 的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常， 也应在治疗前至少1周开始服用核苷（酸）耐受类似物化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定停药时间； 对拉米夫定耐药者，可加用阿德福韦酯或改用恩替卡韦；核苷 (酸) 类药物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者第九十七张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月于肝移植

54、术前13个月开始服用核苷（酸）类似物术中无肝期加用HBIG，术后长期使用核苷（酸）类似物和小剂量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 但理想的疗程有待进一步确定 对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物HBV感染相关疾病的肝移植患者第九十八张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月HBV基因组的变异具有重要的临床意义第九十九张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月P区变异常导致HBV对核苷类似物耐药第一百张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月目前已知不同核苷类药物的耐药位

55、点845 a.a. 终末蛋白间隔区POL/RTRNaseHABCED 1183349 (rt1)692 (rt 344)YMDDF_V_LLAQ_I(G)II(F) 拉米夫定耐药 L80V/I L180M M204V/I （A181V）替比夫定耐药 L180M M204I阿德福韦耐药V84M A181T/V V214A N236T S85A Q215S恩替卡韦耐药 S184G S202I M250VLDVr（204V+L180M) + I169TAllen MI. Hepatology. 1998;27:1670-1677. Qi X. 57th AASLD, October 27-31, 2

56、006. Schildgen O. N Engl J Med. 2006;354:1807-1812. Tenney D. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3498-3507. 第一百零一张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月核苷类药物治疗核苷初治患者耐药发生率基因型耐药或耐药导致的病毒学反弹*拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦为基因型耐药发生率,替比夫定为因耐药发生的病毒学反弹发生率EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.J Hepatol 50 (2

57、009)17第一百零二张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月耐药变异的定义基因型耐药（genotypic resistance） 在抗病毒治疗中出现的基因变异表型耐药（phenotypic resistance ） 体外试验证实耐药临床耐药（clinical resistance ） 有基因变异、病毒突破及ALT增高应重视：预防、减少、正确处理耐药的发生 第一百零三张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月Si Ahmed et al. Hepatology 2000;32:107888600500200150100500876543061218243036月数42病毒学突破PCR

58、 assayMMVMM/VVLMVL/MMVMM/VVLMVMVVCodon 180Codon 204Codon 207MVVALT (U/L)HBV DNA log copies/mL临床学耐药出现耐药的动态变化：基因型耐药、病毒学突破和临床耐药基因型耐药第一百零四张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月HBV 抗病毒治疗:交叉耐药谱M204VV173LA181VM250V L180MA184GS202IN236TM204ILAMADVETVLdTFTC第一百零五张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月现有耐药管理方案监测开始抗病毒治疗预防挽救预测抢在病毒突破之前+HBV DNA

59、的监测十分重要！第一百零六张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月怎样预防HBV的耐药？避免不必要的治疗尽量选用耐药率低的药物（或联合治疗）密切监测病毒学应答情况早期治疗无应答的患者改用其他药物治疗提高患者用药的依从性第一百零七张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月第一百零八张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月慢乙肝抗病毒治疗策略HBV感染如不经治疗将会不断进展 在适当指征及时机下应尽可能早期治疗长期抑制病毒复制，可以阻止肝病的进展 (肝硬化及肝细胞癌)联合治疗将是未来的发展方向 方案有待临床研究和优化第一百零九张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月是慢性乙型肝

60、炎治疗的重要手段之一但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法胸腺肽1: 可增强非特异性免疫功能 不良反应小，使用安全 对于有抗病毒适应证 不能耐受或不愿接受干扰素和核苷 (酸) 类似物治疗免疫调节治疗第一百一十张，PPT共一百二十四页，创作于2022年6月肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础如能有效抑制肝组织炎症有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展目前治疗慢性肝炎的“保肝”药物种类很多 但针对性？作用及疗效? 临床滥用“保肝”药很常见应全面掌握病情遵照循证医学观点合理选用方案 不宜同时应用多种抗炎保肝药物以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应 抗炎保肝治疗是综合