生物药剂动力学：第十四章 药物动力学在新药研究中的应用

1、第 十 四 章 药物动力学在新药研究中的应用HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 新药开发研究中的药物动力学研究 生物利用度与生物等效性评价 缓、控释制剂设计与评价的药物动力学原理教学内容： HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE认识新药发现、开发的风险淘汰过程的残酷性目 前，新药淘汰的分类： 疗 效 10% - 20% 毒 性 30% - 40% 药物动力学 30%- 40% 商业因素 10% HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE第 一 节 新药药物动力学研究的内容HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE一、药物动力学

2、在新药研究开发中的作用二、新药临床前药物动力学研究三、新药临床药物动力学研究 四、新药药物动力学研究中生物样本测定方法五、计算机在药物动力学研究中的应用六、临床前药物动力学研究实例Efficacy HitsNEW DRUGCompound for development(CD)Optimized leadgo or no go decision R&DINDNDA研究和发现临床前实验临床实验新药研发的三大任务 药 效 Efficacy/Pharmacodynamics 安 全 Safety/Toxicology 药物代谢动力学 Drug metabolism/Pharmcokinetics一、

3、药物动力学在新药研究开发中的作用Efficacy HitsNEW DRUGCompound for development(CD)Optimized leadgo or no go decision R&DINDNDA研究和发现临床前实验临床实验研究和发现阶段 能否被吸收？ Permeability 能否被代谢？ Metabolic Stability 代谢产物？ Metabolite Identification 代谢途径？ Pathway Identification 对其他药物的影响？ Drug-drug Interaction一、药物动力学在新药研究开发中的作用Efficacy Hit

4、sNEW DRUGCompound for development(CD)Optimized leadgo or no go decision R&DINDNDA研究和发现临床前实验临床实验临床前阶段 生物利用度 Bioavailability 血浆浓度的线性和非线性 Dose escalation & Proportionality 多次给药和体内蓄积 Multiple dose & Accumulation 吸收和排泄方式 Mass Balance 体内分布 Distribution 从动物代谢推算人体代谢 Extrapolation一、药物动力学在新药研究开发中的作用Efficacy H

5、itsNEW DRUGCompound for development(CD)Optimized leadgo or no go decision R&DINDNDA研究和发现临床前实验临床实验临床阶段 阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态 变化规律。 健康志愿者 目标适应症患者 特殊人群临床制定合理用药方案的依据一、药物动力学在新药研究开发中的作用Efficacy HitsNEW DRUGCompound for development(CD)Optimized leadgo or no go decision R&DINDNDA研究和发现临床前实验临床实验药物临床试验质量管理规范

6、Good Clinical Practice（GCP） 药品非临床研究质量管理规范Good Loratory Practice（GLP） 一、药物动力学在新药研究开发中的作用二、新药临床前药物动力学研究（一）试验对象的选择（二）试验样品的要求（三）试验方案的设计（四）药动学参数的计算（五）临床前药物动力学研究内容HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE三、新药临床药物动力学研究（一）受试者选择（二）受试药物的要求（三）试验方案的设计（四）试验结果处理与报告HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 四、新药药物动力学研究中生物样本测定方法（一）生物样本分析的意义与

7、特点（二）生物样本检测的方法（三）生物样本检测方法的评价指标与要求 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 五、计算机在药物动力学研究中的应用1、3P87/3P97实用药动学计算程序2、新药统计软件NDST3、药物动力学和生物药剂学程序包PKBP-N14、NONLIN 软件5、NOMEN 软件第二节 生物利用度与生物等效性评价 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE一、生物利用度的概念（bioavailability） 生物利用度是指剂型中药物被吸收进入血液的速度与程度。生物利用程度（extent of bioavailability）生物利用速度（rate

8、 of bioavailability） HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 绝对生物利用度（absolute bioavailability，Fabs)是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值。 相对生物利用度（relative bioavailability，Frel）又称比较生物利用度（comparative bioavailability)是指同一种药物不同制剂之间比较吸收程度和速度而得到的生物利用度。 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE T 与 R 分别代表受试制剂与参比制剂，iv 代表静脉注射给药，D 表示给药剂量 HUBEI UNIVE

9、RSITY OF MEDICINE 二、生物等效性与生物等效性评价 中国药典2005版生物等效性的定义为：一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给予相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。AUC Cmax tmax HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 1、药学等效性（pharamceutical equivalence) ： 如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可认为它们是药学等效的。 2、治疗等效性（therapeutic equivalence)： 如果两制剂含有相同的活性成分，并且在临床上显示

10、相同的安全性和有效性，则可认为两制剂具有治疗等效性。 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE3、基本相似药物（essentially similar product) ： 如果两个制剂具有等量，且符合同一质量标准的药物活性成分，具有相同剂型、并且经过证明具有生物等效性，则两个制剂可以认为是基本相似药物。 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（二）生物等效性评价方法 1、临床随机对照试验评价方法：采用100对病例的临床随机对照试验进行评价 2、生物利用度评价方法：采用18例受试者的生物利用度比较试验进行评价。 HUBEI UNIVERSITY OF MEDI

11、CINE三、生物利用度的研究方法（一）血药浓度法（二）尿药法（三）药理效应法 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（一）血药浓度法 药物的吸收量为应等于给药剂量乘以吸收分数 f制剂的生物利用度为： 若给予试验制剂与参比制剂后机体的清除率不变、给予剂量相等，则：若剂量不相等，则 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 若药物吸收后很快生物转化为代谢物，无法测定原形药物的血药浓度时间曲线，则可通过测定血液中代谢物浓度来进行生物利用度研究，但是测定的代谢物最好为活性代谢物 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE四、影响生物利用度试验的因素五、生

12、物利用度研究的基本要求1、研究单位的基本要求2、供试品的基本要求3、参比制剂的要求4、检测方法的选择与评价5、对受试对象的要求6、试验设计7、洗净期确定8、给药剂量与方法9、采样点的确定10、试验中的医学监护11、结果处理方法六、生物等效性统计分析方法（一）等效性检验标准（二）方差分析（三）双单侧t检验法（四）90%置信区间分析 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE七、生物利用度研究示例 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE八、生物利用度研究的新课题与进展（一）生物利用度研究的新对象1、大分子药物2、手性药物3、中 药4、内源性物质5、新型给药系统 HU

13、BEI UNIVERSITY OF MEDICINE（二）关于个体生物等效性（三）关于吸收速度的评价（四）生物利用度群体药动学求算 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE第三节 缓、控释制剂设计与评价的药物动力学原理一、缓释与控释制剂的药物动力学设计二、缓、控释制剂的临床前评价三、缓、控释制剂的人体生物利用度评价四、体外试验与体内试验的相关性评价 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE一、缓释与控释制剂的药物动力学设计（一）缓、控释制剂对药物的一般要求（二）缓释与控释制剂的药时关系（三）缓、控释制剂设计的生物药剂学原理（四）缓、控释制剂的剂量设计 HUBEI

14、 UNIVERSITY OF MEDICINE（二）缓释与控释制剂的药时关系XS释放Xgi吸收kaXk消除XS为缓、控释制剂中的药量； 为一级释放速率常数； Xgi为胃肠道可吸收的药量； X 为体内药量 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 缓释制剂中则符合一室模型药物的药时关系为： HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 控释制剂中药物以零级速率释放，药物很快被吸收，则药时关系为：为零级释放速率 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 若吸收过程不能忽略： HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 如果控释部分以零级速率

15、释放药物，同时有速释部分剂量Xi 时，药时关系为： HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE(三）缓、控释制剂设计的生物药剂学原理 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（四）缓、控释制剂的剂量设计 当控释制剂以零级速率释放药物时，控释制剂的维持剂量Xm等于释放速率 与维持时间 T 的乘积，而释放速率应与体内药物消除量相等： kr0Xb为产生希望疗效时体内药量 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 若临床治疗希望该药物达到稳态血药浓度Css HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 为了很快达到有效血药浓度，需要给予速释剂量Xi 缓控释制剂的总剂量为速释剂量与缓释剂量之和。二、缓、控释制剂的临床前评价（一）释放度试验（二）缓、控释制剂动物药动学评价 HUBEI UNIVERSITY OF